用于治疗创伤的医疗装置的制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于治疗创伤、特别是慢性创伤的医疗装置。
【背景技术】
[0002] 慢性创伤是在许多患者中看到的并发症。例如，糖尿病患者通常遭受由血液循环 不足引起的慢性创伤，并且许多老年人或严重患病的患者在长期卧床时由于对肢体的恒定 压力而遭受褥疮/压疮。
[0003] 慢性创伤的主要疗法当然是治疗造成创伤的根本病症。但是，创伤的其它直接治 疗也是重要的。
[0004] 烧伤、腿溃疡、糖尿病性足溃疡和褥疮都经常或多或少地被细菌感染。这是一种并 发症，其在演化成脓毒症的感染情况下可导致截肢或甚至死亡。为了避免该情况，与此类创 伤治疗有关地来广泛使用全身性抗生素治疗，但副作用是其会促进细菌中日益增加的抗生 素抗性。因此，已经开发了几种抗菌的创伤敷料用于替代或辅助使用全身性抗生素的疗法。
[0005] 银的抑制细菌和抑制真菌作用是众所周知的，并且银已经在临床上使用多年。
[0006] W002078755涉及一种包括银复合物的医学敷料，据称所述银复合物能够向创伤释 放抗微生物的银离子活性。在W002078755中公开的医学敷料包括银化合物并且能够向创 伤释放在50-10000 y g/cm2敷料范围内的抗微生物的银活性。与此同时，据称所述敷料能 够吸收超过〇.〇9g/cm2敷料的创伤渗出物。在W002078755中公开的敷料包括银离子形式 的银化合物，其呈用于稳定所述银免于还原成游离银的复合物形式。
[0007] 但是，几项最近的研宄报道了已经形成银抗性的细菌。因而，需要新颖的不含银的 创伤敷料。另外，已经证实用在不同产品中的银对环境具有负面效应，特别是当处置不当 时。
[0008] 本发明的一个目的是提供可有效地治疗创伤并且克服上述问题的医疗装置。
【发明内容】
[0009] 上述目的由包括氧化钛颗粒集合的医疗装置实现，其中至少显著量的颗粒具有微 米-毫米尺寸，并且其中至少10重量％的氧化钛呈无定形形式。
[0010] 本发明涉及提供与最佳结构（即呈颗粒、微粒或细粒的形式）有关的医疗装置，以 及材料（即氧化钛），其中至少10重量％呈无定形形式。由于无定形形式的氧化钛不具有 催化活性（对于晶体形式而言也是如此），因此无定形形式会提供抗菌作用。这在下面进一 步解释。
[0011] 当将钛暴露于空气或水时，自发地形成氧化物层。该自发形成的氧化物层为 4-10nm厚并且主要由Ti02、Ti(IV)组成，在所述氧化物中存在较小量的Ti(III)和Ti(II)。 钛的抗炎和抗菌作用是基于在它的表面处的TiO2的化学性能，并且可以以几种不同的方式 起作用，所述方式都与暴露的表面积有关。如以前证实的（参考文献2)，TiO2具有直接清 除ROS(活性氧）的能力。一种可能的机制是通过一组催化氧化还原反应，其已经被提出用 于破坏二氧化钛表面上的过氧化氢、超氧化物和过氧亚硝酸盐：
[0012] 2Ti02+2(V+2H+-Ti203+202+H20 (la)
[0013] 2Ti02+H202-Ti203+02+H20 (lb)
[0014]Ti203+00N0_-2TiO2+N02_ (2a)
[0015]Ti203+H202- 2TiO2+H20 (2b)
[0016] 就钛的抗菌作用而言特别感兴趣的是以下可能性：1102也可以与H2O2直接反应并 在氧化物表面上形成过氧化钛凝胶TiOOH(H20)n。ESR(电子自旋共振）测量还已证实，超氧 化物残余物存在于过氧化钛凝胶中，从而指示超氧化物在凝胶中的捕集或在过氧化钛凝胶 中的超氧化物与Ti(IV)之间的直接反应。也可能在TiO2和过氧亚硝酸盐之间形成与过氧 化钛凝胶类似的复合物。最近证实了过氧亚硝酸（即过氧亚硝酸盐的质子化形式（PKa= 6.8))会在酸性条件下与Ti(IV)形成与过氧化钛凝胶类似的复合物。此外，有时在钛植入 物周围的组织中发现的蓝色着色提示，Ti(IV)与ROS反应并形成稳定的Ti(III)复合物。 还已经证实，在植入物上的氧化钛层的厚度在体内随时间增加，从而提示，Ti金属可能充当 氧物质的池子。所有这些反应可能涉入在TiO2表面上发生的ROS的直接分解和连接的抗 炎效应。
[0017] 已经报道钛（其为具有表面氧化钛层的钛金属）会减轻炎症 (Overgaard,Danielsen等人，1998)，并且与其它材料相比也不太易发感染 (Johansson,Lindgren等人，1999)。还有报道描述了钛的独特性能，这归因于它与活性 氧（ROS)的化学相互作用。已经证实，钛的催化性质与表面上的氧化钛有关，所述表面 存在于仅由氧化钛组成的表面上（Sahlin2006等人）。这样的催化性质例如描述于授 予Bjursten等人的美国专利申请号2005074602中，并且也被用于制备具有抗炎性能 (Larsson,Persson等人，2004)和杀细菌性能（Tengvall,Hornsten等人，1990)的过氧化钛 化合物（Tengvall,Elwing等人，1989 ;Tengvall,Lundstrom等人，1989)。因此，上述有益 的钛性能似乎与它与活组织环境的化学相互作用相关。过氧化钛化合物的形成似乎与二氧 化钛的催化性能无关，但是作为氧残余物的催化分解的替代反应。二氧化钛结晶相的存在 有利于所述催化反应。因而，对于本发明，氧化钛的非晶体形式（即无定形相）是优选的。
[0018] 如上面所暗示，本发明涉及提供颗粒集合，其表现出高水平的无定形形式的氧化 钛或二氧化钛，以达到增加的抗菌作用。这样，根据本发明的医疗装置可有效地控制感染性 疾病。
[0019] 当前已知钛、钛合金或氧化钛的颗粒的医学使用。例如，长久以来已知钛、它的氧 化物和合金是生物相容的，并且因此被用在不同的医学应用中。例如，在体内的手术和创伤 经常导致炎症和/或感染，关于植入、特别是关于骨组织（例如髋关节）和牙科应用也是如 此。在例如W02008/103082中，公开了包括钛、钛合金、至少一种氧化钛或它们的组合的微 结构的颗粒，以及它们在医学应用中的用途。公开的颗粒具有这样的表面：其至少显著部分 由至少一类氧化钛组成。通过插入、注射或植入，使所述颗粒与人体或动物体内的至少一个 感染部位接触。所述感染部位表现出炎症性的和/或细菌性的病症。此外，WO2008/103082 涉及用作药物的包括所述颗粒和流体媒介物的可注射悬浮液。用可注射悬浮液治疗的病症 的例子是牙周炎、种植牙周炎和骨炎。由于颗粒的小尺寸，可以容易地使这些颗粒与存在于 人体或动物体中的感染部位接触。具体例子是在口腔中或牙齿附近的感染部位（就牙科应 用而言），但是也包括例如在肠或其它器官或组织中的感染部位。一个重要例子是骨组织。 除了注射进发炎的和/或感染的组织中以外，在WO2008/103082中公开的微结构颗粒或 可注射悬浮液也可以被注射进或插入人体或动物体的非发炎的和/或非感染的部位，例如 肠、肝、脾、胰腺或肾。微结构颗粒或可注射悬浮液的应用的一个例子是作为针对人体或动 物体的特定部位的药物载体，其中所述颗粒仅仅作为载体或者作为与其它药物组合的活性 药物在意图接触的部位处起作用。
[0020] 此外，在US2008/0317830A1中，公开了用于治疗创伤的局部制剂。所公开的局部 制剂包括1-30% (按重量计）的颗粒（例如二氧化钛颗粒）以及药学上可接受的矿脂基 质。所述颗粒具有约IOOum的直径。所述药学上可接受的基质也可以包括例如矿物油和 植物油。在US2008/0317830A1中公开的制剂可以进一步包括一种或多种活性剂，诸如抗菌 剂、抗真菌剂、局部类固醇、局部麻醉药和抗炎剂。
[0021] 根据US2008/0317830A1的局部制剂和根据WO2008/103082的可注射悬浮液都没 有如本发明那样涉及提供具有高水平的无定形形式的氧化钛的颗粒集合。
【具体实施方式】
[0022] 下面公开了本发明的具体实施例。
[0023] 根据本发明的一个具体实施例，所述颗粒由二氧化钛制成。
[0024] 如从上面可以理解的，存在不同形式的氧化钛。通常提及的氧化钛形式是氧化钛 (II)( 一氧化钛，TiO)(其是非化学计量的氧化物）、氧化钛（III)(三氧化二钛，Ti2O3)、五 氧化三钛（Ti3O5)和氧化钛（IV)(二氧化钛，TiO2)。但是，也存在其它氧化物，诸如1102和 Ti3O5之间的组合物，并且它们具有通式Tin02lri，其中n的范围为4-9。值得一提的是，可以 在1500°C的温度从二氧化钛和钛金属制备氧化钛（II) (TiO)，并且可以通过使二氧化钛与 钛金属在1600°C的温度反应来制备氧化钛（III)。但是，氧化钛（IV)或二氧化钛（在下文 中称作二氧化钛）是天然存在的钛氧化物，可以说，它是钛的最重要的氧化物形式。当用作 颜料时，由于它的带白色的外观，它被称作钛白。二氧化钛作为金红石、锐钛矿和板钛矿的 天然存在的晶体形式而存在于自然界中，其中金红石是最稳定的形式。
[0025] 根据上面提及的内容，根据本发明的颗粒包括氧化钛，其优选地呈二氧化钛的形 式。根据本发明，应当增进高水平的无定形形式的二氧化钛，因为这会提供增加的抗菌作 用。
[0026] 钛的氧化的结果是温度依赖性的。为了得到无定形形式，应当在低温（例如300°C 以下）进行氧化。例如，无定形二氧化钛在300-600°C的水热结晶遵循以下反应路径：无 定形反应物至锐钛矿至金红石。无定形氧化钛在大气条件下自发地形成，但是通过在有氧 (例如以空气的形式）存在下小心地加热，可以使其加速和变厚。
[0027] 如上面所暗示，所述颗粒的材料对于本发明而