一种一次性经鼻脑靶向给药装置的制造方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种一次性经鼻脑靶向给药装置。
【背景技术】
[0002]在治疗脑部疾病如多发性硬化症、帕金森病、癫痫症、阿滋海默病、脑部肿瘤、艾滋病及其它传染性疾病和急性中毒时，医学上一直存在着一个难题，即:如何克服血脑屏障，使药物能够迅速进入中枢神经系统(central nervous system, CNS)内以发挥药效作用。目前临床上应用较多的方法是通过可逆性开启血脑屏障，鞘内注射以及颈动脉注射给药，使药物透过并进入中枢神经系统。但是，这些方法在操作技术上要求高、安全风险大，在应用上受到一定制约。基于鼻腔的特殊结构，通过鼻腔给药治疗脑部疾病具有非侵入性、脑生物利用度高、可以绕过首次通过代谢和体循环和血脑屏障等优点，且方便操作。
[0003]在最近几年，许多研宄都证明了只要通过恰当的手段，药物直接通过鼻腔进入脑是完全可行的。鼻腔嗅区是人体中唯一一处神经细胞与周围环境直接接触的位置，通过神经细胞(嗅神经、三叉神经)通路、细胞间隙通路或与脑部静脉窦直接相连的微血管通路均能实现药物经鼻脑靶向的传递。但如何将药物有效地通过鼻腔-脑的途径递送如中枢神经系统，而避免过多的通过鼻腔粘膜直接吸收进入外周循环是一个有待解决的难题。
[0004]已有大量的研宄聚焦于通过制剂的改变来提高药物经鼻-脑途径的吸收效率，包括增加药物在鼻腔的滞留时间、提高鼻腔粘膜的通透性、药物分子修饰、改变药物的粒径、用脂质体增加药物的渗透性等方法，也形成了不少专利。专利CN101600417A公开了一种经鼻施用的多巴胺盖伦凝胶制剂，通过亲脂性系统提高药物的经鼻脑靶向吸收的生物利用度。专利CN102370623A公开了一种液态脂质微粒的制备方法用于经鼻脑靶向给药。专利CN102174080A公开了通过噬菌体展示技术获得的一个多肽，用于修饰药物载体以实现经鼻脑靶向给药效果。专利CN1839799A公开了一种通过凝集素修饰药物载体，以增加药物在鼻腔中滞留时间，从而实现经鼻脑靶向给药效果的方法。也有专利着眼于通过给药装置来实现经鼻脑靶向递送药物的目的，专利CN201280021497公开了一种鼻药递送装置，该装置通过氢氟烷烃推进剂是鼻内剂型气雾化，并通过喷嘴将药物羽流递送至鼻腔嗅区，从而吸收入脑，其药物进入嗅区的比例为64.2%以上。
[0005]但现有技术中的鼻腔嗅区给药装置还存在有以下缺点:1)给药装置的喷嘴虽然能将药物送至鼻腔嗅区，但喷嘴不能伸入到鼻腔嗅区，所以不能将药物全部送至鼻腔嗅区，如现有技术中，只能将64%左右的药物送至鼻腔嗅区，造成药物的浪费，也会给病患造成不必要的经济损失。2)给药装置不是预封装设计，每次给药都需重新装药、配药，操作比较繁琐，也浪费时间，特别是对于医院急救、战场神经性毒气解毒等需要快速给药的场合，很有可能会因为装药、配药时间的浪费而不能对病患进行及时处理。3)因每次给药都需重新配药、给药使得储存药物的容器需要经常打开，容易使药物发生变质而不能使用，特别是对于一些存储稳定性低的药物容易造成浪费。4)每次给药都要进行清洗、消毒的繁琐步骤，若清洗、消毒不彻底容易造成交叉污染。
【发明内容】
[0006]本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种一次性经鼻脑靶向给药装置。
[0007]为解决以上技术问题，本发明采用如下技术方案:
本发明采取一种实施方案是:一种一次性经鼻脑靶向给药装置，包括给药器，所述给药器包括具有内腔的且用于存放制剂的容器、与所述容器连通用于将所述容器中的制剂导入鼻腔的导管及设置在所述导管的一端的喷雾头，所述导管的所述一端可经人体的总鼻道伸入到中鼻甲对应的水平位置以上的鼻腔嗅区，所述导管的另一端连接在所述容器上，所述给药器还包括用于将所述容器的内腔和所述导管的管腔隔离且在压力作用下发生破裂的压力敏感膜。
[0008]进一步地，所述压力敏感膜设置在所述容器和所述导管的连接处。
[0009]进一步地，所述容器为可挤压容器或注射器。
[0010]所述可挤压容器为在外力作用下能够发生变形使所述容器内压力发生改变的可挤压容器，其材料具有医用材料的生物相容性，一定的弹性和韧性，稳定性好，优选自聚酯类、聚氨酯类、有机硅类、聚烯烃类、聚丙烯酸酯类、氟塑料中的一种或一种以上。
[0011]所述注射器设计，适用于使用者自身无能力自我给药的情形，如战伤士兵、行动不便的患者，可以由他人协助完成给药操作。
[0012]进一步地，所述给药器还包括设置在所述导管的所述一端、用于缓冲所述导管对于鼻腔粘膜的直接刺激的鼻腔适配器。
[0013]所述鼻腔适配器基本成锥形包裹于所述导管的外周，所述鼻腔适配器的材料选自医用硅胶、氯丁橡胶、顺丁橡胶、天然橡胶、丁晴橡胶、三元乙丙橡胶中的一种。
[0014]进一步地，所述导管为软管，其外径为0.1-50毫米。
[0015]所述导管的材料选自医用硅胶、乳胶、塑料、热塑性弹性体(TPE)中的一种。
[0016]进一步地，所述给药装置还包括预封装在所述容器的内腔内的制剂。所述制剂为可直接给药的制剂。如该可直接给药的制剂可以为可直接给药的粉末状制剂或者也可以为已配置完成的可直接给药的液体类制剂。
[0017]优选地，所述喷雾头具有I个或I个以上的直径为0.1-1000微米的孔。优选为1~100微米。
[0018]本发明的另一种实施方案是:一种一次性经鼻脑靶向给药装置，包括给药器，所述给药器包括具有内腔的且用于存放制剂的容器、与所述容器连通用于将所述容器中的制剂导入鼻腔的导管及设置在所述导管的一端的喷雾头，所述导管的所述一端可经人体的总鼻道伸入到中鼻甲对应的水平位置以上的鼻腔嗅区，所述给药器还包括设置在所述容器内将所述容器的内腔分隔成彼此独立的多个腔室的且在压力作用下发生破裂的压力敏感膜，所述导管的另一端与所述多个腔室中的一个连接，所述给药器还包括用于将所述导管的管腔和与其连接的腔室隔开且在接触制剂后可部分或全部溶解的可溶性膜。
[0019]进一步地，所述可溶性膜设置在所述容器和所述导管的连接处。
[0020]进一步地，所述容器为可挤压容器或注射器。
[0021]进一步地，所述给药器还包括设置在所述导管的所述一端、用于缓冲所述导管对于鼻腔粘膜的直接刺激的鼻腔适配器。
[0022]进一步地，所述给药装置还包括分别预封装在所述多个腔室中的多种制剂成分，其中连接有所述导管的腔室内存放的制剂成分为不能溶解所述可溶性膜的制剂成分，其他腔室内的至少一个腔室内存放的制剂成分为能够溶解所述可溶性膜的制剂成分。
[0023]优选地，所述压力敏感膜将所述容器的内腔分隔成彼此独立的二个腔室，所述导管与二个腔室中的一个腔室相连，如二个腔室分别为第一腔室和第二腔室，所述导管与第二腔室相连，所述第二腔室内存放的制剂成分为不能溶解所述可溶性膜的制剂成分，能够溶解所述可溶性膜的制剂成分存放于所述第一腔室内。
[0024]该技术方案中的制剂成分可以与上一技术方案中制剂相同，也可以是其他不可直接给药的制剂，而可溶解所述可溶性膜的制剂成分为溶剂。如第一腔室内存放的制剂成分可为溶剂或含有溶剂的制剂成分。
[0025]进一步地，所述导管为软管，其外径为0.1-50毫米。
[0026]优选地，所述喷雾头具有I个或I个以上的直径为0.1-1000微米的孔。优选为1~100微米。
[0027]该技术方案中的可挤压容器或注射器、鼻腔适配器、导管、喷雾头的设计及它们的材质同上一技术方案。
[0028]上述中，所述制剂可以为生物活性物质，所述生物活性物质选自小分子非肽非蛋白质药物、肽类/蛋白质药物、天然动植物及其提取物、诊断剂中的一种或一种以上。
[0029]所述小分子非肽非蛋白质药物选自阿托品及其衍生物、解磷定、双解磷、双复磷、双吡啶单肟、双吡啶双肟、替莫唑胺(temozolomide),亚硝脲类药物、依托泊苷(etoposide)、钼类药物、伊立替康(irinotecan)、卡培他滨(capecitabine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、吉西他滨(gemcitabine)、拓扑替康(topotecan)、阿糖胞苷(cytarabine)、噻替呢(th1tepa)、长春新喊(vincristine)、丙卡巴餅(procarbazine)、吗啡、芬太尼、羟考