一种含溶液型醋酸曲安奈德的医用产品的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药制品，特别涉及一种含溶液型醋酸曲安奈德的医用产品。
【背景技术】
[0002] 曲安奈德是一种长效糖皮质激素类药物，具有强而持久的抗炎、抗过敏作用；适用 于各种皮肤病、过敏性鼻炎、关节痛、支气管哮喘、肩周炎、腱鞘炎、滑膜炎、急性扭伤、类风 湿性关节炎等；因其疗效显著，临床应用范围不断扩大。目前，市售的水针剂是醋酸曲安 奈德注射液和曲安奈德注射液，水溶性低，均为混悬型注射液，采用羧甲基纤维素钠作助悬 剂。使用时在肌肉、皮下或关节腔注射；其工艺和产品质量问题为：曲安奈德颗粒难以控 制，生产工艺复杂；且混悬型注射液属于动力学和热力学的不稳定体系，在存储过程中药物 颗粒容易聚集变大；在临床应用上也存在很多问题，不适用静脉注射，只限于肌内、关节或 局部注射；易引起皮肤萎缩、出血或溃疡，也可引起局部刺激和过敏反应；肌注后局部产生 硬结；而关节腔内局部注射时，药物吸收困难，容易沉积在骨膜上；其中的羧甲纤维素钠可 用于口皮下注射能够使动物产生炎症，重复注射，注射部位有时出现组织纤维化。
[0003] 专利申请CN200810153607. 8公开了一种眼部抗炎的环糊精包合药物组合物，该 组合物是一种溶液型滴眼液，其中采用的环糊精为羟乙基或羟丙基-e -环糊精。这类环糊 精的衍生物具有较大的肾毒性，不适合用于注射剂中。
[0004]因此，现有技术都没有解决醋酸曲安奈德注射液存在的水溶性低、工艺复杂、存储 过程易产生颗粒物质以及出现纤维化等临床问题。
【发明内容】
[0005] 为克服现有技术中混悬型醋酸曲安奈德注射液的缺点，本发明提供了一种含溶液 型醋酸曲安奈德医用产品，该医用产品包含醋酸曲安奈德、磺丁基醚-0 -环糊精和玻璃酸 钠等组分。本发明提供的含有醋酸曲安奈德溶液型注射剂，其生产工艺简单，临床使用时局 部刺激性较小；特别是在关节腔内注射时，药物容易吸收，避免颗粒在骨膜上沉积，从而减 少骨膜损伤。
[0006] 本发明涉及一种含溶液型醋酸曲安奈德的医用产品，所述医用产品中含有醋酸曲 安奈德、玻璃酸钠和磺丁基_环糊精。
[0007] 在一些实施例中，所述的醋酸曲安奈德与所述的磺丁基-0-环糊精的摩尔比为 1:1~20,所述的醋酸曲安奈德与所述的玻璃酸钠的摩尔比为1:1~10 ;优选为，所述的醋 酸曲安奈德与所述的磺丁基-0 -环糊精的摩尔比为1:2~10,所述的醋酸曲安奈德与所述 的玻璃酸钠的摩尔比为1:1~5。
[0008] 在一些实施例中，所述的医用产品为注射液、乳膏、气雾剂或凝胶组合物中的一 种。
[0009] 本发明涉及一种溶液型醋酸曲安奈德的注射液，所述的医用产品由以下比例组 分制备：lmol醋酸曲安奈德、:L~20mol的磺丁基醚-0 -环糊精、:L~10mol的玻璃酸钠和 264~1058mol的注射用水。
[0010] 在一些实施例中，所述的磺丁基醚-e-环糊精含量为l~10mol，所述的玻璃酸钠 的含量为l~l〇mol，所述醋酸曲安奈德与水的重量比为1:20~40。
[0011] 本发明涉及一种所述的注射液在关节腔内注射中的应用。
[0012] 本发明涉及一种注射液，所述的注射液由以下步骤制备而得： 1) 将磺丁基醚-e-环糊精、醋酸曲安奈德加入到含水（或不含水）的有机溶剂中，搅 拌溶解至澄清，蒸发出有机溶剂； 2) 在步骤1)所得的混合物中，加入玻璃酸钠的水溶液，溶解至澄清，再加入稀释水，搅 拌均匀，灭菌后制备成含磺丁基醚-0-环糊精包合物的医用产品。
[0013] 本发明涉及一种含溶液型醋酸曲安奈德的注射液，所述注射液的处方组成为Imol 醋酸曲安奈德、IOmol的磺丁基醚-0 -环糊精、5mol重量份的玻璃酸钠和14400ml的注射 用水；所述的注射液按照以下步骤制备：将IOmol的磺丁基醚-0-环糊精、Imol的醋酸曲 安奈德加入到8L 75%~100%的有机溶剂中，搅拌溶解至澄清，真空旋转蒸发出有机溶剂；再 加入2. 5L的2mol/L玻璃酸钠的水溶液，溶解至澄清，之后加入11900ml灭菌注射用水，搅 拌均匀，调节PH到6. 5 ;过滤除菌后制备成含磺丁基醚-0 -环糊精包合物的注射液。
[0014] 本发明提供的含有醋酸曲安奈德溶液型注射剂，其生产工艺简单，临床使用时局 部刺激性较小；特别是在关节腔内注射时，药物容易吸收，避免颗粒在骨膜表面沉积，从而 能减少骨膜损伤。
【具体实施方式】
[0015] 本文所公开的"范围"以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个 或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限 定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限 可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了 60 - 120和80 - 110的 范围，理解为60 - 110和80 - 120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1 和2,和如果列出了最大范围值3,4和5,则下面的范围可全部预料到：1-3、1-4、1-5、2-3、 2 _4、和 2_5〇
[0016]在本发明中，除非有其他说明，组合物的各组分的含量范围以及其优选范围之间 可以相互组合形成新的技术方案。
[0017] 在本发明中，除非有其他说明，"其组合"表示所述各元件的多组分混合物，例如两 种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
[0018] 在本发明中，除非有其他说明，所有"份"和百分数（％)都指重量百分数。
[0019] 在本发明中，除非有其他说明，所有组合物中各组分的百分数之和为100%。
[0020] 在本发明中，除非有其他说明，数值范围"a-b"表示a到b之间的任意实数组合的 缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围"0-5"表示本文中已经全部列出了 "0-5" 之间的全部实数，"0-5"只是这些数值组合的缩略表示。
[0021] 在本发明中，除非有其他说明，整数数值范围"a-b"表示a到b之间的任意整数组 合的缩略表示，其中a和b都是整数。例如整数数值范围"1-N"表示1、2……N，其中N是 整数。
[0022] 如果没有特别指出，本说明书所用的术语"一种"指"至少一种"。
[0023] 如果没有特别指出，本发明所述的百分数(包括重量百分数）的基准都是所述组合 物的总重量。
[0024] 在本文中，除非另有说明，各组分的比例或者重量都指干重。
[0025] 在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方 式可以相互组合形成新的技术方案。
[0026] 在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可 以相互组合形成新的技术方案。
[0027] 在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有步骤可以顺序进行，也可以 随机进行，但是优选是顺序进行的。例如，所述方法包括步骤（a )和（b )，表示所述方法可包 括顺序进行的步骤（a)和（b)，也可以包括顺序进行的步骤（b)和（a)。例如，所述提到所述 方法还可包括步骤（c)，表示步骤（C)可以任意顺序加入到所述方法，例如，所述方法可以 包括步骤（a)、（b)和（c)，也可包括步骤（a)、（c)和（b)，也可以包括步骤（c)、（a)和（b)等。
[0028] 在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的"包括"表示开放式，也可以是封 闭式。例如，所述"包括"可以表示还可以包含没有列出的其他元件，也可以仅包括列出的 元件。
[0029] 在本发明中，如果没有特别的说明，本文实施例中的具体数值以及具体物质可与 本文描述部分的其他特征结合。例如，本文描述部分提到反应的温度为10-100°c，而实 施例提到的反应温度为20°c，那么可以认为本文已经具体公开了 10-20°c的范围，或者 20-100°C的范围，且该范围可以描述部分的其他特征结合起来形成新的技术方案。又例如， 本文描述部分提到一类化合物醇，而实施例提到的具体的醇为乙醇，那么乙醇可以与描述 部分的其他特征结合起来形成新的技术方案。
[0030] 本发明涉及一种含溶液型醋酸曲安奈德的医