胞和B细胞抗原受体 信号传递的必要调节子。其通过与抗原受体复合体的组分直接相互作用或通过激活 抗原受体信号传递所需要的多种Src家族激酶起功能。该PTP还抑制JAK激酶，并因 此充当细胞因子受体信号传递的调节子。已经报道了该基因的四个可变剪接的转录 物变体，其编码不同的同工型D (Tchilian EZ，Beverley PC(2002)，"CD45in memory and disease^? Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz. )50 (2):85-93. Ishikawa Hj Tsuyama N，Abroun S，等（2004) ."Interleukin-6, CD45and the src-kinases in myeloma cell proliferation. ^Leuk. Lymphoma 44(9):1477-81〇
[0088] 存在 CD45 的多种同工型：CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RAB、CD45RAC、CD45RBC、 ⑶45R0、⑶45R(ABC)。⑶45也是高度糖基化的。⑶45R是最长的蛋白并且当从T细胞分 离时迀移到200kDa。B细胞也表达具有较重糖基化的⑶45R，使分子量成为200kDa，因 此命名为B220 ;200kDa的B细胞同工型。B220表达不限于B细胞并且还可以在激活的 T细胞、树状突细胞亚组和其他抗原呈递细胞上表达。Stanton T，Boxall S，Bennett A， 等（2004)〇 〃CD45variant alleles:possibly increased frequency of a novel exon 4CD45polymorphism in HIV seropositive Ugandans. ^Immunogenetics 56 (2):107-10。
[0089] "消化道归巢淋巴细胞"指具有选择性归巢到肠淋巴结和组织中但不归巢到外周 淋巴结和组织中的特征的淋巴细胞亚组。该淋巴细胞亚组的特征在于大量细胞表面分子， 包括但不限于⑶4、⑶45RA和β 7的组合的独特表达模式。通常，可以基于⑶45RA和β 7 的标志物细分外周血⑶4+淋巴细胞的至少两个亚组：⑶45RA飞7s和⑶45RA1 7is⑶4+细 胞。CD45RA- β 7s CD4+细胞优先归巢到肠淋巴结和组织中，然而CD45RA - β 7is CD4+细胞优先 归巢到外周淋巴结和组织中（Rott等1996 ;Rott等1997 ;Williams等1998 ;Ros6等1998 ; Williams和Butcher 1997 ;Butcher等1999)。消化道归巢淋巴细胞因而是在流式细胞术 中鉴定为⑶45RA_f3 7s⑶4+的淋巴细胞的特色亚群。鉴定该淋巴细胞群的方法为本领域所 熟知。
[0090] 如本文在细胞表面标志物方面所用，符号" + "表示细胞表面标志物的阳性表达。例 如，CD4+淋巴细胞是在其细胞表面上具有CD4表达的淋巴细胞群。
[0091] 如本文在细胞表面标志物方面所用，符号表示细胞表面标志物的阴性表达。例 如，⑶45RA_淋巴细胞是在其细胞表面上没有⑶45RA表达的淋巴细胞群。
[0092] "胃肠炎性病症"是一群慢性病症，其在粘膜中引起炎症和/或溃疡。这些病症包 括例如炎性肠病（例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎、不确定结肠炎和传染性结肠炎）、粘膜炎 (例如，口腔粘膜炎、胃肠粘膜炎、鼻粘膜炎和直肠炎）、坏死性小肠结肠炎和食管炎。
[0093] "炎性肠病"或" IBD "在本文中互换使用，指引起炎症和溃疡的肠疾病并且包括但 不限于克罗恩病和溃疡性结肠炎。
[0094] "克罗恩病（CD)"和"溃疡性结肠炎（UC) "是病因未知的慢性炎性肠病。不像溃疡 性结肠炎，克罗恩病可以影响肠的任何部分。克罗恩病最明显的特征是肠壁颗粒状的红紫 色水肿性增厚。随着炎症的发展，这些肉芽肿经常丧失它们的局限边界并与周围组织结合。 腹泻和肠梗阻是主要的临床特征。与溃疡性结肠炎一样，克罗恩病的过程可能是连续的或 反复的、轻度的或严重的，但不像溃疡性结肠炎，克罗恩病是不能通过切除涉及的肠区段可 以治愈的。患有克罗恩病的大多数患者需要在一些部位进行手术，但是后续的复发是常见 的并且连续的医学治疗是平常的。
[0095] 克罗恩病可能涉及从口到肛门的消化道的任何部分，尽管其通常出现在回结肠、 小肠或结肠-肛门直肠区域。在组织病理学上，疾病表现为不连续的淋巴瘤样肉芽肿病 (granulomatomas)、隐窝脓肿、脑裂和口疮性溃疡。将炎性浸润物混合，其由淋巴细胞（T细 胞和B细胞）、血浆细胞、巨噬细胞和中性粒细胞组成。分泌IgM和IgG血浆细胞、巨噬细胞 和中性粒细胞具有不成比例的增加。
[0096] 抗炎药物柳氮磺吡啶和5-氨基水杨酸（5-ASA)用于治疗轻度活跃的结肠克罗恩 病并且通常为尝试维持疾病的缓解而开药。Metroidazole和环丙沙星在效力上与柳氮磺吡 啶相似并且特别建议用于治疗肛周疾病。在更严重的情况下，建议皮质类固醇治疗活跃的 恶化并且有时候可以维持缓解。硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤也已经用于需要长期施用皮质类 固醇的患者。已经提示这些药物可能在长期预防中起作用。不幸的是，在一些患者中开始 作用之前具有非常长的延迟（高达六个月）。止泻药也可以在一些患者中提供症状缓解。 营养治疗或要素饮食可以改善患者的营养状况并诱导急性疾病的症状改善，但不诱导持续 的临床缓解。抗生素可以用于治疗次级小肠细菌过度生长并用于治疗化脓并发症。
[0097] "溃疡性结肠炎（UC) "影响大肠。疾病病程可以是连续的或复发的，轻度的或严重 的。最早的损伤是炎性浸润，其在肠腺的基底具有脓肿形成。这些膨胀的和破裂的隐窝的 聚结趋向于从其血液供给分离上面的粘膜，导致溃疡。疾病的症状包括绞痛、小腹痛、直肠 出血和频繁的释放主要由血液、脓和粘液组成的排出物，具有极少的粪便颗粒。全结肠切除 术可能为急性严重的或慢性持续的溃疡性结肠炎所需。
[0098] UC的临床特征是高度变化的，并且起始是隐伏的或突然的，并且可包括腹泻、下坠 和复发的直肠出血。随着整个结肠的爆发性参与，可能发生中毒性巨结肠，其为威胁生命的 紧急状况。肠外表现包括关节炎、坏疽性脓皮病（pyoderma gangrenoum)、眼色素层炎和结 节性红斑。
[0099] 用于UC的治疗包括柳氮磺吡啶和相关的含水杨酸盐药物用于轻度情况和皮质类 固醇药物用于严重情况。局部施用水杨酸盐或皮质类固醇有时候是有效的，特别是当疾病 限于末端肠时，并且与全身使用相比与降低的副作用相关。有时候指示支持性措施，如施用 铁和止泻药。硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和氨甲喋呤有时候也被建议用于顽固的皮质类固醇依 赖性情况。
[0100] "有效剂量"指实现想要的治疗或预防结果必需的剂量和时间内有效的量。
[0101] 如本文所用，术语"患者"指需要所述治疗的任何单个受试者。在某些实施方案中， 本文中的患者是人。
[0102] 本文中的"受试者"通常是人。在某些实施方案中，受试者是非人哺乳动物。示例 性非人哺乳动物包括实验室动物、家畜、宠物、运动动物和家畜动物，例如，小鼠、猫、狗、马 和牛。通常，受试者适合治疗，例如治疗胃肠炎性病症。
[0103] 术语"抗体"和"免疫球蛋白"在最广泛意义上互换使用并且包括单克隆抗体（例 如，全长或完整单克隆抗体）、多克隆抗体、多价抗体、多特异性抗体（例如，双特异性抗体， 只要它们展示想要的生物活性），并且还可以包括某些抗体片段（如本文中更详细描述）。 抗体可以是人抗体、人源化抗体和/或亲和力成熟的抗体。
[0104] "抗体片段"仅包含完整抗体的部分，其中所述部分优选保留正常与当存在于完整 抗体中时的部分相关的至少一种，并通常是大部分或全部功能。在一个实施方案中，抗体片 段包含完整抗体的抗原结合位点并因此保留结合抗原的能力。在另一实施方案中，抗体片 段，例如包含Fc区的一个抗体片段保留正常与当存在于完整抗体中时的Fc区相关的至少 一种生物功能，如FcRn结合、抗体半衰期调节、ADCC功能和补体结合。在一个实施方案中， 抗体片段是单价抗体，其具有与完整抗体基本上类似的体内半衰期。例如，该抗体片段可能 包含连接能够赋予片段体内稳定性的Fc序列的抗原结合臂。
[0105] 如本文所用的术语"单克隆抗体"指从基本上均一的抗体种群中获得的抗体，即包 含单个抗体的种群是相同的，除了少量存在的可能发生的天然突变。单克隆抗体是高度特 异的，针对单个抗原。此外，与通常包括针对不同决定簇（表位）的不同抗体的多克隆抗体 制备物不同，每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。
[0106] 本文的单克隆抗体特异地包括"嵌合"抗体，其中重链和/或轻链的部分与来源于 特定种类或属于特定抗体种类或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，同时链的剩余部分 与来源于另一种类或属于另一抗体种类或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，以及此类 抗体的片段，只要它们展示想要的生物活性（美国专利号，816, 567 ;和Morrison等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984))。
[0107] 非人（例如，鼠类）抗体的"人源化"形式是嵌合抗体，其含有来源于非人免疫球 蛋白的最小序列。对于大部分，人源化抗体是人免疫球蛋白（受体抗体），其中来自受体的 高变区的残基被来自非人种类（供体抗体），具有想要的特异性、亲和力和能力的如小鼠、 大鼠、兔或非人灵长类的高变区的残基替换。在一些情况下，人免疫球蛋白的构架区（FR) 残基被相应的非人残基替换。此外，人源化抗体可以包含在受体抗体或供体抗体中没有 发现的残基。进行这些修饰以进一步优化抗体性能。一般而言，人源化抗体将包含至少 一个，通常两个的基本上整个可变域，其中所有或基本上所有高变环对应于非人免疫球蛋 白的那些，并且所有或基本上所有FR是人免疫球蛋白Io序列的那些。任选地，人源化抗 体也将包含通常人免疫球蛋白的免疫球蛋白恒定区（Fe)的至少一部分。对于其他细节， 参见 Jones 等，Nature 321:522-525(1986) ;Riechmann 等，Nature 332:323-329(1988); 和Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596(1992)。还参见以下综述文章和其中引用 的参考文献：Vaswani 和 Hamilton, Ann. Allergy, Asthma&Immunol. 1:105-115 (1998)； Harris,Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995) ；HurIe 和 Gross, Curr. 0ρ·Biotech. 5:428-433(1994)。
[0108] "人抗体"是这样的抗体，其包含对应于由人产生的和/或使用用于制备如本 文公开的人抗体的任何技术制备的抗体的氨基酸序列。此类技术包括筛选人来源的组 合文库，如噬菌体展示文库（参见例如，Marks等，J. Mol. Biol. ,222:581-597(1991)和 Hoogenboom 等，Nucl. Acids Res.，19:4133-4137 (1991));使用人骨髓瘤和小鼠-人异骨 髓瘤细胞系用于产生人单克隆抗体（参见例如，Kozbor J. Immunol. ,133:3001 (1984); Brodeur等，Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,第55-93 页（Marcel Dekker, Inc.，New York, 1987);和 Boerner 等，J. Tmmunol.，147:86 (1991))和 在转基因动物（例如，小鼠）中产生单克隆抗体，所述转基因动物能够在缺少内源免疫球蛋 白产生的情况下产生人抗体的全部组成成分（参见，例如Jakobovits等，Proc. Natl. Acad. Sci USA, 90:2551 (1993) ; Jakobovits 等，Nature, 362:255(1993) ;Bruggermann 等，Year in Immunol. ,7:33(1993))。人抗体的此定义明确排除包含来自非人动物的抗原结合残基 的人源化抗体。
[0109] "分离的"抗体是已经从其天然环境的组分中鉴定并分离和/或回收的抗体。其天 然环境的污染组分是会干扰抗体的诊断或治疗用途的物质，并且可以包括酶、激素或其他 蛋白质性质的或非蛋白质性质的溶质。在某些实施方案中，抗体将纯化至（1)如通过Lowry 方法测定，超过抗体的95重量％，并且经常超过99重量％ ; (2)用转杯式蛋白测序仪，达到 足以获得N-末端或内部氨基酸序列至少15个残基的程度，或（3)使用考马斯蓝或银染色， 达到在还原或非还原条件下SDS-PAGE的同质性。分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体， 因为不会存在抗体天然环境的至少一种组分。然而，通常，分离的抗体将通过至少一个纯化 步骤制备。
[0110] 当用于本文时，术语"高变区"、"HVR"或"HV"指抗体可变域中在序列上高变的和 /或形成结构上限定的环的区域。一般地，抗体包含6个高变区；三个在VH中（Hl、H2、 H3)，且三个在VL中（L1、L2、L3)。许多高变区描述正在使用并且包括在本文中。Kabat互 补性决定区（⑶Rs)基于序列变异性并且是最常使用的（Kabat等，Sequences of Proteins of Immunological Interest,第 5 版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。Chothia 更换为指结构环的位置（Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917(1987))。AbM 高变区代表 Kabat CDRs 与 Chothia 结构环之间的 折中，并且为Oxfo