高生物利用度的零价硫的制备和组合物及其用途
【专利摘要】本发明特征在于安全且有效作为具有高生物利用度的硫化氢前药的富硫组合物及其制备物。本发明还包括使用富硫组合物治疗氧化应激相关病理状态的方法。本发明进一步包括作为用于保持和促进一般健康的解毒剂和医疗食品的富硫组合物。
【专利说明】高生物利用度的零价硫的制备和组合物及其用途
[0001]发明背景
大体而言，本发明特征在于富含零价硫的组合物及制备方法、制剂以及氧化应激相关病理状态的预防和治疗。
[0002]尽管存在丰富的降低血压、减少胆固醇和治疗心血管病况的药物，心血管疾病在美国仍是第一杀手。由于“婴儿潮”一代变老以及由于肥胖和糖尿病比率继续上升，心血管问题的发病率可能继续其稳定上升。因此，开发更好的治疗方法极为重要。
[0003]硫化氢(H2S)是一个公认的内源信号传导分子，已经显示其调整免疫和线粒体功能，直接和间接地起抗氧化剂的作用，并且通过多种机制增加血流量。此外，硫化氢是有效的抗炎剂和细胞死亡调节剂。这些过多的性质使硫化氢成为用于治疗心血管疾病、癌症、炎性疾病、糖尿病、血脂异常、神经变性疾病、AIDS和与氧化应激、氧化还原稳态失衡和/或免疫功能障碍相关的其它病理学状态的理想候选者。
[0004]尽管H2S的主要生理学作用在于在正常(即，非转化)细胞和组织中的信号传导和细胞保护作用，但目前已经清楚在转化(即，恶性)细胞中，H2S显示促氧化和促凋亡的作用。这些作用构成了开发治疗不受控细胞生长相关病况例如癌症和其它过度增殖疾病的新型治疗和/或预防途径的基础。
[0005]硫化氢通过酶胱硫醚β -合成酶、胱硫醚Y -裂解酶和3-巯基丙酮酸硫基转移酶从半胱氨酸内源性产生。硫化氢前药可提供体内硫化氢的外源性来源，然而，当前使用的硫化氢前药包含不超过57%的生物活性硫(能够在体内转化为硫化氢的硫)。另一方面，已经越来越清楚的是，硫化氢钠(NaHS，也被称为硫氢化钠，包含57%的生物活性硫)在注射入哺乳动物体内时以突然和不受控的方式释放硫化氢，而细胞和组织无论何时暴露于以此种方式产生的H2S是极度不可能的。因此，需要鉴定这样的硫化氢前药，其安全有效，口服给予时有活性，以受控和持续的方式释放H2S，并且对于治疗心血管疾病、癌症、炎性疾病、糖尿病、血脂异常、神经变性疾病、AIDS和与氧化应激、氧化还原稳态失衡和/或免疫功能障碍相关的其它病理状态具有高生物利用度。
发明摘要
[0006]本发明特征在于包含90-99.9% (w/w)元素α硫和0.01-10% (w/w)高极性组分的组合物。在某些实施方案中，所述组合物可任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在其它实施方案中，所述组合物可包含约99% (w/w)零价硫和约1% (w/w)高极性组分,其中所述高极性组分选自硫酸钠、连多硫酸钠和硫代硫酸钠。
[0007]本发明特征还在于用于肠内、局部或胃肠外给予的包含比率为约10至约150份元素α硫对1份高极性组分(w/w)的元素α硫和一种或多种高极性组分的组合物。在某些实施方案中，元素α硫与高极性组分的比率为15:1、20:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1、110:1、120:1、130:1、140:1 或 145:1。
[0008] 在一些实施方案中，本发明组合物配制为用于肠内给予并且元素α硫和高极性组分一起以400 mg的量存在。在该实施方案的一个方面，所述组合物为胶囊。
[0009]在其它实施方案中，本发明组合物配制为用于局部给予，并且该组合物包含1-20%的零价硫含量。在该实施方案的一个方面，所述组合物为乳膏。在一个方面，所述乳膏包含(i) 5-20%的零价硫含量和(ii)聚乙二醇或凡士林。在另一个方面，所述乳膏包含5-15%的零价硫含量。在某些实施方案中，所述乳膏包含2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18% 或 19% 的零价硫含量。
[0010]对于任何上述组合物，高极性组分可选自连多硫酸钠、连多硫酸钾、连多硫酸铵、连多硫酸钙、硫代硫酸钠、硫代硫酸钾、硫代硫酸铵、硫代硫酸钙、硫酸钠、硫酸钾、硫酸铵、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢铵、亚硫酸氢钙、氯化钠、氯化钾、氯化铵、氯化钙、醋酸钠、棕榈酸钠、棕榈酸钾和月桂酸铵。
[0011]在某些实施方案中，本发明组合物进一步包含第三种试剂。在一些实施方案中，第三种试剂为心血管疾病药物、抗炎药物、抗神经变性药物或抗癌症/抗增殖药物。在其它实施方案中，第三种试剂为膳食补充剂。在本发明的某些方面，元素α硫、高极性组分和第三种试剂以有效治疗氧化应激相关病况的量存在。在其它方面，元素α硫、高极性组分和第三种试剂以有效促进或维持一般健康的量存在。
[0012]本发明特征还在于用于制备包含90-99.9% (w/w)元素α硫和0.01-10% (w/w)高极性组分的组合物的方法，所述方法包括:(a)提供包含_2(负二 )氧化态硫的第一无机化合物，(b)使第一无机化合物与包含+4(正四)氧化态硫的第二化合物以及任选酸反应，其中该反应产生包含9 0-99.9% (w/w)元素α硫和0.01_10% (w/w)高极性组分的组合物。
[0013]在一个实施方案中，第一无机化合物为硫化氢钠或硫化钠。在第二个实施方案中，第二无机化合物为偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠或亚硫酸钠。在第三个实施方案中，所述酸为浓硫酸。
[0014]本发明特征还在于通过给予有效量的组合物在有需要的受试者中治疗氧化应激相关病况的方法，所述组合物包含90-99.9% (w/w)元素α硫和0.01-10% (w/w)高极性组分，并任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些方面，所述组合物亦可包含约99% (w/w)零价硫和约1% (w/w)高极性组分,其中高极性组分选自硫酸钠、连多硫酸钠和硫代硫酸钠。
[0015]在另一个方面，本发明特征还在于通过给予有效量的用于肠内、局部或胃肠外给予的组合物在有需要的受试者中治疗氧化应激病况的方法，所述组合物包含比率为约10至约150份元素α硫对1份高极性组分(w/w)的元素α硫和一种或多种高极性组分。
[0016]在一些实施方案中，所述氧化应激相关病况选自:精神分裂症、双相性精神障碍、脆性X综合征、镰状细胞疾病、慢性疲劳综合征、骨关节炎白内障、黄斑变性、中毒性肝炎、病毒性肝炎、肝硬化、慢性肝炎、来自透析的氧化应激、肾毒性、肾功能衰竭、溃疡性结肠炎、细菌感染、病毒感染例如HIV和AIDS、疱疹、耳部感染、上呼吸道疾病、高血压、秃头和脱发、男性不育、运动能力相关的过度训练综合征、运动员脚、银屑病、湿疹、硬皮病、特应性皮炎、多肌炎、酒渣鼻、疱疹样皮炎、其它神经变性疾病、其它炎性疾病和癌症。
[0017]在其它实施方案中，所述氧化应激相关病况为心血管疾病。在该实施方案的某些方面，心血管疾病选自:动脉硬化、冠心病、局部缺血、内皮功能障碍特别是影响血管弹性的那些功能障碍、再狭窄、血栓形成、心绞痛、高血压、心肌病、高血压心脏病、心力衰竭、肺性心脏病、心律失常、心内膜炎、炎性心脏肥大、心肌炎、心肌梗死、心脏瓣膜病、中风和脑血管疾病、主动脉瓣狭窄、充血性心力衰竭和外周动脉疾病。
[0018]本发明特征还在于通过给予有效量的组合物增加患有硫营养缺乏的受试者中硫化氢水平的方法,所述组合物包含90-99.9% (w/w)元素α硫和0.01-10% (w/w)高极性组分，以及任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0019]在一个方面，本发明特征还在于用于评估通过给予组合物治疗心血管疾病的方法，所述组合物包含90-99.9% (w/w)元素α硫和0.01-10% (w/w)高极性组分，以及任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述方法包括下列步骤:测定来自受试者的样品中的硫化氢水平，调整组合物的剂量为足够治疗心血管疾病的量，其中硫化氢水平的增加或心血管参数的改善导致对心血管疾病的治疗。在某些方面，心血管参数选自舒张末期容积(EDV)、收缩末期容积(ESV)、搏出量、射血分数、心率和心输出量。
[0020]定义
“元素α硫”意指具有式S8的斜方晶元素硫。元素α硫作为S8 (环八硫分子)存在，但也包含S7 (环七硫分子)和S6 (环六硫分子)。
[0021]“元素β硫”意指具有式S8并且主要由环八硫分子组成的单斜晶元素硫。
[0022]“高极性组分”意指其分子包含至少一个离子键或一个高极性共价键的化合物。高极性组分包括，例如，连多硫酸钠、连多硫酸钾、连多硫酸铵、连多硫酸钙、硫代硫酸钠、硫代硫酸钾、硫代硫酸铵、硫代硫酸钙、硫酸钠、硫酸钾、硫酸铵、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢铵、亚硫酸氢钙、氯化钠、氯化钾、氯化铵、氯化钙、醋酸钠、棕榈酸钠、棕榈酸钾和/或月桂酸铵。高极性组分还包括包含高极性O-H共价键的分子，例如，水、醇、多元醇、连多硫酸、羧酸和/或脱水山梨醇单硬脂酸酯。高极性组分进一步包括其分子包含高极性N-H共价键的化合物，例如，伯胺、氨基酸、伯酰胺、肽和蛋白质。
[0023]“连多硫酸根”意指式_03S — Sn—S03_(例如，其中η为1-60、优选1-20并且更优选
1、2、3、4、5或6的整数)的阴离子或基团。
[0024]“零价硫”意指根据本领域技术人员所熟知的商定的一套规则计算氧化态为零的硫原子(例如，每个环八硫分子(S8)包含八个零价硫原子，每个硫代硫酸根离子(S2O3-2)包含一个零价硫原子，每个连多硫酸根离子包含“η”个零价硫原子)。零价硫可存在于硫烷硫化合物中。
[0025]“零价硫含量”意指包含元素α硫和高极性组分例如连多硫酸钠、连多硫酸钾、连多硫酸铵、连多硫酸钙、硫代硫酸钠、硫代硫酸钾、硫代硫酸铵、硫代硫酸钙、硫酸钠、硫酸钾和硫Ife按的组合物中存在的零价硫的量。
[0026]“硫烷硫”意指处于化合价为O或-1的还原氧化态的不稳定、高反应性硫原子，其与另一个硫原子共价键合。硫烧硫化合物可包括，例如，过硫化物、多硫化物、连多硫酸盐、多硫烷、硫代牛磺酸、硫代硫酸盐和/或元素硫。硫烷硫化合物可在酶例如胱硫醚酶、
3-巯基丙酮酸硫基转移酶和/或硫氰酸生成酶参与下在厌氧半胱氨酸硫代谢中形成。酶促H2S-产生途径的最后步骤通常涉及包含硫烷硫的种类。包含硫烷硫的化合物可通过酶例如包含铁或钥原子的氧化还原酶(例如，黄嘌呤氧化酶、醛氧化酶和苹果酸脱氢酶)的活化或失活参与细胞调节过程。
[0027]“肠内”意指涉及胃肠道任何部分的给予。肠内给予可包括:以片剂、胶囊或滴剂的形式通过嘴；通过胃饲管、十二指肠饲管或经直肠。
[0028]“局部的”意指局部或全身性，特别是表皮、吸入、眼滴剂和/或耳滴剂给予。
[0029]“胃肠外”意指通过口服摄入以外的方式特别是通过注射液体形式入体内给予本发明组合物。胃肠外给予可包括:静脉内、动脉内、骨内输液、肌肉内、脑内、脑室内和皮下给予。
[0030]“心血管疾病药物”意指用于治疗影响心血管系统的疾病，特别是心脏病、脑和肾血管疾病以及外周动脉疾病的一类试剂或物质。
[0031]“抗炎药物”意指通过减少炎症发挥作用的试剂或物质。
[0032]“抗癌症/抗增殖药物”意指减少、预防和/或干扰细胞的不受控生长、其开始、增进、发展和/或扩散至其它器官的试剂、物质和/或物质的混合物。
[0033]“抗-神经变性药物”意指通过直接作用于神经元或间接作用于神经元功能相关途径(例如，轴突运输途径、蛋白质错折叠途径、蛋白质降解途径和程序性细胞死亡途径)来恢复和/或改善神经元功能的试剂、物质和/或物质的混合物。
[0034]“膳食补充剂”意指其为意在补充膳食并提供个人膳食中可能缺失或可能不会以充足的量被消耗的营养例如维生素、矿物质、纤维、脂肪酸或氨基酸的食物补充剂或营养补充剂的试剂、物质和/或物质的混合物。
[0035]“促进或维持一般健康”意指帮助实现以稳态平衡伴随性质例如温度、pH、电解质和/或代谢产物的稳定状态为特征的人类健康状态。
[0036]“无机的”意指非有机化合物的化合物。
[0037]“氧化态”意指对物质的分子内原子的氧化程度的衡量，定义为当根据本领域技术人员所熟知的商定的一套规则计数电子时，可设想原子具有的电荷。
[0038]“酸”意指 Arrhenius 酸、Bronsted-Lowry 酸和 / 或 Lewis 酸。Arrhenius 酸为溶解在水中时增加水合氢离子浓度的物质。Bronsted-Lowry酸为向Bronsted-Lowry碱提供质子的种类。Lewis酸为从另一种类接收一对电子的种类。
[0039]“氧化应激相关病况”意指以活性氧种类的全身表现与生物系统容易地解毒反应性中间体和/或修复所导致损伤的能力之间的失衡为特征或源于此的病况。
[0040]“硫化氢”意指具有式H2S的化合物，其通过哺乳动物身体的许多细胞小量产生并且具有多种生物学信号传导功能(例如，松弛平滑肌、血管扩张、增加NMDA受体响应、促进长期增强效应和参与记忆形成)。
[0041]“增加硫化氢水平”意指使哺乳动物身体中(例如，通过酶胱硫醚合成酶和胱硫醚Y-裂解酶从半胱氨酸)产生的硫化氢水平与对照参考样品相比增加至少约5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。硫化氢水平可使用本领域已知的任何有用方法测定。
[0042]“硫营养缺乏”意指以由普通饮食中缺乏足够量的硫引起的酶活性、激素水平和免疫系统功能中的失衡为特征的病况。硫营养缺乏的症状包括，例如，肝和肾功能受损、指甲脆弱、头发脱落、皮肤或头皮瘙痒、湿疹、痤疮、尿布疹、偏头痛、气胀、消化不良、呕吐、腹泻、痔疮、阳痿、月经疼痛和不调、细菌或病毒起源的感染频繁发作、咽喉痛、牙痛、鼻出血、麻疹、关节痛、花粉热、发热、遗尿和/或人乳喂养问题。
[0043] “心血管参数改善”意指心血管参数(例如，舒张末期容积(EDV)、收缩末期容积(ESV)、搏出量、射血分数、心率和心输出量)至正常范围(例如，舒张末期容积(EDV)约65-240mL，收缩末期容积(ESV)约16_143mL，搏出量约55_100mL，射血分数约55_70%，心率约60-100 bpm和/或心输出量约4.0-8.0 L/min)的改变。
[0044]“治疗”意指使患者经受以对抗疾病或病症为目的的处理方案并获得有益或期需结果，例如临床结果。有益或期需结果可包括但不限于，改善生活质量；缓和或改善一种或多种症状或病况；降低疾病、病症或病况的程度；稳定(即，不恶化)疾病、病症或病况状态；防止疾病、病症或病况的扩散；延迟或减缓疾病、病症或病况的发展；改善或减轻疾病、病症或病况；和缓解(不论部分还是全部)，不论可检测还是不可检测。
[0045]“受试者”意指哺乳动物(例如，人或非-人)。
[0046]试剂的“有效量”意指足以产生有益或期需结果(例如，心血管疾病、癌症(例如，恶性细胞增殖过度)、炎性疾病、糖尿病、血脂异常、神经变性疾病、AIDS和与氧化应激、氧化还原稳态失衡和/或免疫功能障碍相关的其它病理状态的治疗)的试剂的量，并且，同样意指与不给予该组合物时硫化氢和/或硫烷硫水平相比，足以实现体内硫化氢和/或硫烷硫水平上升的组合物的量。
[0047]“组合物”意指包含本文所述物质的系统，其任选配有可接受的赋形剂，并在政府管理机构批准下作为用于治疗哺乳动物疾病或促进和维持一般健康的治疗方案的一部分制造或出售。药物组合物可配制为，例如，用于以单位剂量形式(例如，片剂、胶囊、囊片、软胶囊或糖浆)口服给予；用于(例如，作为乳膏、凝胶、洗剂或软膏)局部给予；用于(例如，作为无菌溶液或无微粒栓子并在适于静脉内使用的溶剂系统中的胶态分散体)静脉内给予；或本文所述的任何其它制剂。
[0048]“可接受的赋形剂”意指除本文所述物质外的任何成分(例如，能够悬浮或溶解一种和/或多种活性物质的载体，例如凡士林和聚乙二醇)并且具有在患者中无毒和无炎性的性质。赋形剂可包括，例如:抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包覆剂、压缩助剂、崩解剂、染料(颜料)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包覆剂、矫味剂、芳香剂、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、助悬或分散剂、胶体稳定剂、甜味剂和水。示例性赋形剂包括，但不限于:二叔丁对甲酚(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二元)、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、虫胶、二氧化硅、羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、山梨醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛和木糖醇。赋形剂还可包括稀释剂(例如，盐水和水性缓冲溶液)、水性载体和非水性载体，例如，水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油例如橄榄油和可注射有机酯例如油酸乙酯。
[0049]如本文所使用的，术语“约”意指所列值的±10%。
[0050]表1中提供了本文所述术语的缩写和含义的列表。
[0051]表1
【权利要求】
1.一种组合物，其包含90-99.9% (w/w)元素α硫和0.01-10% (w/w)高极性组分，并任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
2.权利要求1的组合物,所述组合物包含约99%(w/w)零价硫和约1% (w/w)高极性组分，其中所述高极性组分选自硫酸钠、连多硫酸钠和硫代硫酸钠。
3.权利要求1的组合物，其中所述高极性组分选自:连多硫酸钠、连多硫酸钾、连多硫酸铵、连多硫酸钙、硫代硫酸钠、硫代硫酸钾、硫代硫酸铵、硫代硫酸钙、硫酸钠、硫酸钾、硫酸铵、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢铵、亚硫酸氢钙、氯化钠、氯化钾、氯化铵、氯化钙、醋酸钠、棕榈酸钠、棕榈酸钾和月桂酸铵。
4.一种组合物，其包含比率为约10至约150份元素α硫对1份高极性组分(w/w)的元素α硫和一种或多种高极性组分。
5.权利要求4的组合物，其中所述组合物配制为用于肠内给予，并且所述元素α硫和所述高极性组分一起以400 mg的量存在。
6.权利要求5的组合物，其中所述组合物为胶囊。
7.权利要求2的组合物，其中所述组合物配制为用于局部给予，并且所述组合物包含1-20%的零价硫含量。
8.权利要求7的组合物，其中所述组合物为乳膏。
9.权利要求8的 组合物，其中所述乳膏包含(i)5-20%的零价硫含量和(ii)聚乙二醇或凡士林。
10.权利要求9的组合物，其中所述乳膏包含5-15%的零价硫含量。
11.权利要求4的组合物，进一步包含第三种试剂。
12.权利要求11的组合物，其中所述第三种试剂为心血管疾病药物、抗炎药物、抗-神经变性药物或抗癌症/抗增殖药物。
13.权利要求11的组合物，其中所述元素α硫、所述高极性组分和所述第三种试剂以有效治疗氧化应激相关病况的量存在。
14.权利要求11的组合物，其中所述第三种试剂是膳食补充剂。
15.权利要求11的组合物，其中所述元素α硫、所述高极性组分和所述第三种试剂以有效促进或维持一般健康的量存在。
16.用于制备权利要求1的组合物的方法，所述方法包括: (a)提供包含_2(负2)氧化态硫的第一种无机化合物， (b)将所述第一种无机化合物与包含+4(正4)氧化态硫的第二种化合物以及任选酸反应， 其中所述反应产生权利要求1的组合物。
17.权利要求16的方法，其中所述第一种无机化合物为硫化氢钠或硫化钠。
18.权利要求16的方法，其中所述第二种无机化合物为偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠或亚硫酸钠。
19.权利要求16的方法，其中所述酸为浓硫酸。
【文档编号】A61K33/04GK104080339SQ201280055643
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2012年9月13日 优先权日:2011年9月14日
【发明者】G.戈洪罗马尼罗斯, G.戈洪佐里拉 申请人:新天然替代品公司