一种曲安奈德的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种曲安奈德的制备方法，以化合物I醋酸泼尼松为起始原料，经第一次消除反应，氧化反应，缩合反应，还原反应，第二次消除反应，水解反应，环氧反应，上氟反应，制得得终产物IX，9-氟-11β,21-二羟基-16a,17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，即曲安奈德。本发明使用相对比较便宜的起始原料，各步反应相对容易实现，收率较高，使生产更加经济、安全，更适合工业生产；简化了多步保护和脱保护的操作，大大缩短了合成路线，降低了生产成本；基本阻止三位羰基在还原过程中被同时还原的可能性，使得副反应大大减少，提高了还原反应的收率和质量。
【专利说明】一种曲安奈德的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物的化学合成方法，具体涉及一种曲安奈德的制备方法。
【背景技术】
[0002] 曲安奈德（曲安缩松），英文名Triamcinolone acetonide，化学名为： 9-氟-11 β，21-二羟基-16a，17-[(1_ 甲基亚乙基）双（氧）]-孕甾-1,4-二烯-3, 20-二 酮，是一种常见的皮肤病用药，主治过敏性与炎症性疾病，其作用与氢化可的松相似，外用 适应于氢化可的松无效的湿疹皮炎类疾病和较小范围的银屑病等，注射剂可用于疤痕疙 瘩、囊肿性痤疮、盘状红斑狼疮、斑秃等小片损害的局部注射；还可用于关节腔内局部注射。
[0003] 化合物曲安奈德的制备，目前的生产工艺主要是以醋酸四烯物经氧化反应，缩合 反应，环氧反应，上氟反应得醋酸曲安奈德，其反应式如下：
[0004]
【权利要求】
1. 一种曲安奈德的制备方法，其特征在于，以化合物I醋酸泼尼松为起始原料，包括以 下步骤： A)第一次消除反应：将化合物I加入有机碱中，用卤代试剂和消除试剂对17位α羟基 进行消除，反应得化合物II，化合物II的化学式为：
Β)氧化反应：将化合物II加入氧化溶剂中，在第一催化剂的作用下用氧化剂对16 (17) 位双键进行阶段性氧化，反应得化合物III，化合物III的化学式为：
C) 缩合反应：将化合物III加入缩合剂中，在第二催化剂的作用下对16, 17位双羟物 进行缩合，反应得化合物IV，化合物IV的化学式为：
O D) 还原反应：将化合物IV加入还原溶剂中，在保护剂的作用下用还原剂对11位酮基 进行选择性还原，反应得化合物V，化合物V的化学式为：
Ε)第二次消除反应：将化合物V加入消除溶剂中，加入有机碱，用磺化试剂和消除试剂 对11位β羟基进行消除，反应得化合物VI，化合物VI的化学式为：
F) 水解反应：将化合物VI加入水解溶剂中，用无机碱对21位醋酸酯进行水解，反应得 化合物VII，化合物VII的化学式为：
G) 环氧反应：将化合物VII加入环氧溶剂中，加入第三催化剂，用溴化剂和无机碱对 9(11)双键进行溴化环氧，反应得化合物VIII，化合物VIII的化学式为：
H) 上氟反应：将化合物VIII加入氢氟酸溶液中进行上氟，反应得终产物IX，终产物IX 的化学式为：
即9-氟-11β，21-二羟基-16a，17-[(l-甲基亚乙基）双（氧）]-孕甾-1,4-二 烯-3, 20-二酮，即曲安奈德。
2. 根据权利要求1所述的曲安奈德的制备方法，其特征在于：所述有机碱为烷基胺类、 吡啶类、咪唑类、吡咯类中的一种或多种；所述卤代试剂为N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二 酰亚胺、三氧氯磷、五溴化磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种或多种；所述消除试剂为二氧化 硫；所述第一次消除反应的反应温度为-70?20°C。
3. 根据权利要求1所述的曲安奈德的制备方法，其特征在于：所述氧化溶剂为低级脂 肪酮、低级卤代烃中的一种或多种；所述第一催化剂为低级脂肪酸中的一种或多种；所述 氧化剂为高锰酸钾、二氧化锰、四氧化锇、过氧化物中的一种或多种；所述氧化反应的反应 温度为-30?30°C。
4. 根据权利要求1所述的曲安奈德的制备方法，其特征在于：所述缩合试剂为丙酮； 所述第二催化剂为有机强酸、无机强酸中的一种或多种；所述缩合反应的反应温度为〇? 60。。。
5. 根据权利要求1所述的曲安奈德的制备方法，其特征在于：所述还原溶剂为低级脂 肪醇、低级卤代烃中的一种或多种；所述保护剂为路易斯酸中的一种或多种；所述还原剂 为硼氢化钠、硼氢化钾、乙酰基硼氢化钠、乙酰基硼氢化钾、氢化错锂、氢化错、氢化钠中的 一种或多种；所述还原反应的反应温度为-40?40°C。
6. 根据权利要求1所述的曲安奈德的制备方法，其特征在于：所述消除溶剂为四氢呋 喃、二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲基亚砜中的一种或多种；所述磺化试剂为芳香类磺酰氯； 所述第二次消除反应的反应温度为-40?40°C。
7. 根据权利要求1所述的曲安奈德的制备方法，其特征在于：所述水解溶剂为低级脂 肪醇、低级卤代烃中的一种或多种；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的 一种或多种；所述水解反应的反应温度为-40?40°C。
8. 根据权利要求1所述的曲安奈德的制备方法，其特征在于：所述环氧溶剂为丙酮、二 甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；所述第三催化剂为有机强酸、无机强酸 中的一种或多种；所述溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺、五溴化磷、溴化二甲基溴代硫、二溴海 因、溴化酮、溴化钠、溴化钾中的一种或多种；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳 酸钾中的一种或多种；所述环氧反应的反应温度为-10?60°C。
9. 根据权利要求1所述的曲安奈德的制备方法，其特征在于：所述氢氟酸溶液为氢氟 酸二甲基甲酰胺溶液、氢氟酸水溶液中的一种或两种；所述上氟反应的反应温度为-40? 60。。。
【文档编号】C07J71/00GK104231031SQ201410455238
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年9月10日 优先权日:2014年9月10日
【发明者】应正平, 蒋青锋, 杨坤, 何辉贤, 蒋华容, 张沙田 申请人:江西赣亮医药原料有限公司