控制糖尿病足溃疡、压迫性溃疡、静脉性下肢溃疡和相关并发症的方法
【技术领域】
[0001] 本公开设及通过任选地连同药用赋形剂一起给予包含五聚体A型原花青素、=聚 体原花青素和四聚体原花青素的药物组合物来控制糖尿病足溃瘍值FU)、压迫性溃瘍、静脉 性下肢溃瘍和相关并发症，比如细菌感染、坏痘、组织坏死、截肢、近端肢体损失和败血症。
【背景技术】
[0002] 儿茶素是属于类黄酬家族的多酪植物代谢物。儿茶素和表儿茶素是差向异构体， (-)-表儿茶素和（+)-儿茶素是自然界中发现的最常见的光学异构体。原花青素或缩合单 宁是类黄酬低聚物，其构成单元化Uilding blocks)是（+)-儿茶素和（-)-表儿茶素。它 们大量存在于果实、树皮、叶子和种子的植物界中，其中它们提供抵抗光、氧化和捕食者的 保护。
[0003] 原花青素存在于许多植物中，主要有苹果、松树皮、肉桂树皮、慕枝果皮、花生、葡 萄巧、可可、葡萄皮、越橘、蔓越橘、黑加仑、绿茶和红茶。基于连续单体单元之间的键，原花 青素分类为A、B或C型多酪。通常，原花青素的连续单体单元之间的键位于"上面"单元的 第4位和"下面"单元的第8位之间，产生B型原花青素。
[0004] 可选地，所述键可W出现在"上面"单元的C4和"下面"单元的C6之间，产生C型 原花青素。B和C型多酪大量存在于许多植物来源中。当连续单体单元通过"上面"单元的 C2和C4与下面单元C7位和C6/C8位（分别）处的氧之间的離键连接时，形成A型原花青 素。
[0005] 糖尿病值i油etes mell;Uus)或简单的糖尿病（di油etes)是一组特征为由于身 体产生和/或使用膜岛素的能力有缺陷导致高血糖水平的疾病。糖尿病是与并发症相关的 疾病。一种与糖尿病相关的主要并发症是糖尿病足溃瘍，其可导致截肢和败血症。Journal of American Medical Association描述了患有糖尿病的人中出现的糖尿病足溃瘍值即）， 其呈足部的疮或创伤，糖尿病是血糖水平异常高的病症。糖尿病足溃瘍典型地出现在通常 由足部的部分上有害压力引起神经信号传导差和循环差的足部。
[0006] 患有糖尿病的人具有12-25%发展为足部溃瘍的终生风险。长期不能愈合的糖尿 病足溃瘍值即）的发生率为患有糖尿病的所有人的约15%。糖尿病足溃瘍是一种严重的糖 尿病并发症，在84%的所有糖尿病相关下肢截肢之前出现化Guo和L. A. DiPietro 2010)。 足部溃瘍引起实质发病率、损害生活质量、产生高治疗费用，并且是下肢截肢的最重要的危 险因素。不幸地是，提供用于足部溃瘍的治疗通常不适宜；导致并发症和不必要地延长治愈 时间。
[0007] 糖尿病神经病变导致糖尿病后期的痛觉降低。疼痛和感觉丧失出现在存在感觉神 经病的情况下，尽管存在足部溃瘍，患者继续使用该脚。周围血管疾病可导致足部缺血，并 且由于高血糖诱发动脉粥样硬化，其可W直接引起缺血性足部溃瘍。该进一步导致动脉狭 窄和阻塞，其影响RBC变形性和引起向腿的供血和供氧受损。
[000引在此阶段，血糖水平升高、向损伤部位的供氧和供血减少且感染增加会使该伤口 缺氧而损害正常伤口愈合阶段。该缺氧导致炎症阶段延长且提高（elevates)炎症阶段，弓I 起晚期糖基化终产物（AGE)的形成增加，所述晚期糖基化终产物损害肉芽组织形成和上皮 再生（epithelialisation)。
[0009] 同时，高血糖症诱导的细胞功能失调，比如白细胞趋化性和吞瞻作用的缺陷，损害 宿主白细胞对抗细菌感染的能力。细菌感染趋于产生内毒素，其引起局部水肿和血栓形成， 该可进一步引起缺血性坏死，导致形成坏痘组织，该坏痘组织可W为干性或湿性坏痘的形 式。湿性坏痘是最普遍的形式，因为它出现在四肢，由动脉阻塞和坏死区的严重细菌感染引 起。
[0010] 由于坏死引起具有细菌水平高度升高的不能愈合的糖尿病足溃瘍可导致败血症。 临床执业医生通常决定进行糖尿病足溃瘍区域的截肢，W便避免致命的败血症情形。然而， 截肢产生的伤口也可引起不能愈合的糖尿病性伤口。
[0011] 压迫性溃瘍是当向皮肤施加恒定压力时损坏的皮肤区域。该损伤的发病机理中主 要危险因素是未得缓解的压力。当向皮肤和皮下组织供给的毛细血管被压至足W阻止灌 注，最终导致组织坏死时，发展为压迫性溃瘍。一般称为媽疮，由于受感染的区域中血液停 滞，压迫性溃瘍仍然不能治愈。由于受感染区域缺乏供血和营养物，压迫性溃瘍很难治愈。 如果没有适当地治疗，开放性压迫性溃瘍可变成疼痛、残疾、感染和败血症的来源。
[0012] 治疗D即、压迫性溃瘍和相关并发症的目前治疗是全身施用或局部施用。全身施用 包括使用抗生素治疗D即。如上所解释，由于D即和压迫性溃瘍的固有性质，在身体远端区 域的药物循环受损，通过口服或肠胃外途径给予抗生素可能没有效。所W，在DFU和压迫性 溃瘍的情况下，抗生素方案可能没有效，因为药物不能到达引起坏死和进一步的并发症的 受感染区域。类似地，局部施用抗生素也是无用的。
[001引 在局部施用中，REGRA肥X Gel 0. 01 % 03ecalpe;rmin)乳膏剂已被用于治疗 D即。REGRANEX是由化althpoint Biotherapeutics制备的重组人血小板衍生生长因子。 REGRANEX产品的处方信息记载警告性陈述；在上市后回顾性群组研究中，用3管或更多管 Regranex凝胶治疗的患者中观察到继发于恶性肿瘤的死亡率增加。
[0014] 由DERMAGRAFT制备的Advanced Tissue Sciences,用于帮助D即的伤口闭合的皮 肤替代物。Plermin凝胶是由化.Reddy's L油oratories最近推出的重组人血小板衍生生 长因子，用于治疗DFU。该些局部施用不能起作用，因为体循环不向DFU提供氧和营养物。 因此，一直缺乏氧和营养物导致坏死性细胞死亡，引起败血症。局部试剂和敷料可减少、但 不会防止损伤向更深层的不可阻挡的进展。直到达到平衡才能再生；因此，阻碍了愈合。
[0015] 压迫性溃瘍的控制选项包括局部施药、降压装置和使用抗生素。施用比如透明膜、 水凝胶和水胶体敷料局部地起作用，但是它们不能向伤口提供氧和必需的营养物。降压装 置用于重新分布局部性压力，但是它们仅作为压迫性溃瘍的预防措施是有效的。它们不是 已经存在的压迫性溃瘍的有效解决方案。抗生素方案在压迫性溃瘍中无效，因为药物不能 到达伤口的远端区域，进一步引起坏死和进一步的并发症。
[0016] 压迫疗法是静脉性溃瘍的护理标准。方法包括无弹性、弹性和间歇气动压迫。压迫 疗法的禁忌症包括临床显著的动脉疾病和失代偿性屯、衰竭。与用于任何病因学的伤口的水 胶体凝胶和纱布方案相比，局部负压，也称为封闭负压引流（va州um-assisted closure)， 已经显示有助于减少伤口深度和体积。该疗法通常还没有用于临床实践中，因为将局部负 压和压迫性敷料施用于受感染的下肢存在挑战。
[0017] 皮肤移植是一类可用于修复坏痘引起的皮肤损伤的基本外科手术。外科手术具有 一些缺点，比如结构差异和厚度差异，在重构时不能将支持软骨移植物置于皮肤移植物下， 及另外的供体部位不适。
[001引其他选项包括通过外科手术清除死亡组织、在外科手术不适的限制下使用抗生 素、和在感染持续扩散下有限制地向伤口供给氧和营养物。高压氧疗法是克服组织缺氧影 响的另一种选项，但是该治疗的可利用性有限，并且其需要定向转化研究的机制W评价全 身氧疗法