包含阿柏西普或ziv-阿柏西普的制品的制作方法
【专利说明】包含阿柏西普或Ziv-阿柏西普的制品 发明领域
[0001] 本发明涉及制品，所述制品包含SEQ ID NO: 1的多肽或其生物相似物、包装材料和 包含印刷的申明的标签，所述申明向预期使用者告知不良事件或不良反应。在一个实施方 案中，多肽是阿柏西普（aflibercept)。在另一个实施方案中，所述多肽是ziv-阿柏西普 (ziv-aflibercept)或ZALTRAP' K·。
[0002] 相关应用提述
[0003] 这项应用要求序列号为No. 61/678,983(申请日2012年8月2日）和序列号为 No. 61/679,490(申请日2012年8月3日）的美国临时申请的权益，其在此处通过提述并 入。
[0004] 发明背景
[0005] 结肠直肠癌在西方国家是最常见的肿瘤类型之一，在女性中仅次于乳腺，而在男 性中仅在肺和前列腺之后排名第三。其终点预后取决于疾病的程度。早期局部阶段中的 5年生存率约90 %，在扩散到邻近器官或淋巴结后则降至约60-65 %，而扩散至远处部位后 则低于10%。
[0006] 当在牵涉淋巴结之前诊断出时，治疗通常限于手术切除（以及对直肠癌患者进行 放射治疗）以及可能参与用于辅助治疗的临床试验。牵涉淋巴结的患者是辅助化疗的人 选，所述辅助化疗在首次手术后进行，以争取避免疾病的转移性复发。一旦扩散到远处部 位，治疗基本由姑息化疗组成。
[0007] 所有结肠直肠癌患者的约75-80%会在所有肿瘤总量可以手术移除的阶段出现。 还有20-25%的患者在诊断时出现转移性疾病。一旦出现转移，采用可用的联合治疗的总生 存期为约20个月。
[0008] 在过去数十年中，5-氟尿嘧啶（5-FU)是结肠直肠癌化疗的支柱。数年来，结肠直 肠癌患者的治疗主要决定因素在于5-FU施用方案的改善。
[0009] 其中，2天内以团注（bolus)/输注给予5-FU的两月一次疗法（LV5FU2)已显示优 于每月5天团注疗法（Mayo疗法），其优越在于响应率（RR) (32. 6%对14. 4% )、无进展生存 期（PFS) (27. 6 对 22. 0 周）、以及安全性（de Gramont 等，Journal of Clinical Oncology 1997 ; 15 (2):808-815)。
[0010] 然而，在总生存期（os)上并无统计学上显著的提高，直到90年代初期开始，研发 了两种新的细胞毒性剂，奥沙利铂（一种DACH铂）以及拓扑异构酶I抑制剂伊立替康。在 多项三期试验中，这两种新药剂在一线转移性病情中的中位总生存期均达到15-19个月。
[0011] 在 2004 年由 Tournigand 等公布的一项研宄中（Journal of Clinical Oncology 2004 ;22(2) :229-237)，当这两种药物在同一个方案中作为一线然后二线治疗序贯施用于 转移性结肠直肠癌患者中时，无论治疗排列顺序如何，都超过了 20个月的中位总生存期阈 值。
[0012] 最近出现了新的治疗手段。一种此类治疗涉及生物学的阿柏西普。该蛋白，也称 为VEGFR1R2-FC. Δ.α或FltlD2. FlklD3. Fe. Δ.α，是一种同型二聚体，每个二聚体包含 两个相同的单体，每个单体是包含与VEGFRl受体的D2Ig结构域融合的VEGFRl的信号序列 的融合蛋白，VEGFRl受体自身与VEGFR2受体的D3Ig结构域融合，继而与IgGl的Fc结构 域融合。
[0013] 所述蛋白链是糖基化的，N-乙酰葡萄糖胺、岩藻糖、半乳糖、甘露糖和唾液酸 构成了其碳水化合物结构。N-连接的寡糖主要由具有0、1或2个末端唾液酸的双天线 (bi-antennary)结构组成。所述单体的氨基酸序列（SEQ ID N0:1)在图1中给出。
[0014] 美国食品及药品管理局（FDA)批准阿柏西普以EYLEAlM^商品名用于患新生血 管的（湿）年龄相关性黄斑变性（AMD)的患者的治疗。具体而言，EYLEA^是生产、加工 并配制用于玻璃体内注射的阿柏西普的商品名。
[0015] 鉴于阿柏西普被批准用于治疗AMD，FDA要求为癌症治疗中的化合物用途给予 一个不同的名字（Ziv-阿柏西普）。因而，Ziv-阿柏西普是FDA认可的美国采用名称 (United States Adopted Name, USAN)，其定名了包含阿柏西普的药物组合物，所述阿柏西 普是生产、加工并配制以用于通过静脉内输注来注射的。ziv-阿柏西普已由FDA批准以 ZALTRAP?为商品名进行销售，用于治疗转移性结肠直肠癌（mCRC)。
[0016] 欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA)未要求为所述化合物提供不 同名称。因而，在欧盟内，对于任何适应症都使用"阿柏西普"的名称。
[0017] ZALTRAPk和￡丫1_上八'1<:是通过稍有不同的工艺得到的。它们都含有阿柏西普 或Ziv-阿柏西普，但ZALTRAP u WEYLEA、中的阿柏西普或Ziv-阿柏西普的总计比率 稍有不同。
[0018] 在一项I期研宄CTCD6118)中，每两周在有晚期实体恶性肿瘤的患者中，IV施用 阿柏西普与伊立替康（180mg/m 2,第一天）、甲酰四氢叶酸（200mg/m2,第一天和第二天）和 5-FU (团注/输注400/600mg/m2,第一天和第二天）的组合。每2周4mg/kg剂量的阿柏西 普被认为是最佳剂量。
[0019] 在一项II期试验（NCI7498)中，将阿柏西普施用于既往受到治疗的转移性结肠直 肠癌患者。该试验显示阿柏西普在用MCRC预治疗的患者中耐受良好。试验表明，应当研宄 作为单药或在组合中的阿柏西普（Tang等，J Clin Oncol 26:2008(5月20日增刊；摘要 4027)〇
[0020] 但这两项研宄提供的结果没有提供关于功效的见解。
[0021] 此外，阿柏西普在转移性胰腺癌中的III期试验于2009年停止，在2011年，评估 阿柏西普用于非小细胞肺癌（NSCLC)的二线治疗的III期试验显示，与多西他赛加安慰剂 的方案比较，添加阿柏西普到化疗药物多西他赛中并没有满足对于改善总生存期的主要终 点的预定标准。
[0022] 最近已发现阿柏西普或ziv-阿柏西普可能对罹患结肠直肠癌（CRC)并且尤其是 转移性结肠直肠癌（CRC)的患者具有显著效果。
[0023] 在罹患结肠直肠癌（CRC)并且尤其是转移性结肠直肠癌（CRC)的患者中用 ziv-阿柏西普的临床试验中，报道了一些ziv-阿柏西普的不良事件或不良反应。于是，需 要改善的方法和产品来管控由于结肠直肠癌患者的治疗中使用阿柏西普而引起的不良事 件的风险
[0024] 发明概述
[0025] 因此，用ziv-阿柏西普或阿柏西普治疗结肠直肠癌（CRC)并且尤其是转移性结肠 直肠癌（CRC)，对于如下所示的患者不能适用：
[0026] (i)严重出血的患者，或
[0027] (ii)经历胃肠穿孔的患者，或
[0028] (iii)伤口愈合受损的患者。
[0029] 在临床试验期间，报道了进一步的不良事件或不良反应：
[0030] ?瘘（fistula)形成
[0031] ?高血压：监测血压和治疗高血压
[0032] ?动脉血栓栓塞事件（ATE)(例如，短暂性脑缺血发作，脑血管意外，心绞痛）：
[0033] ?蛋白尿：监控尿蛋白
[0034] ?中性粒细胞减少症或中性粒细胞减少性并发症：
[0035] ?腹泻和脱水：严重腹泻和脱水的发生率增加。
[0036] ?可逆性后部白质脑病综合征（Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS)
[0037] 应当根据这些进一步不良事件或不良反应的等级停止、暂停或延迟阿柏西普或 ziv-阿柏西普的施用。
[0038] 因此，对罹患结肠直肠癌（CRC)并且尤其是转移性结肠直肠癌（CRC)的患者的治 疗应当进行管理以避免死亡。
[0039] 申请人现在已发现了管控阿柏西普或ziv-阿柏西普相关风险的方法。
[0040] 当对罹患结肠直肠癌（CRC)并且尤其是转移性结肠直肠癌（CRC)的患者施用阿柏 西普或ziv-阿柏西普时，根据所述发明的方法能降低所述事件的风险。
[0041] 所述发明涉及此处公开的方法、组合物和产品。
[0042] 在一个方面，发明提供了一种制品，其包含：
[0043] (a)包装材料
[0044] (b)阿柏西普或Ziv-阿柏西普或ZALTRAPk，和
[0045] (C)包含在所述包装中的标签或包装插页，所述标签包含印刷的声明，所述声明向 预期使用者告知：
[0046] (i)不应向严重出血的患者施用阿柏西普或ziv-阿柏西普或ZALTRAPk ,或
[0047] (ii)在经历胃肠穿孔的患者中应停用阿柏西普或Ziv-阿柏西普或ZALTRAP?: 治疗，或
[0048] (iii)在伤口愈合受损的患者中应停用阿柏西普或ziv-阿柏西普或 Z ALTRAP'"'治疗。
[0049] 在一个实施方案中，包含在包装材料中的标签或包装插页还说明阿柏西普或 ziv-阿柏西普或ZALTRAPx与亚叶酸、5-氟尿嘧啶（5-FU)和伊立替康联合适用于有结 肠直肠癌（CRC)或结肠直肠癌（CRC)症状的患者。
[0050] 在进一步的实施方案中，包含在包装材料中的标签或包装插页还说明阿柏西普或 Ziv-阿柏西普或ZALTRAPu与亚叶酸、5-氟尿嘧啶（5-FU)和伊立替康联合适用于转移性 结肠直肠癌（mCRC)的患者。
[0051] 在进一步的实施方案中，包含在包装材料中的标签或包装插页还说明阿柏西普或 ziv-阿柏西普或ZALTRAPu与亚叶酸、5-氟尿嘧啶（5-FU)和伊立替康联合适用于转移性 结肠直肠癌（mCRC)的患者，所述转移性结肠直肠癌对含奥沙利铂的疗法具有抗性，或在含 奥沙利铂的疗法之后进展。
[0052] 在进一步的实施方案中，所述制品在独立容器包含用于在治疗患者中CRC中联合 使用的药物组合物，其包含：（1)包含阿柏西普或ziv-阿柏西普的药物组合物、（2)包含亚 叶酸的药物组合物、（3)包含5-氟尿嘧啶（5-FU)的药物组合物和（4)包含伊立替康的药 物组合物。
[0053] 在进一步的实施方案中，所述包含多肽阿柏西普或ziv-阿柏西普的药物组合物 是高渗性的。
[0054] 在进一步的实施方案中，所述包含多肽阿柏西普或ziv-阿柏西普的药物组合物 的渗透性（osmolarity)高于 500 毫渗透压摩尔（m0sm)、700m0sm、900m0sm 或 1000 mOsm0
[0055] 在进一步的实施方案中，阿柏西普或ziv-阿柏西普或SEQ ID NO: 1的多肽或其生 物相似物是唾液酸化的（sialilated)。在进一步的实施方案中，阿柏西普或ziv-阿柏西普 或SEQ ID NO: 1的多肽或其生物相似物含有约8至约12摩尔的唾液酸/每摩尔多肽。
[0056] 在进一步的实施方案中，SEQ ID NO: 1的多肽或其生物相似物形成二聚体。
[0057] 在进一步的实施方案中，包含在包装材料中的标签或包装插页还说明以4mg/kg 的阿柏西普或ziv-阿柏西普或ZALTRAPx作为每2周静脉内输注1