具有缓释及提高抗菌药物、抗球虫药物及其它药物在商业家禽和猪上的生物利用度的赋 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于兽医领域，涉及缓释药物赋形剂及其剂型的开发，具体涉及一种可提 高商业家禽和猪的抗菌药、止痛药、化痰药、抗球虫药、维生素、矿物质及其它药物的生物利 用度和长效缓释性（F0LA)的组合物。
【背景技术】
[0002] 尽管家禽养殖技术水平高，但抗菌剂在北美洲大陆地区的主要国家的使用还远不 是最适宜的，据记载，应用于家禽的抗生素、抗球虫药物及其它药物均发生过错误。当考虑 到在禽类中不恰当地使用抗菌剂是病菌产生耐药性导致动物和人类的病原体，如大肠杆 菌、沙门氏菌属和弯曲杆菌的临床反应降低的一个潜在因素时，上述问题实际上成为一个 重大的公共健康问题（Pigan&Kolter, 2002,Lenski, 1998) 〇
[0003] 药物及其代谢物在一定时间内的抗菌血清谱或抗菌活性谱定义了被称之为抗菌 活性的药代动力学/药效动力学比值或合理性（PK/ro)的抗菌最佳方式。例如：当由于呼 吸状况，口服多粘菌素B或E或新霉素但不被吸收时，在"生物体的抗菌目的"与其作用机 制（PK/ro比）间的合理性极低或为零。另一方面，注射抗菌药需要在生物体内长时间持 续（至少5天的治疗且每天间隔剂量的60%超过CMI)以获得最佳的抗菌效果是值得商榷 的。头孢噻呋是此类非最佳使用的一个例子，其被添加到马立克疫苗中且仅施用一次，但其 最佳使用至少需要3天。
[0004] 庆大霉素也许是能以更快的速度消灭细菌的抗菌药，但为了说明这种效果，理论 是在规定的时间内，血浆浓度不应当高于最低抑菌浓度（CMI)，但相反，在规定时间内，CMI 值是最佳杀菌浓度（C0B)的8到10倍，不幸的是，它不是口服吸收而必须是注射，而这在禽 类和猪上是不切实际的。与此相反，有的抗菌药物，当浓度增加，除了不能实现在生物体内 的合理剂量外，一旦它们以相当于CMI值浓度或是2到4倍于CMI值的浓度来抑制细菌增 长，并不能实现快速的治疗效果。在这些情况下，重要的是"总是"能够达到足够的浓度从 而抑制增长。因此，抑菌浓度的CMI和C0B(最佳抑菌浓度）的影响分别提供了一个给定的 抗生素家族的抗菌活性时间与抗菌活性浓度的关系的描述。根据这些属性以及它们的临床 疗效，描述了两种抗菌作用模型，即浓度依赖型（CD)和那些被描述成疗效与其在生物体内 的持久性相关或是时间依赖型（TD)。
[0005] 时间依赖型抗菌药物
[0006] 当药物以这样一种方式进行施药并通过合适的路线以实现细菌与抗菌药间的几 乎连续不断的接触可实现药物的最佳临床疗效。被认为是时间依赖型（TD)抗菌药物有 内酰胺类、大环内酯类、四环素类、磺酰胺类、氯霉素、磷霉素、林可霉素和克林霉素。最 佳的灭菌率发生在某些血清和组织浓度等于或优选高于CMI值但处于剂量间隔（ID)间的 最大值（至少在75%ID和优选在整个ID中，T彡CMI)。然后，提供大剂量并不好，但相反， 将它们分成几次服入，药物将会持续缓释，因为在较大浓度（> )微生物的消灭既不 快也不广泛。例如，对于0 -内酰胺类，临床疗效与T多CMI直接相关，当时间高于或相当 于高出CMI40到50%的剂量间隔，其可以达到60%的临床和细菌学疗效，而当T大于CMI 60% -70%的剂量间隔，其可提供80-90%的细菌学及临床疗效。如果T>CMI100的ID，可 实现最高抗菌潜力的制备表达。
[0007] 上述讨论可适用于除了抗菌剂之外的多种药物。任何药物或维生素或微量元素的 混合物，如果它们是DT型的话，并不能通过它们的高浓度来实现临床疗效的提升，所需要 的是持续的最佳效果且并不造成毒性。
[0008] 浓度依赖型抗菌药物（⑶）
[0009] 有的抗菌药物的药效直接取决于所作用部位的药物浓度。血浆和组织中的值可达 到最大值，因此需要常常注射剂量（所有的剂量应在最可能短的时间内），而这实际上在禽 类和猪身上是一个问题。此外，证明必须使用高生物利用度的高质量制剂。可以确定的是， 抗菌浓度越高，细菌杀伤率越高以及突变体筛选越低。其结果是可以快速明显地体现出疗 效。因此，假如革兰氏阳性菌〉氨基糖甙类的10倍，且革兰氏阳性菌〉氟喹诺酮类的12倍， 则药代动力学变量将是Cmax/CMI至少是氨基糖甙类的8到10倍，且>氟喹诺酮类的10-12 倍。
[0010] 众所周知，它们依赖于处理过程中CMI下微生物的血药浓度-时间曲线下面积 (AUC)(生物利用度测量）。这与药物如氟喹诺酮类的长半衰期尤为相关。因此，革兰氏阳 性菌的AUC/CMI比将大于30-50,而且大于100-125。
[0011] 人们已经发现，AUC/CMI比< 100可获得42%的临床以及26%的微生物效率，而 当AUC/CMI比> 125时，其结果通常是80%的临床和82%的微生物效率。此外，假如不引 起毒性的话，该结果可随着比值的增大而升高。
[0012] 基于上述，显然有必要开发一种可在商业家禽和猪上合理使用抗菌药的药物组 合物，也就是说，与它们的PK/ro相一致，例如，通过针对商业家禽和猪的食物和水的消 耗习性的来恰当地设计抗菌药物。例如，恩氟沙星用于家禽时需要一个与水位线相关的 关键剂量以促进禽类的口服剂量，从而提供该被认为是CD型的抗菌药物的关键的药代 动力学参数，达到最大血浆浓度（Cmax)高于12以及曲线下面积/最小抑菌浓度（AUC/ CMI)值高于125。当未达到受试者变量时，将产生较低的临床反应且促进菌株的耐药性 (Lenski, 1998)。水位线的管理（Sumano等，2000 ;Dorrestein，1991)以及吸收促进剂的使 用（Sumano&Guti6rrez2003,Sumano等，2004)是一种与⑶型抗菌药物的PK/F*D观点以及 优化一个群集中临床反应和生产率相等同的行为。恩氟沙星以及其它氟喹诺酮类不能通过 仅将它们添加到食物中来进行处理，因为它们不能达到合适的Cmax值。这在猪中更为重 要，且它们必须单独注射，从而涉及管理和成本。已经注意到，对于猪来说，口服途径的剂量 不能达到一个恰当的F从而不能达到合适的Cmax，除了患病时病猪的饲料和水的摄入量大 幅度减少。
[0013] 这种情况对于时间依赖（TD)型抗菌药物是危险的，因为它们是添加在饲料中的 且通常具有较短的消除半衰期（Tl/2 0 )，而且通常合适的治疗浓度不能在晚上达到，例如， 泰乐菌素（Gutierrez等人，2008)。尽管如此，仍然有许多DT型抗菌药物在家禽养殖中使 用，例如，林可霉素和克林霉素、一些四环素、氟洛芬尼以及甲砜氯霉素（tianphenicol)、泰 妙菌素、磷霉素以及磺酰胺类与甲氧苄氨嘧啶的混合物。
[0014] 另一方面，大环内酯类如阿奇霉素、克拉霉素以及罗红霉素的精确的药代动力 学在商业家禽业是已知的，其中T1/20比其在人类中要大的多（McConnell等人，2006; Nightingale，1997 ;Craig，1997)以及其可达到更有利的AUC/CMI变量，以及在所述ID中 的4倍的MIC。然而，这种结果是不太可能的，因为由于代谢率，禽类的药物排泄更快且生 物利用度（F)更低，因为几乎一半的静脉流量直接进入肾（肾旁）且这会产生一个显著的 "第一步骤"效果（Wages，1997 ;Puyt，1997)。此外，应当从无论是成本还是人类医学保留方 面来对将这些大环内酯类用于家禽养殖进行评估。
[0015] 然而上述讨论并不仅适用于大环内酯类。大多数的家禽养殖药物是不良设计的， 这并不是危言耸听，即使是家禽治疗的代表，如土霉素和金霉素，均具有相当低的生物利用 度（F) (20% )，并且鉴于其潜能作为抗菌剂已取得了较小的成功。
[0016] 本领域中存在不太恰当的PK/H)设计的抗菌药物、抗球虫药物、止痛药、化痰药、 维生素、矿物质以及其它药物，例如：
[0017] 在商业家禽中：
[0018] -土霉素的F为20%，这导致了其所使用的剂量高达lOOOppm。
[0019] -食物或水中的泰乐菌素（磷酸盐或酒石酸盐），夜间的血浆浓度几乎为零且F低 (< 40% ) 〇
[0020] -水中的磷霉素不能达到常规剂量中的高浓度（10-40mg/kg/天），且其从血浆和 组织中除去的时间少于6-8小时。
[0021] -氟喹诺酮，其甚至不推荐使用在加药食料中，其应用领域极低，经常是无用的 Cmax结果。在实验模型中，其在饮用水中的F为60%，但在本发明中可达到180%。
[0022] -红霉素在生物体中具有极低的F(18% )和持久性，其不能覆盖整天，且在夜晚更 少。
[0023] 在猪中：
[0024]-磺酰胺类与与甲氧苄氨嘧啶的混合物并不具有如在人体中的协同效应，因为甲 氧苄氨嘧啶去除的非常快（消除半衰期为1小时）以及为满足协同效果，磺酰胺类与与甲 氧苄氨嘧啶的最低比为16:1。
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