预防或治疗方法，其中，所述眼底疾病为糖尿病黄斑水肿。
[0044]15)上述的11)或12)中所述的预防或治疗方法，其中，所述眼底疾病为年龄相关性黄斑变性。
[0045]16)滴眼药，所述滴眼药含有(S)-(-)-l_(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2_甲基-1，4-高哌嗪或其盐或它们的溶剂化物以及滴眼药中允许的载体。
[0046]17) (S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2_甲基_1，4_高哌嗪或其盐或它们的溶剂化物用于制备眼底疾病的预防或治疗剂的用途。
[0047]18)在眼底疾病的预防或治疗剂中使用的⑶-㈠-1- (4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1，4-高哌嗪或其盐或它们的溶剂化物。
[0048]19)上述的17)或18)中所述的用途或化合物，其中，所述眼底疾病的预防或治疗剂为滴眼药。
[0049]20)上述的17)或18)中所述的用途或化合物，其中，所述眼底疾病为糖尿病视网膜病变。
[0050]21)上述的17)或18)中所述的用途或化合物，其中，所述眼底疾病为糖尿病黄斑水肿。
[0051]22)上述的17)或18)中所述的用途或化合物，其中，所述眼底疾病为年龄相关性黄斑变性。
[0052]发明效果
[0053]根据本发明，可以提供用于预防或治疗眼底疾病、特别是糖尿病视网膜病变或年龄相关性黄斑变性的药剂。
[0054]本发明的医药组合物、特别是滴眼药，即使是少量的滴眼给药也具有有效性，不仅具有有效性，而且可对患者给药而未对其肉体和精神施加巨大的痛苦，可非损伤性地给药，作为即使对老人和儿童等也可简便地进行给药的眼底疾病的治疗剂和/或预防剂是极为有用的。
【附图说明】
[0055]图1为通过脉络膜铺片(7歹、y卜Y夕V卜)的生理盐水滴眼组(对照)、化合物I的0.4%溶液滴眼组和化合物I的0.8%溶液滴眼组的具有代表性的摄影图像。
[0056]图2为通过脉络膜铺片将各滴眼组的视网膜缺血区域(无灌流区域)进行定量化的结果。纵轴表示以生理盐水滴眼组作为100%的无灌流区域的比例。数值以平均值土标准偏差表示，**表示P值不足0.01。
[0057]图3为通过脉络膜铺片将各滴眼组的新生血管区域进行定量化的结果。纵轴表示以生理盐水滴眼组作为100%的新生血管区域的比例。数值以平均值土标准偏差表示，**表示P值不足0.01，N.C.表示无显著差异。
[0058]图4为通过脉络膜铺片的生理盐水滴眼组(对照)以及法舒地尔的0.4%溶液滴眼组的具有代表性的摄影图像。
[0059]图5为通过脉络膜铺片将生理盐水滴眼组(对照)以及法舒地尔的0.4%溶液滴眼组的视网膜缺血区域(无灌流区域)进行定量化的结果。纵轴表示以生理盐水滴眼组作为100%的无灌流区域的比例。数值以平均值土标准偏差表示，N.C.表示无显著差异。
[0060]图6为通过脉络膜铺片将生理盐水滴眼组(对照)以及法舒地尔的0.4%溶液滴眼组的新生血管区域进行定量化的结果。纵轴表示以生理盐水滴眼组作为100%的新生血管区域的比例。数值以平均值土标准偏差表示，N.C.表示无显著差异。
[0061]图7为通过荧光眼底造影的生理盐水滴眼组(对照)、化合物I的0.8%溶液滴眼组的具有代表性的摄影图像。
[0062]图8为通过荧光眼底造影的各滴眼组的新生血管区域进行定量化的结果。纵轴表示以生理盐水滴眼组作为100%的新生血管区域的比例。数值以平均值土标准误差表示，*表示P值不足0.05。
[0063]图9为通过荧光眼底造影的各滴眼组的脉络膜血管新生进行定量化的结果。纵轴表示脉络膜血管新生体积(μπι3)。数值以平均值土标准误差表示。
[0064]图10为通过荧光眼底造影以及光学相干断层扫描仪的正常小鼠(参考)、生理盐水滴眼组(对照)、化合物I的0.8%溶液滴眼组的具有代表性的摄影图像。
[0065]图11为通过光学相干断层扫描仪测定了的各滴眼组的最大视网膜厚度(平均值土标准误差，单位为μπι)。*表示P值不足0.05。
[0066]图12为表示化合物I对于VEGF刺激或IL-6刺激导致的Claudin_5表达的效果的免疫染色图像。
[0067]图13为表示化合物I对于VEGF刺激或IL-6刺激导致的纤维状肌动蛋白(F-Actin)聚合的效果的免疫染色图像。
【具体实施方式】
[0068]本发明中使用的(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2_甲基-1，4-高哌嗪是脑血管治疗剂、并具有P物质拮抗作用、白三烯D4拮抗作用和Rho激酶抑制作用等的化合物，可以通过公知的方法制造，例如，国际专利公开第99/20620号小册子(专利文献4)中所记载的方法。
[0069]作为(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2_甲基_1，4_高哌嗪的盐，例如可以列举:盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸等无机酸的盐；或者与醋酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丁二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等有机酸形成的盐，特别优选盐酸盐。
[0070](S) - (-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1，4_高哌嗪或其盐不仅可以以未溶剂化型存在，也可以以水合物或溶剂化物存在。优选水合物，然而，在本发明中，其为包含所有的结晶型以及水合或溶剂化物在内的物质。
[0071]在使用(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2_甲基-1,4-高哌嗪或其盐或它们的溶剂化物的情况下，如下述实施例所示，因为显示强大的血管新生抑制作用，所以作为眼底疾病、特别是糖尿病视网膜病变或年龄相关性黄斑变性的预防或治疗剂是有用的。在此，眼底疾病是指主要表现为视网膜和/或脉络膜的病变。
[0072]作为眼底疾病，例如可以列举:由高血压和动脉硬化造成的眼底变化、视网膜中央动脉阻塞、视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlus1n)和视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlus1n)等视网膜静脉阻塞、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、糖尿病黄斑病变、视网膜静脉周围炎(Eales disease)、外层渗出性视网膜病变(Coats disease)等视网膜血管先天异常、脑视网膜血管瘤病(von Hippel disease)、无脉症(pulseless disease)、黄斑病变(中心性楽液性脉络膜视网膜病变(centralserous chor1retinopathy)、黄斑囊样水肿(cystoid macular edema)、年龄相关性黄斑变性(age-related macular degenerat1n)、黄斑裂孔(macular hole)、近视性黄斑变性(myopic macular degenerat1n)、玻璃体视网膜交界面黄斑变性、药物毒性黄斑变性、遗传性黄斑变性等)、(孔原性、牵引性、渗出性等的)视网膜脱落、视网膜色素变性症、早产儿视网膜病变等。
[0073]在将⑶-㈠-1- (4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1，4_高哌嗪或其盐或它们的溶剂化物进行制剂化时，可以按照公知的方法配制制剂。例如，对于
(S)- (-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1，4-高哌嗪或其盐或它们的溶剂化物的制剂，例如可以参考国际公开专利公报(WO 00/09162号、WO 97/23222号等)中所记载的制剂例进行配制。
[0074]在配制(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2_甲基-1，4_高哌嗪或其盐或它们的溶剂化物的制剂的情况下，也可以按照公知的方法配制。例如，对于滴眼剂，可以根据需要使用等渗调节剂、缓冲剂、表面活性剂、防腐剂等进行配制。PH只要在眼科制剂允许的范围内即可，优选PH 4-8的范围。
[0075]本发明的制剂是眼科用制剂，特别优选作为滴眼剂使用，该滴眼剂可以是水性滴眼剂、非水性滴眼剂、悬浊性滴眼剂、乳浊性滴眼剂、眼软膏等的任何一种。对于这样的制剂，作为适合于给药方式的组合物，根据需要可以配合药学上允许的载体、特别是滴眼药中允许的载体，例如等渗调节剂、螯合剂、稳定剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、助溶剂、增稠剂等，可以通过本领域技术人员公知的(制剂)方法制造。
[0076]本发明的有效成分即使在少量的滴眼给药的情况下也具有有效性，可以制成滴眼药。本发明的滴眼药为含有作为本发明的有效成分的(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2_甲基-1，4-高哌嗪或其盐或它们的溶剂化物以及滴眼药中允许的载体的滴眼药。
[0077]在配制滴眼剂的情况下，例如，可以通过以下步骤进行:使所要求的上述成分溶解或悬浮在如下溶剂中:无菌净化水、生理盐水等水性溶剂；或者，棉籽油、大豆油、芝麻油、花生油等的植物油等的非水性溶剂，调整至规定的渗透压，实施过滤灭菌等的灭菌处理。另夕卜，在配制眼软膏剂的情况下，除了上述各种成分之外，可以包含软膏基质。作为上述软膏基质，不进行特别限定，然而可以优选列举:凡士林、液体石蜡、聚乙烯