专利名称：曲安奈德益康唑凝胶及其制法和质量控制方法
技术领域：
本发明涉及曲安奈德益康唑凝胶及其制法和质量控制方法，属于医药技术领域。
背景技术：
益康唑为抗真菌药，对皮肤癣菌、霉菌和酵母菌属如念珠菌有抗菌活性，对某些革兰阳性菌也有效；曲安奈德为糖皮质激素，具有抗炎、止痒及抗过敏作用，两药合用可提高疗效；曲安奈德益康唑乳膏已广泛用于皮肤病的治疗。水凝胶制剂以其水溶性、易涂展，刺激性小、外观优良，能增加患者的依从性，更有利于患者用药。
发明内容
本发明的目的在于提供一种疗效显著、用药方便、质量可控的治疗浅部真菌病的曲安奈德益康唑凝胶及其制法和质量控制方法。
本发明技术方案是这样实现的按照重量百分计，硝酸益康唑占0.5-2％，曲安奈德占0.01-0.2％，其余为基质。优选硝酸益康唑占1％，曲安奈德占0.1％，其余为基质，基质中2％为卡波姆940，80％为丙二醇，0.2％为苯甲酸，其余为水。
制法取卡波姆940，加水适量，浸泡至充分溶胀成凝胶，备用；取曲安奈德、硝酸益康唑、苯甲酸，加入丙二醇适量，加热使溶解，放冷，加入剩余的丙二醇，搅拌均匀；搅拌下将凝胶加入到药液中，不断均质，搅拌至搅匀，补水至重量，搅拌均匀，灌装，封尾，即得。
丙二醇为溶剂，卡波姆940为凝胶材料，苯甲酸为防腐剂。
适应症伴有真菌感染或有真菌感染倾向的皮炎、湿疹；由皮肤癣菌、酵母菌和霉菌所致的炎症性皮肤真菌病，如手足癣、体癣、股癣、花斑癣；尿布性皮炎；念珠菌性口角炎；甲沟炎；由真菌、细菌所致的皮肤混合感染。
曲安奈德益康唑凝胶质量控制方法本品含曲安奈德(C24H31FO6)应为标示量的90.0％～115.0％；硝酸益康唑(C18H15Cl3N2O·HNO3)应为标示量的90.0％～110.0％。
性状本品为略带乳光的透明凝胶。
含量测定照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A取己烷磺酸钠0.94g，加乙腈-异丙醇-水-85％磷酸(140∶140∶720∶1)溶解并稀释至1000ml，流动相B取己烷磺酸钠0.94g，加甲醇-水-85％磷酸(900∶100∶1)溶解并稀释至1000ml，按下表进行线性梯度洗脱，柱温为40℃；检测波长为227nm。
内标溶液的制备取对羟基苯甲酸乙酯适量，加甲醇制成每1ml中含4.4mg的溶液，即得。
测定法取本品约1.25g，精密称定，置25ml量瓶中，加四氢呋喃2ml，振摇1分钟精密加入内标溶液5ml，加甲醇稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取曲安奈德对照品约15.6mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为曲安奈德对照品溶液；另取硝酸益康唑对照品约12.5mg，精密称定，置25ml量瓶中，精密加入曲安奈德对照品溶液2ml与内标溶液5ml、四氢呋喃2ml，加甲醇稀释至刻度，摇匀，同法测定，按内标法以峰面积计算，即得。
鉴别(1)取本品约2g，加丙酮18ml，振摇使溶解，离心，以上清液作为供试品溶液；另取曲安奈德对照品与硝酸益康唑对照品各适量，分别用丙酮制成每1ml中含曲安奈德0.1mg与硝酸益康唑1mg的溶液作为对照品溶液(1)、(2)。照薄层色谱法(中国药典2000版二部附录VB)试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以甲苯-乙醇-乙酸乙酯-甲酸(55∶20∶20∶5)为展开剂，展开，晾干，先置紫外光灯(254nm)下检视，再置饱和碘蒸气中显色，供试品溶液所显两个主成分的主斑点的颜色和位置应与相应对照品溶液的主斑点相同。
(2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液两主峰的保留时间应与对照品溶液两主峰的保留时间一致。
以上鉴别(1)、(2)项可选做一项。
检查其他应符合凝胶剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版二部附录IU)。
类别抗真菌药。
贮藏密闭，在阴凉处保存。
有效期2年。
本发明中，我们发现采用普通的技术难于将曲安奈德益康唑改剂成为凝胶剂，所以，对于凝胶剂的工艺，我们做了大量实验，首先进行了原料药溶解性试验，结果表明两原料药在丙二醇中溶解。在此基础上，我们以凝胶的外观、酸度(曲安奈德益康唑乳膏的质量标准为pH值在2.6～3.6范围内)、涂展性、稳定性(耐热、耐寒)等为主要考察指标，主要对丙二醇用量，凝胶基质的品种(卡波姆934、940)及用量进行了筛选。最终选定了上述处方。具体如下曲安奈德在乙醇中微溶，水中极微溶解；硝酸益康唑在甲醇中易溶，在水中极微溶解。原料药破坏性试验表明，曲安奈德对碱不稳定，硝酸益康唑经强碱、强酸、高温、氧化均有不同程度降解。
一、原料药溶解性试验由于两原料药均极微溶于水，处方中需加入适量醇，而丙二醇和丙三醇是凝胶剂中最常用的溶剂。因此首先考察了两种醇对原料药的溶解性。
方法分别称取两原料药置试管中加入不同比例的丙二醇和水、丙三醇和水，加热至药物溶解，放冷，观察药物析出情况。溶剂比例组成及结果见下表。
溶剂选择结果
结果表明，溶解药物需要较大比例的丙二醇。
二、处方筛选及工艺研究在溶解性试验基础上，我们主要对了凝胶基质、溶剂的品种及用量进行了筛选。以凝胶的外观、酸度(曲安奈德益康唑乳膏的质量标准为pH值在2.6～3.6范围内)、涂展性、稳定性(耐热、耐寒)等为主要考察指标。处方筛选组成见下表。
曲安奈德益康唑凝胶处方筛选(100g量)
基本工艺为先将卡波姆加水搅拌浸泡过夜。再称取两原料药、苯甲酸，加丙二醇，加热溶解，放冷。最后搅拌下将药液加入到卡波姆凝胶中，补水至重量，搅拌均匀。
按下述方法对试制凝胶进行评价外观性状目测，手感；黏稠度易搅拌程度；药物析晶显微镜下观察；涂展性手背涂布的难易；耐热性40℃恒温箱恒温24小时，考察外观变化及有无析晶；耐寒性4℃放置24小时，考察外观变化及有无析晶。
酸度取本品2g，加新沸过的冷水10ml，摇匀，照pH值测定法(中国药典2000年版二部附录VIH)测定。
结果见下表。
曲安奈德益康唑凝胶处方评价
试验结果表明，处方3，4性状为略带乳光的透明凝胶(较处方2为优)、黏稠度适中，涂展性好，无析晶酸度适宜，均较好。乳光为pH值过低造成，但调高pH值后，药物溶解性降低。为防止长期放置过程中药物析晶，选择丙二醇比例大一些较为有利，因此，选择处方4(即本方)进一步研究。
三、影响因素试验以确定的处方和工艺制备样品200支，采用复合药用软膏管包装，但不密封，高温40℃、低温0℃～4℃、高湿(RH92.5％)和强光照射(4500±500lx)10天。结果表明，本品高温40℃有关物质略有增加，其他均未有明显变化，应在阴凉处保存。
以上系列试验结果表明本发明处方工艺合理，质量可控。
硝酸益康唑曲安奈德凝胶临床试验结果一、目的为观察硝酸益康唑曲安奈德凝胶治疗浅部真菌感染病的临床有效性和安全性，采用多中心、单盲、分层随机平行对照试验二、病例选择标准1、18-65岁门诊病人，男女不限；
2、临床上确诊为浅部真菌病如手足癣、体癣、股癣、花斑癣。
三、试验方法1、分组将试验病例随机分为治疗组及对照组各100例。
2、治疗方法治疗组局部外用本发明。取适量涂于患处，一日早晚各1次。治疗炎症性真菌性疾病应持续至炎症反应消退，则可停止治疗并记录有为有效病例。
对照组曲安奈德益康唑乳膏。
3、疗程不超过4周，超过4周未治愈视在治疗失几，但该病例亦为有效病例。
四、疗效评价标准1、临床疗效(1)痊愈皮疹完全消退，痒感消失，真菌镜检及培养阴性。
(2)显效皮疹消退60％以上，痒感明显减轻，真菌镜检阴性或可见少量破碎，变型的菌丝、孢子，培养阴性；(3)进步皮疹消退20％-60％，痒感减轻，真菌镜检及培养阳性；(4)无效皮疹消退不足20％或继续加重，痒感同前或加剧，真菌镜检及培养阳性。
根据痊愈和显效病例，计算痊愈率和有效率。
2、细菌学疗效评价(1)清除治疗结束后第一天所取标本中无病菌生长；(2)部分清除在原有两种以上致病菌中有一种已被清除；(3)未清除治疗结束后原有致病菌依然存在；(4)替换在治疗期间或治疗结束后第一天分离到一种新的致病菌，但无症状，无须治疗；(5)再感染治疗结束后第一天分离到一种新的致病菌，并出现感染症状和体征，需给予治疗；计算细菌培养阳性率、清除率、阴转率；五、观察指标及疗效判断标准1、临床试验观察皮疹情况包括红斑、水肿、丘疹、水疱、脱屑等；自觉症状包括痒、痛等。皮疹情况及自觉症状均用记分法评价，极严重5分，严重4分，中度3分，轻度2分，无为1分。
各观察项目分数求合，并比较用药前后分数做出评价。
2、细菌学检查及时采集感染部位的标本作镜检及细菌培养，治疗前后各送检一次。
六、安全性评价观察有无皮肤不良反应。
有严重不良事件应在24小时内上报相关负责单位。
七、试验结果本次试验治疗组实际观察109例，其中痊愈58例，显效31例，有效12例，无效8例，总有效率92.66％，愈显率81.65％。观察期间安全性指标未发现异常。说明本发明对浅部真菌病疗效显著，用药安全、可靠。
具体实施例方式
本发明实施例1曲安奈德10g、硝酸益康唑100g、丙二醇8000g、卡波姆940 200g、苯甲酸20g、水取卡波姆940，加水适量，浸泡至充分溶胀成凝胶，备用；取曲安奈德、硝酸益康唑、苯甲酸，加入丙二醇适量，加热使溶解，放冷，加入剩余的丙二醇，搅拌均匀；搅拌下将凝胶加入到药液中，不断均质，搅拌至搅匀，加水至10000g，搅拌均匀，灌装，封尾，即得。每支15g硝酸益康唑0.15g，曲安奈德15mg(硝酸益康唑1％，曲安奈德0.1％)。外用取适量涂于患处，一日早晚各1次。
本发明实施例2曲安奈德10g、硝酸益康唑100g、丙二醇8000g、明胶200g、苯甲酸20g、水取明胶，加水适量，浸泡至充分溶胀成凝胶，备用；取曲安奈德、硝酸益康唑、苯甲酸，加入丙二醇适量，加热使溶解，放冷，加入剩余的丙二醇，搅拌均匀；搅拌下将凝胶加入到药液中，不断均质，搅拌至搅匀，加水至10000g，搅拌均匀，灌装，封尾，即得。每支15g硝酸益康唑0.15g，曲安奈德15mg(硝酸益康唑1％，曲安奈德0.1％)。外用取适量涂于患处，一日早晚各1次。
本发明实施例3曲安奈德10g、硝酸益康唑100g、丙二醇8000g、聚乙烯吡咯烷酮200g、苯甲酸20g、水取聚乙烯吡咯烷酮，加水适量，浸泡至充分溶胀成凝胶，备用；取曲安奈德、硝酸益康唑、苯甲酸，加入丙二醇适量，加热使溶解，放冷，加入剩余的丙二醇，搅拌均匀；搅拌下将凝胶加入到药液中，不断均质，搅拌至搅匀，加水至10000g，搅拌均匀，灌装，封尾，即得。每支15g硝酸益康唑0.15g，曲安奈德15mg(硝酸益康唑1％，曲安奈德0.1％)。外用取适量涂于患处，一日早晚各1次。
本发明实施例4曲安奈德10g、硝酸益康唑100g、丙二醇8000g、卡波姆934 200g、苯甲酸20g、水取卡波姆934，加水适量，浸泡至充分溶胀成凝胶，备用；取曲安奈德、硝酸益康唑、苯甲酸，加入丙二醇适量，加热使溶解，放冷，加入剩余的丙二醇，搅拌均匀；搅拌下将凝胶加入到药液中，不断均质，搅拌至搅匀，加水至10000g，搅拌均匀，灌装，封尾，即得。每支15g硝酸益康唑0.15g，曲安奈德15mg(硝酸益康唑1％，曲安奈德0.1％)。外用取适量涂于患处，一日早晚各1次。
权利要求
1.治疗浅部真菌病的曲安奈德益康唑凝胶，其特征在于按照重量百分计，硝酸益康唑占0.5-2％，曲安奈德占0.01-0.2％，其余为基质。
2.如权利要求1所述的曲安奈德益康唑凝胶，其特征在于按照重量百分计，硝酸益康唑占1％，曲安奈德占0.1％，其余为基质。
3.如权利要求2所述的曲安奈德益康唑凝胶，其特征在于所述基质2％为卡波姆940，80％为丙二醇，0.2％为苯甲酸，其余为水。
4.如权利要求1-3任一权利要求所述的曲安奈德益康唑凝胶的制备方法，其特征在于取卡波姆940，加水适量，浸泡至充分溶胀成凝胶，备用；取曲安奈德、硝酸益康唑、苯甲酸，加入丙二醇适量，加热使溶解，放冷，加入剩余的丙二醇，搅拌均匀；搅拌下将凝胶加入到药液中，不断均质，搅拌至搅匀，加水，搅拌均匀，灌装，封尾，即得。
5.如权利要求2或3所述的曲安奈德益康唑凝胶的质量控制方法，其特征在于该方法为以下一个或几个方法的组合(1)性状本发明为略带乳光的透明凝胶；(2)含量测定用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；取己烷磺酸钠0.94g，加配比为140∶140∶720∶1的乙腈-异丙醇-水-85％磷酸溶解并稀释至1000ml，得流动相A；取己烷磺酸钠0.94g，加配比为900∶100∶1的甲醇-水-85％磷酸溶解并稀释至1000ml，得流动相B；以流动相A、B进行线性梯度洗脱开始以100％的流动相A、第25分钟起以100％的流动相B、第35分钟起以100％的流动相A；柱温为40℃；检测波长为227nm；取对羟基苯甲酸乙酯适量，加甲醇制成每1ml中含4.4mg的溶液，即得内标溶液；取本发明约1.25g，精密称定，置25ml量瓶中，加四氢呋喃2ml，振摇1分钟精密加入内标溶液5ml，加甲醇稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取曲安奈德对照品约15.6mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为曲安奈德对照品溶液；另取硝酸益康唑对照品约12.5mg，精密称定，置25ml量瓶中，精密加入曲安奈德对照品溶液2ml与内标溶液5ml、四氢呋喃2ml，加甲醇稀释至刻度，摇匀，同法测定，按高效液相色谱法内标法以峰面积计算，分子式为C24H31FO6的曲安奈德的含量应为90.0％～115.0％；分子式为C18H15Cl3N2O·HNO3的硝酸益康唑的含量应为90.0％～110.0％；(3)取本发明约2g，加丙酮18ml，振摇使溶解，离心，以上清液作为供试品溶液；另取曲安奈德对照品与硝酸益康唑对照品各适量，分别用丙酮制成每1ml中含曲安奈德0.1mg与硝酸益康唑1mg的溶液作为对照品溶液1、2；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以配比为55∶20∶20∶5的甲苯-乙醇-乙酸乙酯-甲酸为展开剂，展开，晾干，先置254nm的紫外光灯下检视，再置饱和碘蒸气中显色，供试品溶液所显两个主成分的主斑点的颜色和位置应与相应对照品溶液的主斑点相同；(4)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液两主峰的保留时间应与对照品溶液两主峰的保留时间一致。
全文摘要
本发明公开了曲安奈德益康唑凝胶及其制法和质量控制方法，由曲安奈德、硝酸益康唑和基质制成，质量可控、稳定；治疗浅部真菌病安全、有效；与现有技术相比，本发明具有易涂展，刺激性小、外观优良，能增加患者的依从性的优点。
文档编号A61P31/00GK1813770SQ20051009639
公开日2006年8月9日 申请日期2005年11月21日 优先权日2005年11月21日
发明者赵涛 申请人:咸阳步长医药科技发展有限公司