用于抑制子宫内膜增生的组合物和方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2007年10月24日的中国专利申请200780039426. 6 "用于抑 制子宫内膜增生的组合物和方法"的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及用于抑制子宫内膜增生的组合物和方法。更具体来说，本发明涉及用 于抑制子宫内膜增生的包含一种或多种孕酮拮抗剂的组合物。
[0003] 相关申请的交叉参考
[0004] 本申请要求以下专利申请的优先权：于2006年10月24日提交的第60/862, 632 号U. S.临时专利申请和于2007年1月17日提交的第60/885, 348号U. S.临时专利申请， 每一所述申请都全文引入本文以供参考。
【背景技术】
[0005] 雌激素是多种生理过程所必需的一组激素，所述生理过程包括子宫和乳腺的发 育，骨密度的维持，以及通过其对于脂质状况的正性作用而起的心血管保护作用。雌激素的 作用是通过其与核中的雌激素受体结合而介导的。根据经典模型，在结合雌激素之后，未占 领的雌激素受体需要能够与雌激素反应性基因的启动子内的DNA序列相互作用。DNA结合 的雌激素受体正调节或负调节这些基因的转录。
[0006] 已知雌激素对于乳房和子宫组织具有高增殖作用。例如，已经表明，给绝经妇女施 用非对抗性（unopposed)雌激素已经导致子宫内膜增生和子宫内膜癌。相反，孕酮有效地 抵抗了雌激素依赖性子宫内膜增生和癌症发展。因此，为了抵抗非对抗性雌激素的作用，在 临床上孕激素已经成为激素替代疗法（HRT)的一部分。然而，最近，来自Women' s Health Initiative的大型临床试验表明了缀合雌激素和乙酸甲羟孕酮增加了发展成心血管疾病、 中风、肺栓塞和乳腺癌的风险。此外，在手术绝经的猕猴中的实验数据表明，与单独的雌激 素相比，雌激素与孕酮的组合治疗导致更高水平的乳腺增殖和增生。已经表明联合给药孕 酮与间断性出血有关，这进一步限制了其作为抵抗雌激素的高增殖作用的活性剂的适用 性。
[0007] 在本领域中已知有很多化合物影响雌激素受体的雌激素依赖性激活。根据多种因 素，这些化合物可以是完全雌激素的，因为他们模拟雌激素，完全抗雌激素的，因为他们阻 断雌激素的作用，或者他们可以处于中间的某个位置。表现出混合雌激素和抗雌激素性质 的化合物称为选择性雌激素受体调节剂（SERM)。SERM以组织特异性方式施加其雌激素或 抗雌激素作用。该组织特异性的机理尚不清楚，但是可能特别涉及共阻遏和共激活蛋白的 募集，这些蛋白的相对表达水平在组织类型之间可改变，以及雌激素受体同种型α和β的 组织特异性表达。雌激素受体α是激活剂，而雌激素受体β可通过与抑制雌激素受体α 形成异二聚体而抑制雌激素受体α活性。
[0008] SERM的双重活性在女性中提供了几种可能优点。SERM的雌激素性质可用于治疗 或预防由雌激素缺乏引起的疾病例如骨质疏松，而模拟雌激素的某些不希望的作用。相反， SERM的抗雌激素作用可用于预防或治疗疾病例如乳腺癌，其中雌激素活性是不希望的。尽 管如此，已经表明子宫内膜增生与SERM治疗有关，这限制了其应用。
[0009] 例如，已经表明SERM他莫昔芬在乳腺中具有抗雌激素作用，他莫昔芬在乳腺中阻 断雌激素的增殖作用，并且之后发现有利于治疗一些类型的乳腺癌。另一方面，他莫昔芬对 于骨和子宫表现出雌激素作用，并且与子宫内膜增生和子宫内膜癌的增加的发病率有关， 这限制了其作为抗雌激素的应用。
[0010] 在灵长类动物中进行的初步试验似乎表明，抗孕激素物质具有对子宫内膜的抗增 殖作用。然而，担心由于非对抗性雌激素的作用，长期用抗孕激素物质治疗可导致子宫内膜 增生。在成年女性中进行的几个最近研究已经表明，在用高剂量抗孕激素物质长期治疗期 间，发生了子宫内膜增厚，假定这是非对抗性雌激素活性的结果，在低剂量下似乎不发生这 样的子宫内膜增厚。
[0011] 仍然需要适于长期给药，抵抗雌激素的增殖作用，同时保持雌激素对于身体的有 益作用的治疗方案。
【发明内容】
[0012] 本发明提供了抑制子宫内膜增生的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用抑 制子宫内膜组织有效量的孕酮拮抗剂。有此需要的患者可以是患有子宫内膜异位的女性。 孕酮拮抗剂可以是纯的抗孕激素物质或选择性孕酮受体调节剂（SPRM)。在优选的实施方案 中，孕酮拮抗剂对于糖皮质激素受体具有低的亲和力。在另一个优选的实施方案中，给女性 施用孕酮拮抗剂降低了女性中的黄体期孕酮水平。在另一个优选的实施方案中，给女性施 用孕酮拮抗剂不显著降低女性中的雌激素水平。
[0013] 在另一个方面，本发明提供了在雌激素和SERM治疗中使用孕酮拮抗剂来预防雌 激素依赖性病症的方法。更具体而言，本发明以足以抑制女性中子宫内膜增生的剂量使用 孕酮拮抗剂，所述女性正经受包括给药雌激素或SERM的治疗方案。例如，患者可以是正经 受激素替代治疗的绝经后女性。在另一个方面，本发明提供了在雌激素和SERM治疗中使用 孕酮拮抗剂来预防子宫内膜增生和/或子宫内膜癌发展的方法。孕酮拮抗剂可以是抗孕激 素物质或选择性孕酮受体调节剂（SPRM)，只要孕酮拮抗剂以有效抑制子宫内膜增生的量使 用。
[0014] 在另一个方面，本发明提供了使用孕酮拮抗剂来治疗与子宫内膜异位有关的疼痛 的方法。孕酮拮抗剂可以用于与子宫内膜异位有关的疼痛的长期治疗。
[0015] 附图简述
[0016] 图1描绘了选择性孕酮受体调节剂对于大鼠血清皮质醇的作用。
[0017] 图2描绘了⑶B-4124对于大鼠血清皮质醇的剂量依赖性作用。
【具体实施方式】
[0018] 术语"有效剂量"是指足以达到所需效果的组合物活性组分的量，所需效果可以是 例如抑制子宫内膜增生或治疗与子宫内膜异位有关的疼痛。
[0019] 术语"选择性孕酮受体调节剂"是指以组织特异性方式影响孕酮受体功能的化合 物。这样的化合物在某些组织中（例如在子宫中）起孕酮受体拮抗剂的作用，而在其他组 织中，起孕酮受体激动剂的作用。
[0020] 术语"治疗"是指治疗以及预防或阻止性手段，其中目标是预防或减缓（减轻）不 希望的生理改变或障碍。对于本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于减轻症 状，减轻疾病的程度，稳定（即不恶化）疾病状态，延迟或减缓疾病进展，改善或减轻疾病状 态，以及缓减（部分或完全），可检测或不可检测的。"治疗"还可以指，与不接受治疗所预 期的存活期相比，延长存活期。需要治疗的个体包括已经患有病症或疾病的个体，以及有倾 向患有病症或疾病的个体，或者其中希望预防病症或疾病的个体。
[0021] 术语"孕酮激动剂"是指结合孕酮受体，并且模拟该天然激素作用的化合物。
[0022] 术语"孕酮拮抗剂"是指结合孕酮受体，并且抑制孕酮作用的化合物。
[0023] 本文在关于子宫内膜组织增殖时使用的术语"抑制"是指，相对于在同样条件下未 治疗的子宫内膜组织，通过施用孕酮拮抗剂，子宫内膜组织的有丝分裂增殖被抑制，并且与 经由例如细胞程序死亡的细胞死亡有区别。可以在子宫细胞系中，通过例如比较用孕酮拮 抗剂处理的细胞与对照（未处理）细胞中溴脱氧尿苷（BrdU)的掺入来测定孕酮拮抗剂在 子宫内膜有丝分裂增殖中的抑制作用。
[0024] 本文在关于女性激素水平时使用的术语"不显著降低"是指，在施用本发明组合物 期间，激素水平保持在正常范围内。因此，激素水平可以发生某种程度降低，只要激素水平 保持在正常范围内即可。
[0025] 本文在关于女性激素水平时使用的术语"不显著增加"是指，在施用本发明组合物 期间，激素水平保持在正常范围内。因此，激素水平可以发生某种程度增加，只要激素水平 保持在正常范围内即可。
[0026] 本发明涉及以有效抑制子宫内膜增生的剂量使用孕酮拮抗剂。这些方法来自于 以下意料不到的发现，即一些孕酮拮抗剂对于子宫内膜增生表现出反向剂量依赖作用，而 将雌激素水平保持在正常范围内。具体而言，已经发现，长期给药高剂量的抗孕激素物质/ SPRMCDB-4124抑制了子宫内膜增生，而较低剂量不能抑制子宫内膜增生，甚至趋于促进子 宫内膜增生，尽管在高和低的剂量下观察到了类似水平的雌激素。考虑到以下情况，这是特 别令人惊奇的：如下面证实的，抗孕激素物质/SPRM RU 486在高剂量不能抑制子宫内膜增 殖，并且最近有几个报道，长期给药高剂量的抗孕激素物质促进了子宫内膜增生，假定这是 由于非对抗性雌激素的作用所致。本发明还证实了孕酮拮抗剂可出人意料地用于治疗与子 宫内膜异位有关的疼痛。
[0027] 下面描述的，在包括超过6个月期间每天给药有效量孕酮拮抗剂的治疗期间，子 宫内膜增生抑制证实了这样的孕酮拮抗剂的用途，其中期望慢性/长期给药。在这方面，本 发明方法可包括施用包含足以抑制子宫内膜增生的量的孕酮拮抗剂的组合物，给药期是至 少 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、 29、30、31天或更多天。组合物还可以在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更多个 月的给药期中施用。组合物还可以在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年或更多年的给药期中 施用。在给药期期间，组合物可以每天施用，或者定期施用，例如每隔一天、每隔一个月等施 用。组合物还可以间歇性地施用。例如，然后在1、2、3、4、5个月或更多个月的给药期中施 用组合物，然后是一段停药期，之后再是1、2、3、4、5个月或更多个月的给药期，等等。
[0028] "间歇性施用"是指，施用治疗有效剂量的孕酮拮抗剂的给药期，然后是一段停药 期，在该停药期之后是另一个给药期，等等。
[0029] "停药期"是指，每天一次、每周一次、每月一次或其之间的时间停止施用孕酮拮抗 剂。停药期的时间可以比给药期长或者比给药期短，但是总是比给药期期间的给药间隔长。 例如，当给药期包括每天一次、每周一次或每月一次的给药时，停药期分别是至少2天、至 少8天或至少32天。因此，停药期可以是至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32 天或更多天。
[0030] 在一个实施方案中，间歇性地施用本发明组合物，这样个体在至少一个停药期期 间经历月经。预计该方法避免了与子宫内膜增厚或停滞有关的不利作用，这些不利作用 可伴随用孕酮拮抗剂进行的延长治疗，例如起斑、间断性出血、子宫内膜高增生或子宫内膜 癌。至少一个，优选每一个停药期的长度足以让个体经历月经。更优选地，个体在每一个停 药期期间经历月经。在特别优选的实施方案中，在4个月的给药期每天一次施用组合物，然 后是停药期，个体在停药期期间经历月经，然后是另一个4个月的给药期，等等。
[0031] 任选地，可以在停药期期间施用促性腺素释放激素（GnRH)激动剂或拮抗剂，以加 速子宫内膜的脱落和再生。GnRH激动剂的非限制性实例包括萘法瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞 林、曲普瑞林、戈舍瑞林、[DLys 6] GnRH、[DAla6] GnRH等。GnRH拮抗剂的非限制性实例包括 组氨瑞林、abarelix，以及在 IL S.专利 4, 409, 208、4, 547, 370、4, 565, 804、4, 569, 927 和 4, 619, 914中公开的那些，所述专利全文引入本文以供参考。
[0032] 任选地，可以在停药期期间施用孕激素以在患者中获得正常月经。施用孕激