便，并且还与 不想要的或不利事件，例如输注位点反应相关。因此，需要改善的治疗方法，以治疗胃肠道 炎性病症，如IBD，例如溃疡性结肠炎和克罗恩病，以及更想要的剂量方案。
[0018] 在治疗之前经常不知道患者是否将应答特定的治疗剂还是一类治疗剂。因此，随 着大体上IBD患者，和特定的UC和CD患者寻求治疗，在寻找对特定患者有效的治疗剂中涉 及大量的反复试验。该反复试验经常涉及大量的风险和患者不舒适，以找到最有效的疗法。 因此，需要更有效的手段用于确定哪个患者将对哪种治疗作出应答并且用于将该决定整合 到用于IBD患者的更有效治疗方案中。
[0019] 因而具有额外的诊断方法是高度有利的，包括预测诊断方法，其可以用于客观地 鉴定最可能对利用多种IBD治疗剂，包括抗β 7整联蛋白亚基抗体的治疗作出应答的患者。 因此，持续需要鉴定与溃疡性结肠炎、克罗恩病以及其他炎性肠病症相关的并且预测抗对 β7整联蛋白亚基抗体作出应答的新生物标志物。此外，关于该关联的统计学和生物学显著 的和重复的信息可以用作完整组分，努力鉴定UC或CD患者，如TNF-IR患者的特定亚组，期 望所述患者将明显地受益于利用抗β 7整联蛋白亚基抗体的治疗，例如其中所述治疗剂在 临床研宄中是或已经显示在该特定UC或⑶患者亚群中具有治疗益处。
[0020] 本文描述的发明满足某些上述需求并且提供其他益处。
[0021 ] 本文引用的所有参考文献，包括专利申请和出版物以其整体为任何目的通过参考 并入。
[0022] 发明概述
[0023] 本发明的方法至少部分依赖于下述发现：小肠活检和外周全血中的某些基因的 mRNA表达水平，以及小肠活检中某些基因的细胞蛋白表达水平预测患有胃肠道炎性病症的 患者对利用整联蛋白β 7拮抗剂的治疗的应答性。
[0024] 因此，一方面，提供预测患有胃肠道炎性病症的患者对包含整联蛋白β 7拮抗剂 的疗法的应答的方法。在某些实施方案中，从患者获得生物样品并测量mRNA表达水平。在 一个实施方案中，测量整联蛋白0 7mRNA的表达。在一个实施方案中，测量整联蛋白αΕ mRNA的表达。在一个实施方案中，测量CD3e的表达。在一个实施方案中，测量选自整联蛋 白β 7、整联蛋白a E和⑶3 ε的两个或三个mRNA的组合的表达。在一个实施方案中，生 物样品是组织活检样品。在一个实施方案中，从肠组织获得活检。在一个实施方案中，生物 样品是外周全血。在一个实施方案中，在PAX基因管中收集外周全血。在某些实施方案中， 通过PCR方法测量mRNA表达水平。在一个实施方案中，PCR方法是qPCR。在某些实施方案 中，将mRNA表达水平与中值比较。在一个实施方案中，如果整联蛋白β7、整联蛋白αΕ或 CD3e的一个或多个的mRNA表达水平与参考值（其在某些实施方案中是中值）相比升高， 预测患者对包含整联蛋白β 7拮抗剂的疗法应答。在一个实施方案中，如果整联蛋白β 7、 整联蛋白a E或CD3e的一个或多个的mRNA表达水平与参考值（其在某些实施方案中是 中值）相比低，预测患者不对包含整联蛋白β 7拮抗剂的疗法应答。在一个实施方案中，应 答是临床缓解。在一个实施方案中，应答是粘膜愈合。在一个实施方案中，应答是临床应答。 在某些实施方案中，当绝对Mayo临床得分< 2并且没有个体子分数>1时，确定患者中的缓 解被诱导，其也称为临床缓解。在某些实施方案中，当通过可弯曲乙状结肠镜检查评估确定 患者具有〇或1的内窥镜检查子分数时，确定已经发生了粘膜愈合。在某些此类实施方案 中，确定经历粘膜愈合的患者具有〇的内窥镜检查子分数。
[0025] 另一方面，提供预测胃肠道炎性病症患者对整联蛋白β 7拮抗剂治疗的应答性的 方法。在一个实施方案中，确定来自患者的生物样品中整联蛋白β 7的mRNA表达水平。在 一个实施方案中，确定来自患者的生物样品中整联蛋白a E的mRNA表达水平。在一个实施 方案中，确定来自患者的生物样品中CD3 ε的mRNA表达水平。在一个实施方案中，确定来自 患者的生物样品中选自整联蛋白β 7、整联蛋白αΕ和⑶3 ε的两个或三个mRNA的mRNA表 达水平。在某些实施方案中，在生物样品中检测到的与参考值，例如中值相比升高的整联蛋 白f3 7mRNA表达，或与参考值，例如中值相比升高的整联蛋白aE mRNA表达，或与参考值， 例如中值相比升高的CD3 ε mRNA表达鉴定患者是可能对整联蛋白β 7拮抗剂治疗应答的患 者。
[0026] 在仍另一方面，从患者获得生物样品并且测量表达一种蛋白质或某些蛋白的组合 的细胞数量并与总细胞数量进行比较，或在光学显微镜下高倍视野内确定表达蛋白的细胞 数量。在一个实施方案中，测量表达整联蛋白(67的细胞数量。在一个实施方案中，测量表 达整联蛋白a E的细胞数量。在一个实施方案中，测量表达CD3 ε的细胞数量。在一个实施 方案中，测量表达选自整联蛋白β 7、整联蛋白a E和CD3e的两种或三种蛋白的组合的细 胞数量。在一个实施方案中，生物样品是组织活检样品。在一个实施方案中，从肠组织获得 活检。在一个实施方案中，将生物样品放置到福尔马林中并任选地包埋在石蜡块中。在某 些实施方案中，通过免疫组织化学方法测量表达整联蛋白β 7、整联蛋白a E或⑶3 ε的一 种或组合的细胞数量。在某些实施方案中，表达整联蛋白β 7、整联蛋白αΕ或⑶3 ε的一 种或组合的细胞数量与给定区域中总的细胞数量进行比较。在一个实施方案中，如果表达 整联蛋白β 7、整联蛋白a E或CD3e的一种或多种的细胞数量与参考值（例如中值）相比 升高，预测患者对包含整联蛋白β7拮抗剂的疗法应答。在一个实施方案中，如果表达整联 蛋白β 7、整联蛋白a E或CD3e的一种或多种的细胞数量与参考值（例如中值）相比低， 预测患者不对包含整联蛋白β 7拮抗剂的疗法应答。在一个实施方案中，应答是临床缓解。 在一个实施方案中，应答是粘膜愈合。在一个实施方案中，应答是临床应答。在某些实施方 案中，当绝对Mayo临床得分< 2并且没有个体子分数>1时，确定患者中的缓解被诱导，其 也称为临床缓解。在某些实施方案中，当通过可弯曲乙状结肠镜检查评估确定患者具有O 或1的内窥镜检查子分数时，确定已经发生了粘膜愈合。在某些此类实施方案中，确定经历 粘膜愈合的患者具有O的内窥镜检查子分数。
[0027] 在仍然另一方面，提供鉴定患有胃肠道炎性病症的患者可能对包含整联蛋白β 7 拮抗剂的疗法应答的方法。在某些实施方案中，所述方法包括：(a)测量来自患者的生物样 品中至少一个基因的mRNA表达水平，其中至少一个基因选自整联蛋白β 7、整联蛋白a E 和CD3 ε ;(b)将（a)中测量的mRNA表达水平与参考水平进行比较；和（c)当（a)中测量的 mRNA表达水平高于参考水平时，鉴定患者更可能对包含整联蛋白β 7拮抗剂的疗法应答。 在一个实施方案中，患者是人。在一个实施方案中，患者是TNF不充分应答者（TNF-IR)。在 一个实施方案中，胃肠道炎性病症是炎性肠病。在一个实施方案中，炎性肠病是溃疡性结肠 炎或克罗恩病。在一个实施方案中，炎性肠病是溃疡性结肠炎并且应答选自临床应答、粘膜 愈合和缓解。
[0028] 在其他方面，提供治疗患有胃肠道炎性病症的患者的方法。在某些实施方案中，所 述方法包括：(a)测量来自患者的生物样品中至少一个基因的mRNA表达水平，其中至少一 个基因选自整联蛋白β 7、整联蛋白αΕ和⑶3 ε ;(b)将（a)中测量的mRNA表达水平与参 考水平进行比较；（c)当（a)中测量的mRNA表达水平高于参考水平时，鉴定患者更可能对 包含整联蛋白β 7拮抗剂的疗法应答；和（d)当（a)中测量的mRNA表达水平高于参考水 平时，施用疗法，由此治疗所述胃肠道炎性病症。在一个实施方案中，每四周一次皮下施用 IOOmg整联蛋白β 7诘抗剂。在一个实施方案中，皮下施用420mg整联蛋白β 7诘抗剂的平 负荷剂量（flat loading dose)，施用负荷剂量后两周接着第二次皮下施用300mg整联蛋白 β 7拮抗剂，第二次施用后两周接着第三次皮下施用300mg整联蛋白β 7拮抗剂，第三次施 用后四周接着皮下施用300mg整联蛋白β 7诘抗剂，然后每四周一次皮下施用300mg整联 蛋白β 7拮抗剂。在一个实施方案中，患者是人。在一个实施方案中，患者是TNF不充分应 答者（TNF-IR)。在一个实施方案中，胃肠道炎性病症是炎性肠病。在一个实施方案中，炎性 肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩病。在一个实施方案中，炎性肠病是溃疡性结肠炎并且应答 选自临床应答、粘膜愈合和缓解。在一个实施方案中，施用整联蛋白β 7拮抗剂导致以下的 一种或多种：（1)在MCS中3点降低和从基线30%减少并且在直肠出血子分数中彡1点降 低或0或1的绝对直肠出血得分，（2)0或1的内窥镜检查子分数，（3)MCS < 2,无各子分数 >1〇
[0029] 在仍另一方面，提供预测患有胃肠道炎性病症的患者对包含整联蛋白β 7拮抗剂 的疗法的应答的方法。在某些实施方案中，所述方法包括：从患者获得生物样品，测量表达 选自整联蛋白β 7、整联蛋白a E和CD3e的至少一种蛋白质的细胞的数量，将在样品中测 量的表达细胞的数量与参考水平进行比较，并预测所述患者对疗法的应答，其中与参考水 平相比升高的表达细胞数量表示对疗法的应答，而与参考水平相比低的表达细胞数量表示 对疗法无应答。在一个实施方案中，患者是人。在一个实施方案中，患者是TNF不充分应答 者（TNF-IR)。在一个实施方案中，胃肠道炎性病症是炎性肠病。在一个实施方案中，炎性 肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩病。在一个实施方案中，炎性肠病是溃疡性结肠炎并且应答 选自临床应答、粘膜愈合和缓解。在一个实施方案中，生物样品是肠组织。在一个实施方案 中，所述方法包括通过免疫组织化学方法测量表达细胞的数量。在一个实施方案中，测量包 括使样品与特异性结合整联蛋白β7蛋白、整联蛋白αΕ蛋白或CD3e蛋白的试剂接触并 检测所形成的复合体的量，并由此测量表达细胞的数量。在一个实施方案中，样品中表达细 胞的数量除以样品中细胞的总数量。在一个实施方案中，确定光学显微镜下高倍视野中表 达细胞的数量。在一个实施方案中，参考水平是中值。
[0030] 另一方面，提供预测胃肠道炎性病症患者对整联蛋白β 7拮抗剂治疗的应答性的 方法。在某些实施方案中，方法包括在来自患者的生物样品中确定表达选自整联蛋白β 7、 整联蛋白αΕ和CD3e的至少一种蛋白质的细胞的数量，其中与参考水平相比升高的表达 细胞数量鉴定所述患者是可能对整联蛋白β7拮抗剂治疗应答的患者。在一个实施方案 中，患者是人。在一个实施方案中，患者是TNF不充分应答者（TNF-IR)。在一个实施方案 中，胃肠道炎性病症是炎性肠病。在一个实施方案中，炎性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩 病。在一个实施方案中，炎性肠病是溃疡性结肠炎并且应答选自临床应答、粘膜愈合和缓 解。在一个实施方案中，生物样品是肠组织。在一个实施方案中，所述方法包括通过免疫组 织化学方法测量表达细胞的数量。在一个实施方案中，测量包括使样品与特异性结合整联 蛋白β7蛋白、整联蛋白αΕ蛋白或CD3e蛋白的试剂接触并检测所形成的复合体的量，并 由此测量表达细胞的数量。在一个实施方案中，样品中表达细胞的数量除以样品中细胞的 总数量。在一个实施方案中，确定光学显微镜下高倍视野中表达细胞的数量。在一个实施 方案中，参考水平是中值。
[0031] 在仍然另一方面，提供鉴定患有胃肠道炎性病症的患者可能对包含整联蛋白β 7 拮抗剂的疗法应答的方法。在某些实施方案中，所述方法包括：(a)测量来自患者的生物样 品中表达至少一种蛋白质的细胞的数量，其中至少一种蛋白质选自整联蛋白β 7、整联蛋白 αΞ和CDh ;(b)将（a)中测量的细胞数量与参考水平进行比较；和（c)当（a)中测量的 细胞数量高于参考水平时，鉴定患者更可能对包含整联蛋白β 7拮抗剂的疗法应答。在一 个实施方案中，患者是人。在一个实施方案中，患者是TNF不充分应答者（TNF-IR)。在一个 实施方案中，胃肠道炎性病症是炎性肠病。在一个实施方案中，炎性肠病是溃疡性结肠炎或 克罗恩病。在一个实施方案中，炎性肠病是溃疡性结肠炎并且应答选自临床应答、粘膜愈合 和缓解。在一个实施方案中，生物样品是肠组织。在一个实施方案中，所述方法包括通过免 疫组织化学方法测量表达细胞的数量。在一个实施方案中，测量包括使样品与特异性结合 整联蛋白β 7蛋白、整联蛋白a E蛋白或CD3e蛋白的试剂接触并检测所形成的复合体的 量，并由此测量表达细胞的数量。在一个实施方案中，样品中表达细胞的数量除以样品中细 胞的总数量。在一个实施方案中，确定光学显微镜下高倍视野中表达细胞的数量。在一个 实施方案中，参考水平是中值。
[0032] 在仍然另一方面，提供治疗患有胃肠道炎性病症的患者的方法。在某些实施方案 中，所述方法包括：(a)测量来自患者的生物样品中表达至少一种蛋白质的细胞的数量，其 中至少一种蛋白质选自整联蛋白β 7、整联蛋白a E和⑶3 ε ; (b)将（a)中测量的表达细 胞的数量与参考水平进行比较；（c)当（a)中测量的表达细胞的数量高于参考水平时，鉴定 患者更可能对包含整联蛋白β 7拮抗剂的疗法应答；和（d)当（a)中测量的表达细胞的数 量高于参考水平时，施用疗法，由此治疗所述胃肠道炎性病症。在一个实施方案中，每四周 一次皮下施用IOOmg整联蛋白β7诘抗剂。在一个实施方案中，皮下施用420mg整联蛋白 β 7拮抗剂的平负荷剂量，施用负荷剂量后两周接着第二次皮下施用300mg整联蛋白β 7 拮抗剂，第二次施用后两周接着第三次皮下施用300mg整联蛋白β 7拮抗剂，第三次施用后 四周接着皮下施用300mg整联蛋白β 7诘抗剂，然后每四周一次皮下施用300mg整联蛋白 β 7拮抗剂。在一个实施方案中，患者是人。在一个实施方案中，患者是TNF不充分应答者 (TNF-IR)。在一个实施方案中，胃肠道炎性病症是炎性肠病。在一个实施方案中，炎性肠病 是溃疡性结肠炎或克罗恩病。在一个实施方案中，炎性肠病是溃疡性结肠炎并且应答选自 临床应答、粘膜愈合和缓解。在一个实施方案中，施用整联蛋白β 7拮抗剂导致以下的一种