拉喹莫德胺盐的制作方法
【专利说明】拉喹莫德胺盐
[0001] 本申请要求于2012年11月7日提交的美国临时申请号61/723495的优先权，其 全部内容通过引用的方式并入本文。
[0002] 在本申请全文中，引用了各种出版物、公布的专利申请和专利。这些文件的全部 公开内容通过引用的方式并入本申请，以更充分地描述本发明所述领域的的现有技术的状 〇
[0003] 发明背景
[0004]U.S.专利号 7989473 和 8178127 公开了N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟 基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺（CAS号248281-84-7)的稳定制剂，该化合物 也称为拉喹莫德（laq.)。U.S.专利号6077851证明，拉喹莫德对急性实验性自身免疫性脑 脊髓炎（aEAE)模型有效。U.S.专利号6077851公开了拉喹莫德的合成及其钠盐的制备。 U.S.专利号6875869公开了拉喹莫德的其他合成方法。
[0005]PCT国际申请公开号WO2005/074899公开了包含拉喹莫德钠的药物组合物。
[0006]U.S.专利号7589208公开了拉喹莫德的Li、Na、Ca、Cu、Zn、Fe和Mn盐的水溶性， 以及拉喹莫德的Na、Ca、Fe(III)、Li和Zn盐的实验制备。
[0007] 发明概述
[0008] 本发明提供了拉喹莫德胺盐，其是拉喹莫德葡甲胺、拉喹莫德氢氧化胆碱、拉喹莫 德L-赖氨酸或拉喹莫德单乙醇胺。
[0009] 附图简要说明
[0010] 图1 :第1批拉喹莫德的无定形LAQ葡甲胺盐在旋转（spin)下的XRD衍射图。
[0011] 图2 :第3批拉喹莫德的无定形LAQ葡甲胺盐在旋转下的XRD衍射图。
[0012] 图3 :第4批拉喹莫德的无定形LAQ的葡甲胺盐在旋转（spin)下的XRD衍射图。
[0013] 图4A:拉喹莫德葡甲胺盐（第3批）的DSC热谱扫描，4.2640mg，方法：25-250C 10C/min(分钟）40ml/minN2(QC-Tech-cr)25.0-250.(TClOCTC/minN2 40.0ml/min。
[0014] 图4B:拉喹莫德葡甲胺盐（第1批）的DSC热谱扫描，2.6140mg，方法：25-300C 10C/minN2 (QC-Tech) 25. 0-300.(TC100°C/minN240.Oml/min，峰：（1)积分-20. 33mJ归 一化 _7.78Jg4 峰 60.46°C左极限 48.55°C右极限 80.96°C，（2)积分-46.07mJ归一 化-17.62Jg4 峰 152.84°C左极限 147.84°C右极限 158.48°C。
[0015] 图4C:拉喹莫德葡甲胺盐（第4批）的DSC热谱扫描，4. 1280mg，方法：25-300C 10C/min40ml/minN2(QC-tech)25. 0-300. 0°C10. 00°C/minN240.Oml/min，峰：积分 -203.80mJ归一化-49.37Jg-1 峰 61.95°C左极限 42.91°C右极限 109.95°C。
[0016] 图5A:在0_180ppm范围内，无定形拉喹莫德葡甲胺盐（第1批）的固态13C_NMR 谱，1. 3ppm/161. 1Hz，峰：171. 6212, 161. 5944, 142. 4736, 128. 2495, 119. 3887, 113. 5591，10 9. 3619, 72. 0529, 54. 3312, 44. 3044, 34. 5108, 29. 8472, 13. 5245。
[0017]图5B:在100-180ppm范围内，无定形拉喹莫德葡甲胺盐（第1批）的固态13C-NMR 谱，100. 93ppm/12693. 06Hz，峰：171. 6212, 168. 4172, 161. 5944, 142. 4736, 128. 2495, 119. 3 887, 113. 5591，109. 3619。
[0018] 图6A:拉喹莫德胆碱盐（第5批）的DSC热谱扫描，3. 1820mg，方法：25-300C 10C/min40ml/minN2(QC-tech) 25. 0-300.(TC10.00°C/minN240.0ml/min,峰：积分 -204.59mJ归一化-64.30Jg-l峰 196.50°C左极限 183.85°C右极限 201.00°C。
[0019] 图6B:拉喹莫德胆碱盐（第6批）的DSC热谱扫描，3. 4960mg，方法：25-350C10C/ min40ml/minN2(QC-tech-cr)25.〇-350.CTClO.OCTC/minN240.0ml/min，峰：（1)积分 -2.36mJ归一化-.67Jg-l峰 123.62°C左极限 103.92°C右极限 133.81°C，（2)积分 -885. 25mJ归一化-253. 22Jg-l峰 188. 58°C左极限 134. 97°C右极限 242. 75°C，（3) 积分-468.82mJ归一化-134.10Jg-l峰 258.48°C左极限 242.77°C右极限 336.61°C。
[0020] 图6C:拉喹莫德胆碱盐（第6批）的DSC热谱扫描，6. 0640mg，方法：25-350C10C/ min40ml/minN2(QC-tech-cr)25.〇-350.CTClO.OCTC/minN240.0ml/min，峰：（1)积分 -584.87mJ归一化-96.45Jg-l峰 134.13°C左极限 31.32°C右极限 160.71°C，（2)积 分-253.79mJ归一化-41.85Jg-l峰 185.53°C左极限 160.88°C右极限 191.78°C, (3) 积分-644.96mJ归一化-106. 36Jg-l峰 216. 28°C左极限 191.78°C右极限 236.59°C，（4)积分-105.19mJ归一化-17.35Jg-l峰 258.56°C左极限 250.07°C右极 限 275.58°C，（5)积分-2.85mJ归一化-0.47Jg-l峰 276.58°C左极限 275.76°C右极 限 286. 53 °C。
[0021] 图6D:拉喹莫德胆碱盐（第7批）的DSC热谱扫描，3. 7440mg，方法：25-350C10C/ min40ml/minN2(QC-tech-cr)25.〇-350.CTClO.OCTC/minN240.0ml/min，峰：（1)积分 -868. 62mJ归一化-232. 00Jg-l峰 188. 70°C左极限 140. 72°C右极限 240. 20°C，（2) 积分-381.62mJ归一化-101.93Jg-l峰 254.86°C左极限 240.49°C右极限 329.23°C。
[0022] 图6E:拉喹莫德胆碱盐（第8批）的DSC热谱扫描，4. 0420mg，方法：25-350C10C/ min40ml/minN2(QC-tech-cr)25.〇-350.CTClO.OCTC/minN240.0ml/min，峰：（1)积分 -104.57mJ归一化-25.87Jg-l峰 156.68°C左极限 106.47°C右极限 185.97°C，（2)积 分-333.47mJ归一化-82.50Jg-l峰221.69°C左极限 167.42°C右极限 241.49°C，（3) 积分-244.65mJ归一化-80.53Jg-l峰 255.86°C左极限 243.32°C右极限 292.37°C。
[0023] 图7 :拉喹莫德的晶体拉喹莫德胆碱盐（第5批，带旋转）的XRD衍射图，温 度25. 0 °C，步骤? 050 °C，积分时间1. 000秒，范围：2. 000-40. 000 °恒定扫描速度： 3. 000 [° /min]垂直刻度单位：[CPS]水平刻度单位[deg]。
[0024] 图8 :拉喹莫德的晶体拉喹莫德胆碱盐（第8批，带旋转）的XRD衍射图，温 度25. 0 °C，步骤? 050 °C，积分时间1. 000秒，范围：2. 000-40. 000 °恒定扫描速度： 3. 000 [° /min]垂直刻度单位：[CPS]水平刻度单位[deg]。
[0025] 图9A:在0-180ppm范围内，晶体拉喹莫德胆碱盐（第5批）的固态13C-NMR 谱，峰：169. 7495, 168. 9855, 160. 7157, 143. 6476, 142. 6524, 131. 6536, 130. 1416, 127. 9094, 127. 1402, 122. 1125, 118. 8875, 114. 1395, 109. 5352, 68. 0921，57. 4369, 53. 6739， 44. 5251，28. 2553, 13. 7011.
[0026] 图9A:在100-180ppm范围内，晶体拉喹莫德胆碱盐（第5批）的固态13C-NMR谱， 峰：169. 7495, 168. 9855, 160. 7157, 143. 6476, 142. 6524, 131. 6536, 130. 1416, 127. 9094, 12 7. 1402, 122. 1125, 118. 8875, 114. 1395, 109. 5352.
[0027] 图10A:拉喹莫德赖氨酸盐（第9批）的DSC热谱扫描，4. 0560mg，方法：25-350C lOC/min40ml/minN2 (QC-tech-cr) 25. 0-350. 0°C10.00°C/minN2 40.Oml/min, 峰：（1)积分-645.89mJNormalize-159.24Jg-l峰 66.74°C左极限 25.84°C右极限 147.72°〇，（2)积分 20.8411^归一化5.14允-1峰 159.801：左极限150.911：右极限 161.08°C，（3)积分-140.93mJ归一化-34.75Jg-l峰 166.74°C左极限 162.41°C右极 限 161.57°C，（4)积分-33.38mJ归一化-8.23Jg-l峰 188.68°C左极限 181.71°C右 极限 200. 00°C.
[0028] 图10B:拉喹莫德赖氨酸盐（第10批）的DSC热谱扫描，3. 2900mg，方法： 25-350C10C/min40ml/minN2 (QC-tech-cr)25. 0-350. 0°C10. 00°C/minN2 40. 0ml/ min,峰：（1)积分-415. 98mJ归一化-126. 44Jg-l峰 190. 02°C左极限 153. 59°C右极限 201.57°C，（2)积分-151.86mJ归一化-46.16Jg-l峰 224.32°C左极限 201.57°C右极 限 255. 37 °C。
[0029] 图10C:拉喹莫德赖氨酸盐（第11批）的DSC热谱扫描，4. 1600mg，方法： 25-350C10C/min40ml/minN2 (QC-tech-cr)25. 0-350. 0°C10. 00°C/minN2 40. 0ml/ min,峰：（1)积分-293. 12mJ归一化-70. 46Jg-l峰 89. 26°C左极限 36. 30°C右极限 136. 98°C，（2)积分 159. 89mJ归一化 38. 43Jg-l峰 166. 08°C左极限 145. 39°C右极限 171.19°C，（3)积分-294.74mJ归一化-70.85Jg-l峰 237.62°C左极限 177.87°C右极 限 265. 80 °C。
[0030] 图11 :晶体拉喹莫德L-赖氨酸盐（第10批，带旋转）的XRD衍射图，温度25. 0°C， 步骤.050°C，积分时间1. 000秒，范围：2. 000-40. 000°恒定扫描速度：3. 000[° /min] 垂直刻度单位：[CPS]水平刻度单位[deg]。
[0031] 图12A:拉喹莫德单乙醇胺盐（第14批）的DSC热谱扫描，方法：25-350C10C/ min40ml/minN2 (QC-tech-cr) 25. 0-350.CTC10. 0CTC/minN2 40. 0ml/min，峰：（1)积分 -376. 96mJ归一化-94. 67Jg-l峰 94. 34°C左极限 61.55°C右极限 115. 82°C，（2)积分 -292.55mJ归一化-73.47Jg-l峰 146.21°C左极限 117.27°C右极限 170.96°C。
[0032] 图12B:拉喹莫德单乙醇胺盐（第15批）的DSC热谱扫描，3. 1960mg，方法： 25-350C10C/min40ml/minN2 (QC-tech-cr)25