生育三烯酚的经粘膜递送的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及用于经粘膜(例如经颊、舌下以及经鼻)给予的药物组合物，这些药物组合物包括生育三烯酚及其衍生物。
【背景技术】
[0002]作为一种身体必需的营养素，维生素E由四种生育酚(α、β、γ、δ )和四种生育三烯酚(α、β、γ、δ)组成，生育三烯酚与生育酚之间的区别在于，对于生育三烯酚而言，不饱和侧链在其法呢基类异戊二烯尾中具有三个双键，而在生育酚中这些双键是单键(图1)。
[0003]生育三烯酚存在于选择的植物油(例如棕榈油和米糠油)，某些类型的水果(例如胭脂树和锯棕榈)，坚果(例如澳洲坚果)以及植物产品(例如橡胶树乳胶)中。总维生素E中的生育三烯酚组分通常低于生育酚组分。
[0004]化学地，归因于其将来自色原烷醇环上的羟基的氢原子(质子加电子)提供给身体中的自由基的能力，生育三烯酚和生育酚异构体中的每者都具有抗氧化剂能力。这一过程通过有效地向该残基提供单个的不成对电子(随着氢原子)而钝化(“淬灭(quench)”)
该自由基。
[0005]长久以来，维生素E由于其在生物膜中抗脂质过氧化的抗氧化特性而闻名并且先前认为α-生育酚是最具活性的形式。然而，在体内，生育三烯酚是更强的抗氧化剂，并且
S-生育三烯酚的脂质氧自由基吸收能力(ORAC)值是最高的。最近的数据表明在预防心血管疾病和癌症方面，以及在治疗糖尿病方面，生育三烯酚是比生育酚更好的抗氧化剂。维生素E补充剂的当前配方主要由α-生育酚构成。
[0006]除了其脂溶性抗氧化剂特性以外，生育三烯酚还具有许多用途。生育三烯酚通过HMG-CoA还原酶的增强的降解经由肝脏特异性地抑制胆固醇的生物合成(Song(宋)等人‘‘Insig dependent ubiquitinat1n and degradat1n of 3-hydroxy-3-methylglutaryIcoenzyme a reductase by delta-and gamma-tocotrienols (通过 δ-和 γ-生育三稀酸Insig依赖性泛素化并降解还原酶3-轻基-3-甲基戊二酰辅酶)” The Journal ofB1logical Chemistry (生物化学杂志)281 (35): 25054-61)。已经显示，生育三烯酚抑制由NF- K B 介导的炎性途径(Nesaretnam(奈萨雷特纳)等人“Tocotrienols:1nfIammat1nand cancer (生育三稀酸:炎症与癌症)” Ann N YAcad Sc1.(纽约科学院年鉴)2011年7月;1229:18-22)。还已经将生育三烯酚鉴定为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)(特别是PPAR-γ)的激动剂，除了增加脂肪形成之外，PPAR还是一种胰岛素-增敏剂(Fang(房)等人“Vitamin E tocotrienols improve insulin sensitivity throughactivating peroxisome proliferator-activated receptors (维生素 E 生育三稀酸通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体改善胰岛素敏感性)”Mol Nutr Food Res (分子营养学与食品研宄)2010年3月；54(3):345-52)。的确，生育三烯酚比生育酚影响的生化途径多得多，并且正在被研发作为用于炎症、局部贫血相关疾病(例如中风和心肌梗塞)、血脂障碍以及甚至癌症的治疗(Khosia(科胡赛亚)等人“Postprandial levels of thenatural vitamin E tocotrienol in human circulat1n (人体循环中的天然维生素 E 生育三稀酷的餐后水平)”Ant1xidants&Redox Signalling(抗氧化剂与氧化还原信号传导)8(5-6):1059-68)。
[0007]生育三烯酚已经显示或具有潜力:
[0008]?具有强抗氧化剂特性(Serbinova(塞拉滨瓦)等人“Free radical recyclingand intramembrane mobility in the ant1xidant properties of alpha—tocopheroland aplpha-tocotrienol ( a -生育酷和a -生育三稀酷的抗氧化剂特性中的自由基再循环和膜内流动性)” Free Radical B1logy&Medicine (自由基生物学与医学)10(5): 263-75)。
[0009]?逆转高血压和心肌纤维化(Black(布莱克)等人“Palm tocotrienols protectApoE+/_mice from diet induced atheroma format1n (棕榈生育三稀酌.保护 ApoE+/-小鼠免受饮食诱发的动脉粥样化形成)”J Nutrit1n (营养学杂志)2000 ; 130 (10): 2420-6)。
[0010].改善血糖控制和胰岛素反应(Kuhad(库哈德)等人(2009) “Suppress1nof NF-κ β signalling pathway by tocotrienol can prevent diabetes associatedcognitive defects (通过生育三稀酷抑制NF-κ β信号传导途径可以预防糖尿病相关的认知缺陷)” Pharmacology B1chemistry, and Behav1ur (药理学，生物化学与行为)92(2):251-9)
[0011].经由肝脏特异性地抑制胆固醇的生物合成，即它们可以降低胆固醇水平并改善血脂障碍(Song(宋)等人 “ Insig dependent ubiquitinat1n anddegradat1n of3-hydroxy-3-methylglutaryI coenzyme a reductase by delta-andgamma-tocotrienols (通过δ-和γ -生育三稀酷Insig依赖性泛素化并降解还原酶3_ 轻基-3-甲基戊二酰辅酶)”The Journal of B1logical Chemistry (生物化学杂志)281 (35):25054-61)
[0012].抑制由环氧合酶-2和12-脂氧合酶介导的炎性途径，即它们可以用于治疗炎症(Khanna(康纳)等人“Molecular basis of vitamin E act1n: tocotrienol modulates12-lipoxygenase, a key mediator of glutamate induced neurodegenerat1n(维生素E作用的分子基础:生育三烯酚调节12-脂氧合酶，谷氨酸诱发的神经退行性疾病的关键介质)”J B1l Chem(生物化学杂志)2003 ;278:43508-43515)
[0013].潜在地可用于治疗中风、心肌梗塞以及甚至癌症(Hussein(侯赛因)等人ud~De11a~tocotrieno1-mediated suppress1n of the proliferat1n of humanPANC-1j MIA PaCa-2，and BxPC-3pancreatic carcinoma cells (d_ δ -生育三稀酌.介导的人类PANC-1、MIA PaCa-2以及BxPC_3胰腺癌细胞的增殖的抑制)”Pancreas (胰腺)38(4):el24-36)
[0014].改善运动耐力并改善肌糖原水平(Lee(李)等人“Effects oftocotrienol-rich fract1n on exercise endurance capacity and oxidative stressin forced swimming rats (富生育三稀酷的部分对强迫游泳大鼠的运动耐力能力和氧化应激的影响)” Eur J Appl Phys1l(欧洲应用生理学杂志)2009; 107 (5):587-95)
[0015]?作为暴露于福射的人的放射性对策(Ghosh (高希)等人“Gamma-tocotrienol，atocol ant1xidant as a potent rad1protector ( γ -生育三稀酸，作为有效的放射保护剂的母育酚抗氧化剂)” Int J Radiat B1l (放射生物学国际杂志)85 (7): 598-606)
[0016]膳食脂质和脂溶性维生素首先必须被胆汁乳化并被包装为胶束，用于运送到有待被从胃肠道吸收的循环中。胆汁分泌物依赖于消耗的膳食脂肪的水平和类型，并且研宄已经显示相对于饱腹的个体，生育三烯酚吸收在禁食的个体中是减少的(Yap(叶)等人“Pharmacokinetics and b1vailability of alpha-, gamma-and delta-tocotrienolsunder different food status (在不同的食物状态下的α-、γ-和δ-生育三稀酸的药代动力学与生物利用率)”J Pharm Pharmacol (药学与药理学杂志)2001年I月；53(1):67-71)。因此通过管饲或凝胶胶囊口服给予单独的生育三烯酚可能缺乏用于刺激足够的胆汁分泌到小肠中的足够的脂肪含量，后者对于促进生育三烯酚吸收而言将是必须的。
[0017]口服给予后，生育三烯酚被从肠中吸收并通过淋巴途径被运送到体循环。人类中的研宄已经显示，当与食物一起给予时，γ-生育三烯酚相对生物利用率增加并且显示在禁食人类中，生育三烯酚摄取后，血浆生育三烯酚浓度不显著增加(Yap(叶)等人“Pharmacokinetics and b1vailability of alpha-, gamma-and delta-tocotrienolsunder different food status (在不同的食物状态下的α-、γ-和δ-生育三稀酸的药代动力学与生物利用率)”J Pharm Pharmacol (药学与药理学杂志)2001年I月；53(1):67-71)。尽管食物通过刺激增强混合胶束的形成的胆汁和胰酶的分泌而增强γ-生育三烯酚吸收，但是γ-生育三烯酚吸收仍是有限的并且远远不够。
[0018]这样看来，通过简单的口服给予来获得和/或维持Y -生育三烯酚在血液和靶组织中的治疗水平是非常困难的，因为体内的吸收和运送机制是极其受限的并且对α-生育酚展现出显著偏好。尽管各种包含生育三烯酚的产品已经是可商购的，但是这些产品是简单地填充有各种生育酚和生育三烯酚油的混合物的胶囊并且作为用于口服消耗的营养补充剂而出售。这种类型的配制品或递送系统在肠道的液体中展现出差的溶解度并且生育三烯酚的高口服剂量抑制其自身从消化道的吸收。所以，当简单地配制为油填充的胶囊递送系统时，仅仅相对低水平的生育三烯酚将到达血液，并且因此，当前使用的一个策略是使用乳化剂增强从胃肠道的吸收。
[0019]生育三烯酚可以与叫做乳糜微粒的脂蛋白颗粒关联并且经由消化道乳糜管系统吸收，在该系统中生育三烯酚经由淋巴系统被运送至循环。由此处，由组织吸收的水平发生变化。一些报道指出大多数终结于皮肤和脂肪组织，其中较低的吸收进其他组织中(Gee (吉)，P.Τ./‘Unleashing the untold and misunderstood observat1ns on vitaminE (解释对于维生素E的未透露的及误解的评论)”Genes&Nutrit1n (基因与营养)2011年2月，第6卷，第I期，第5-16页)。生育三烯酚可以至少部分地通过结合进有待吸收进肝脏中的α-生育酚转运蛋白介导而掺入进极低密度脂蛋白中并被再包装为脂蛋白，用于经由循环输出至其他组织。例如，γ-生育三烯酚和S-生育三烯酚似乎具有非常低的被关键代谢组织(例如骨骼肌和肝脏)吸收的水平。
[0020]生育三烯酚补充在具有血脂障碍的患者中的中等大小临床试验中似乎未赋予治疗效果，不管通过口服补充升高血浆生育三烯酚的事实如何。这可能归因于不适当的剂量、共补充的α-生育酚的竞争作用、或存在于肝脏中的生育三烯酚的不充足水平，以致抑制胆固醇的生物合成。这意味着阳性效果的报道局限于啮齿动物研宄和一些小的人体试验。因此已经怀疑在动物研宄中发现的有益效果是否可以被平移至人类，以及生育三烯酚的吸收/储存是否是缺乏的。还清楚的是，α-生育酚对转运蛋白(被叫做α-生育酚转运蛋白- α -ΤΤΡ)具有最高的亲和力并且生育三烯酚似乎比α -生育酚更迅速地被新陈代谢，这可能归因于其不饱和的类异戊二烯尾以及由a-TTP导致的降低的稳定性(归因于来自α-生育酚的竞争)。认为在这些研宄中观察到的任何有益效果的缺乏归因于口服递送的生育三烯酚的差的生物利用率，或存在于这些组合物中的α-生育酚的竞争作用，或这两种因素的组合。
[0021]考虑到生育三烯酚的潜在的临床益处及其低毒性(Nakamura(中村)等人，“OralToxicity of a tocotrienol preparat1n in rats (生育三稀酸制剂在大鼠中的口服毒性)”Food Chem Toxicol (食品与化学毒理学)2001年8月；39 (8): 799-805)，提供具有比迄今可能的生物利用率更高的生物利用率的生育三烯酚的配制品将是有用的。已经做出了通过将其掺入进带有脂质纳米粒或转铁蛋白的多层囊泡中来改善生育三烯酚的生物利用率的尝试，这似乎将生育三烯酚的抗肿瘤效果增强了高达70倍(Fu(福)等人，“Noveltocotrienol—entrapping vesicles can eradicate solid tumours after intravenousadministrat1n (新颖的生育三稀酸截留囊泡可以在静脉内给药后根除实体瘤)” JControl Release (缓释杂志)2011年8月25日；154 (I): 20-6)。然而，此类配制品是受限的，因为它们必须被静脉内地引入(这对于非临床应用而言是不实际或不适合的并且对于除了最严重的和危及生命的治疗适应症以外的所有而言，具有有限的市场接受度)并且依赖于基于生育酚的多层囊泡的使用，这些多层囊泡自身可能干扰存在的生育三烯酚