一种黄连总生物碱阴道栓的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种栓剂，特别涉及一种黄连总生物碱阴道栓。
【背景技术】
[0002] 外阴阴道假丝酵母菌病（vulvovaginalcandidiasis,VVC)是一种常见的外阴阴 道炎症性疾病。近年来，随着临床上抗生素的广泛使用、应用口服避孕药女性的增多、糖 尿病发病率增加等因素，致使VVC的发病及其复发呈明显上升趋势。据国外流行病学资 料统计：5%的VVC患者每年发作在4次或4次以上，成为复发性外阴阴道假丝酵母菌病 (recurrentvulvovaginalcandidiasis,RVVC)。因此，VVC的反复发作成为临床上迫切需 要解决的问题。
[0003] 黄连系毛莨科植物黄连（CoptischinensisFranch.)、三角叶黄连（Coptis deltoideaC.Y.ChengetHsial)或云连（CoptisteetaWall.)的干燥根莖，在我国已经 有很长的临床应用历史，其有效成分主要为生物碱类。
[0004] 现有国内相关文献可见黄连总生物碱明胶微球[贾永艳，袁玉霞，周宁等.黄 连总生物碱明胶微球的制备工艺优选[J]，中国实验方剂学杂志，2013, 19(11) :11-13.]、 PH依赖型黄连总生物碱结肠靶向微丸[凌霄，胡元利，陈飞龙等.pH依赖型黄连 总生物碱结肠靶向微丸的制备及其体内外释放性能评价[J].中国实验方剂学杂 志，2014, 20(21) :24-27.]、黄连软膏[关志宇，陈丽华，王森等.黄连软膏制备工艺优选 [J].中国实验方剂学杂志，2012, 18 (17) : 36-38.]等口服或经皮给药制剂，未见相关阴道 用制剂。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种黄连总生物碱阴道栓，作为局部用药，使药效集中于 阴道局部，避免了 口服用药所造成的首过效应及肝脏、肾脏毒性，也延长了药物在阴道内的 滞留时间，同时解决了在VVC及RVVC治疗中因化学药所造成的日益严重的耐药性及高复发 率问题，达到提高治疗效果的目的。
[0006] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
[0007] -种黄连总生物碱阴道栓，由以下质量百分比计的原料组分混合制成：黄连生物 碱6%~24%，基质76%~94% ;pH控制在3. 8~5. 0。
[0008] 本发明的栓剂作为局部用药，使药效集中于阴道局部，避免了口服用药所造成的 首过效应及肝脏、肾脏毒性，也延长了药物在阴道内的滞留时间，同时解决了在VVC及RVVC 治疗中因化学药所造成的日益严重的耐药性及高复发率问题，达到提高治疗效果的目的。
[0009] 作为优选，所述黄连生物碱为黄连总生物碱，所述黄连总生物碱阴道栓由以下质 量百分比计的原料组分混合制成：黄连总生物碱6%~24%，基质76%~94%。本发明以 黄连总生物碱为主要药物成分，能够起到良好的抗菌消炎作用，同时能够促进阴道有益菌 的生长，从而防止了假丝酵母菌性阴道炎的再发和复发。
[0010] 作为优选，所述黄连生物碱包括黄连总生物碱和配伍中药提取物，所述黄连总生 物碱阴道栓由以下质量百分比计的原料组分混合制成：黄连总生物碱3%~12%，配伍中 药提取物3 %~12 %，基质76 %~94%。优化的，本发明以黄连总生物碱为主要药物成分， 同时搭配其它中药提取物，协同发挥功效，能够起到良好的抗菌消炎作用，同时能够促进阴 道有益菌的生长，从而防止了假丝酵母菌性阴道炎的再发和复发。
[0011] 作为优选，所述黄连总生物碱的制备方法为：取黄连中药材粉碎至粒度为20~60 目，经8~12倍重量水水煎提取2~3次，每次1~2h，得到黄连水煎液，于60~70 °C减 压浓缩后，于4000~6000rpm离心6~15min，取上清液加入蒸馏水得黄连水提液，其中黄 连总生物碱含量为26~27mg/mL;黄连水提液上DlOl大孔吸附树脂柱，纯水除杂，乙醇洗 脱收集洗脱液，喷雾干燥后得到黄连总生物碱。采用本发明特定方法制备的黄连总生物碱， 治疗效果好。
[0012] 作为优选，所述基质选自甘油明胶、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1500、 聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧（40)酯（s-40)、泊洛沙姆中的一种或几种。
[0013]作为优选，所述配伍中药提取物选自蛇床子素、白花蛇舌草总黄酮、芦荟多糖、甘 草酸中的一种或几种。选择这些中药提取物，与黄连总生物碱搭配增效作用明显。
[0014]一种黄连总生物碱阴道栓，所述黄连总生物碱阴道栓为黏附栓，所述黏附栓由以 下质量百分比计的原料组分混合制成：黄连总生物碱3%~12%，蛇床子素1 %~4%，芦荟 多糖1%~4%，白花蛇舌草总黄酮1%~4%，生物粘附剂1%~16%，基质60%~93% ; pH控制在3. 8~5. 0。
[0015]本发明更为优化的方案，在普通栓剂的基础上，开发了黄连总生物碱阴道黏附 栓，以中药黄连活性成分黄连总生物碱为主药，以蛇床子素、白花蛇舌草草总黄酮、芦荟多 糖等中药配伍，应用新型生物黏附材料制成的栓剂，使药物与阴道粘膜紧密接触，提高了制 剂的抗排出能力，消除或减少药物渗漏，避免了普通阴道制剂软化、溶解后连同药物一起流 失而影响疗效、污染衣物及患者的外阴烧灼等不适感等问题。
[0016]本发明的黏附栓更优选的方案为：所述黏附栓由以下质量百分比计的原料组分混 合制成：黄连总生物碱5%~7%，蛇床子素1. 5%~3%，芦荟多糖1. 5%~3%，白花蛇舌 草总黄酮1.5%~3%，HPMC(型号K15M) 13%~16%、聚乙二醇600018%~61%，聚乙二 醇 150011%~57%。
[0017]最优的，所述黏附栓由以下质量百分比计的原料组分混合制成：黄连总生物碱 6%，蛇床子素2%，芦荟多糖2%，白花蛇舌草总黄酮2%，HPMC(型号K15M) 13. 57%、聚 乙二醇600060.63%，聚乙二醇150013.8%。作为优选，所述生物粘附剂选自果胶、西黄 蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、刺梧桐树胶、淀粉、脱乙酰壳多糖、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基 纤维素（HPMC)、羟乙基纤维素（HEC)、羟丙基纤维素（HPC)、甲基纤维素（MC)、聚卡波非钙 (polycarbophil)、卡波姆（Carbopol)、外源凝集素中的一种或几种。
[0018]本发明黄连总生物碱阴道黏附栓，间隔12小时给药一次，可实现恒速释药，提高 疗效，减少毒副作用，减少给药次数，提高患者顺应性。
[0019]本发明采用生物黏附给药系统制备黄连总生物碱阴道黏附栓，要使药物能在给药 系统中缓慢释放，生物黏附剂和水溶性基质的用量是关键。体外释放初期，生物黏附剂未 完全溶胀，药物依靠水溶性基质的溶解释放；体外释放后期，生物黏附剂在溶出介质的作用 下得以溶胀，栓剂转变为骨架型凝胶体系，药物从骨架间隙缓慢释放。我们研宄发现黄连总 生物碱在水中溶解性较好，在黏附栓体系中易溶解释放出现突释现象，因此本发明的另一 重点是：调节黄连总生物碱在黏附栓中所占的比例，以改善其水溶性和溶出速率。
[0020] 本发明的黄连总生物碱阴道黏附栓与普通阴道栓相比，药物基本按照零级释放速 度释放，血药浓度更加平缓稳定，提高其临床疗效与安全性，减少毒副作用；而且减少给药 次数，增加患者服药顺从性。
[0021] 本发明的黄连总生物碱阴道黏附栓使用过程中，初期，栓剂中的亲水性基质在腔 道中的水分作用下溶解，药物随之少量释放，并形成多个孔隙；水分子经孔隙进入栓剂与生 物黏附剂接触后，促使生物黏附剂溶胀，形成骨架型凝胶体系，与阴道黏膜紧密结合，防止 药物泄漏，同时药物在骨架凝胶的作用下恒速释放，明显优于易出现药物泄漏的普通栓剂。
[0022] 本发明黄连总生物碱阴道栓，能够起到良好的抗菌消炎作用，同时能够促进阴道 有益菌的生长，从而防止了假丝酵母菌性阴道炎的再发和复发。
[0023] 本发明的有益效果是：