一种防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 皮瓣转移或撕脱皮瓣回植是整形外科等外科修复皮肤缺损和再造器官的重要手 段。皮瓣移植前创面清创不彻底，或是撕脱皮瓣，或用于修复慢性骨髓炎等感染创面，常导 致皮瓣感染；皮瓣形成手术或撕脱创伤以及皮瓣感染等可引起皮瓣供血血管痉挛和血栓形 成，进一步加重皮瓣感染，感染必然影响皮瓣局部的血液供应，三者互为因果，严重时导致 皮瓣坏死。抗感染药物、扩血管药物和抗凝血药物的动物实验和临床应用均取得了提高皮 瓣成活的良好效果。
[0003] 通常采用的给药方式包括全身给药和经皮渗透给药等方式。由于感染皮瓣必然 伴随缺血，全身给药时，药物难以到达皮瓣部位，即使部分到达也不能维持稳定的局部药物 浓度，不能发挥需要的作用，而且，因血浆浓度相对较高，极易导致全身性(副）作用，如氨氯 地平（AB)降低血压进一步减少皮瓣的血液供应，低分子肝素钠（LMWH-Na)可导致全身出血 等；皮瓣局部置管给药有引发感染或加重创伤的可能；皮瓣下一次性用药难以维持皮瓣局 部稳定的药物浓度。因此，经皮渗透给药方式要优于全身给药方式。经皮渗透给药是无创 伤性给药途径，它能使药物以（接近）恒定的速度渗入皮肤各层。理想的用于防治皮瓣感 染缺血坏死的透皮给药制剂必须能维持药物在皮瓣局部的有效浓度并减少进入血液循环 的药量，以增加药物在皮瓣的药理作用并减少其全身效应。
[0004] 皮肤角质层是透皮给药的主要限速屏障，因此经皮渗透给药也存在一定的局限 性：1.相对分子质量在800Da以下的药物容易通过，而分子量超过800Da的LMWH-Na等药物 就难以透过；2.因为皮肤渗透面积有限，多种药物的联合使用必然会竞争皮肤渗透通道， 影响药物渗透效果。
[0005] 本发明综合利用了阿奇霉素（AZM)、AB、LMWH-Na在防治皮瓣感染、血管痉挛、血栓 形成方面的药理作用，同时优选了三种药物的最适浓度，选取水凝胶基质作为药物的载体， 采用了合理的制备方法，得到了一种防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂，大大提高了三种 药物的通透性，同时还解决了大分子的LMWH-Na的透皮吸收问题，从而增加皮瓣局部药物 浓度，使每一种药物在阻止皮瓣感染坏死的不同环节协同发挥作用，提高疗效，减少全身 副作用。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂，还涉及该透皮制剂的制备 方法。
[0007] 本发明是通过如下方式来实现的： 本发明所述的一种防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂，含有阿奇霉素（AZM)、氨氯地平 (AB)、低分子肝素钠（LMWH-Na)、水凝胶基质等成分。其中AZM、AB和LMWH-Na为药理活性成 分，水凝胶基质为药物载体。
[0008] 本发明所述的防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂，其中所述AZM浓度为I. 00%m/ m，AB 浓度为 0· 50%m/m，LMWH-Na 浓度为 0· 16%m/m。
[0009] 本发明所述的防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂，其中该制剂中的凝胶基质含有 羧甲基纤维素钠。
[0010] 本发明所述的防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂，所述羧甲基纤维素钠凝胶基质 浓度为 80. 00%m/m。 toon] 本发明所述的防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂，其中所述的羧甲基纤维素钠凝 胶基质制备方法如下，取羧甲基纤维素钠，用无水乙醇分散，加蒸馏水，搅拌均匀后密封、放 置过夜、使其充分溶胀，制成凝胶基质。
[0012] 本发明所述的防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂，所述制剂还含有氮酮和丙二 醇。其中氮酮浓度为3. 00%m/m，丙二醇浓度为2. 00%m/m，可以促进药物的渗透。
[0013] 本发明所述的一种防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂的制备方法，其制备方法如 下：精密称取主药AZM、AB、LMWH-Na，精密量取氮酮和丙二醇置于烧杯中加无水乙醇至溶解 后加入凝胶基质中，搅拌均匀，即得防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂。
[0014] 本发明所述的一种防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂的制备方法，其中所述的水 凝胶基质是羧甲基纤维素钠凝胶基质，制备方法为取羧甲基纤维素钠，用无水乙醇分散，加 蒸馏水，搅拌均匀后密封、放置过夜、使其充分溶胀，制成水凝胶基质。
[0015] 本发明所述的一种防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂的制备方法，其中所述的 AZM浓度为I. 00%m/m，所述AB浓度为0. 50%m/m，LMWH-Na浓度为0. 16%m/m，羧甲基纤维素 钠凝胶基质浓度为80. 00%m/m，氮酮浓度为3. 00%m/m，丙二醇浓度为2. 00%m/m。
[0016] 本发明通过药物和凝胶基质的合理的配比促进了药物的渗透。
[0017] 本发明公开的制剂具有以下的优势： 1.多种主药必然竞争皮肤渗透通道，本防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂通过合理 组方和制备实现三种药物经皮渗透进入皮瓣组织，并达到三种药物发挥其药理作用的渗透 量。
[0018] 2. -般地，分子量大于SOODa的药物很难经皮渗透，本防治皮瓣感染缺血坏死透 皮制剂通过合理组方与制备实现了分子量为3000-8000(平均4000-6000)Da的LMWH-Na渗 透进入皮瓣组织，而且达到抗凝血等药理作用的浓度。
[0019] 3.通常的透皮给药系统药物经正常皮肤渗透进入血液，在远位发挥药理作用，迄 今为止，市面上没有渗透进入感染、缺血-再灌注损伤和炎症反应的皮瓣组织的药剂，本发 明公开的制剂为皮瓣移植或撕脱皮瓣修复中存在的皮瓣感染缺血坏死问题提供了新的解 决途径。
[0020] 4.与通常的透皮给药系统不同，本防治皮瓣感染缺血坏死透皮制剂优选了三种主 药的最适浓度，能增加并维持药物在皮瓣局部的有效浓度而减少进入血液循环的药量，可 增加皮瓣的成活面积，提高疗效，几乎无全身效应，减少全身给药引起的毒副作用。
[0021] 5.全身给药时药物须经血液循环运输才能到达靶组织，虽然感染皮瓣的血液循环 加快，但在皮瓣组织的小血管内常存在有细菌和白细胞等组成的炎性栓子，导致其处于缺 血状态，因此，药物难以到达皮瓣局部，本透皮制剂可以避免药物对血液运输的依赖，使药 物直接渗透进入缺血皮瓣局部，发挥其药理作用。
[0022] 6.本透皮制剂所含三种主药可直接在皮瓣组织发挥药理作用，无须经肝脏代谢。
[0023] 7.本发明所述的防治皮瓣缺血坏死的透皮制剂为透明水凝胶，不影响皮瓣渗出物 引流和对皮瓣血运的观察。
【附图说明】
[0024] 图IAZM和AB的HPLC色谱图，A标准品；B供试品；C阴性样品 下面用实施例来说明本发明，但是本发明不受其限制。
【具体实施方式】
[0025] L仪器AgilentllOO高效液相色谱仪(包括G1315A二元泵，G1315B二极管阵列检 测器，G2170AA色谱工作站）；TG18-WS高速离心机；XW-80A漩涡混合器；ME2325S型电子分 析天平；RYJ-6A型药物透皮扩散试验仪；UV-2450紫外可见分光光度计。
[0026] 2.药品与试剂阿奇霉素（Azithromycin, AZM);苯磺酸氨氯地平（Amlodipine besylate, AB);低分子肝素钠 （Low molecular weight heparin sodium, LMWH-Na);氮酮； 丙二醇；95%乙醇；无水乙醇；羧甲基纤维素钠；甲醇和纯化水。
[0027] 3.实验动物SD大鼠，雌雄不限，体重150-200g，合格证号：SCXR(甘）2005-007， 购自兰州大学实验动物繁育中心。
[0028] 4.细菌采用标准菌株金黄色葡萄球菌ATCC0052,致病性大肠埃希菌ATCC0053,购 买自卫生部临床检验中心，并经药敏实验证实均对AZM敏感。
[0029] 实施例一凝胶剂的制备 按下列步骤配制凝胶剂： 1.羧甲基纤维素钠凝胶基质的制备：称取羧甲基纤维素钠原料5. 0g，用95%乙醇 10.0 g分散后加蒸馏水65. 0g，搅拌均匀后密封、放置过夜、使其充分溶胀，制成水凝胶基 质。