高生物利用度的新型疏水性维生素的制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于兽药的【技术领域】，本发明公开了高生物利用度的新型疏水性维生素的制备方法与应用，以脂溶性维生素为主要成分，以羧甲基壳聚糖为载体，脂溶性维生素与羧甲基壳聚糖的重量比为1：5~1：20，脂溶性维生素与羧甲基壳聚糖的重量比的最佳范围为1：6~1：8。制备的羧甲基壳聚糖纳米粒，外形为圆形，形状规整且无聚集现象，粒径较小，粒径分布较窄，以兔为动物模型的动物实验表明，羧甲基壳聚糖包埋的脂溶性维生素较传统的脂溶性维生素制剂吸收要更快，生物利用度更高。
【专利说明】高生物利用度的新型疏水性维生素的制备方法与应用
【技术领域】
[0001]本发明属于兽用抗生素制剂领域，涉及一种脂溶性维生素纳米粒的制备方法。
【背景技术】
[0002]壳聚糖是一种天然多糖类高分子，具有良好的生物学特性，如组织相容性、生物可降解性、无生物毒性，无有害降解产物，可作为载体材料用于缓释、控释制剂的制备。但制备时，必须使用稀酸溶液使其溶解，故而不适用于那些酸性条件下不溶或不稳定的药物。而水溶性羧甲基壳聚糖，正好可以克服这一不足，已在药剂学方面得到了广泛应用。
[0003]脂溶性维生素包括维生素A、维生素D、维生素E和维生素K。维生素既不是能量来源，也不是构成机体组织的成分，但它以辅酶和催化剂的形式广泛参与体内代谢，是维持动物体正常生理机能所必需的具有高度生物活性的有机化合物。脂溶性维生素的缺乏可引起机体代谢紊乱，影响动物健康和生产性能。
[0004]目前在兽医临床上常用的脂溶性维生素制剂有注射剂、粉剂和预混剂等。当个别或少量动物维生素缺乏时，注射剂效果迅速，但不适用于群体较大的动物，应用受到一定的限制；粉剂可添加在饲料中，起到预防和治疗目的，但由于粉剂粒径较大，在动物体内吸收性差，利用率低，且脂溶性维生素在消化道内需要溶解在脂肪中被吸收，从而易受肠道机能状态的影响；且脂溶性 维生素添加量少，在应用时容易混合不均，这些因素都限制了粉剂在临床上大规模使用。因此研制一种吸收率好，方便大规模应用的脂溶性维生素势在必行。
[0005]近年来开发的以纳米生物技术为核心的复合维生素制剂，处在胶体分散状态，是一种热力学稳定体系，它改善了脂溶性维生素在畜禽体内的药物动力学特性，主要表现在3个方面:第一，纳米级脂溶性维生素的吸收率明显增加，纳米级脂溶性维生素液在胃肠中可使脂溶性维生素释放迅速，而且与胃肠道上皮层组织充分接触，通过胃肠道上皮细胞间质进入血液循环，结果使脂溶性维生素容易吸收。第二，纳米级脂溶性维生素吸收迅速，平均达峰时间提前。第三，纳米级脂溶性维生素，可使其在体内药物动力学稳定性提高，补充脂溶性维生素之间个体差异变小。
[0006]目前，脂溶性维生素制剂有注射剂、片剂、粉剂和静脉注射乳剂等。其中注射剂和静脉乳剂多用于人医临床上，并且价格较高；也有部分注射剂用在动物体上，但注射费时费力，不易普遍推广；在动物上应用多为粉剂，因其添加量少，在拌料时易混合不均；并且粉剂粒径较大，吸收率低。因此为了寻求一种使用方便，溶解度好、吸收率高、价格便宜的脂溶性维生素制剂，本试验拟研制脂溶性维生素纳米乳。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于研制一种脂溶性维生素的新剂型，将脂溶性维生素制备成容易吸收、容易给药的水溶性液体，解决脂溶性维生素给药困难的难题，有效提高脂溶性维生素的生物利用度，增强疗效，降低毒副作用，达到缓释、长效、靶向的目的。
[0008]为达到上述目的，本发明提供了一种脂溶性维生素的羧甲基壳聚糖纳米粒，该纳米粒以脂溶性维生素为主要成分，以羧甲基壳聚糖载体。
[0009]羧甲基壳聚糖能够在体内自动降解，并且无毒性、无免疫原性，具有很高的生物相容性，因此可以制备出高度安全性的羧甲基壳聚糖纳米粒。
【具体实施方式】
[0010]本发明中羧甲基壳聚糖纳米粒的制备方法步骤如下:
1、将一定质量的羧甲基壳聚糖溶于蒸馏水中；
2、将一定量将脂溶性维生素分散于羧甲基壳聚糖水溶液中；
3、加入一定浓度的氯化钙水溶液超声至出现乳光，通过阴阳离子的静电作用自发形成纳米粒。
[0011 ] 下面结合具体实例进一步说明本发明。
[0012]实施例1
精确称量3g羧甲基壳聚糖，溶解于100mL蒸馏水中，搅拌至形成澄清透明的溶液，配制浓度为4% (体积/体积)的氯化钙水溶液，精确称量0.3g脂溶性维生素分散于羧甲基壳聚糖溶液中；加入5ml氯化钙水溶液超声，通过阴阳离子的静电作用自发形成纳米粒。
[0013]上述方法制备的羧甲基壳聚糖纳米粒，外形为圆形，形状规整且无聚集现象，粒径为254nm±46nm，粒径分布较窄，体外药物释放实验结果表明，脂溶性维生素在纳米粒中的释放时间达7天，具有非常显著的缓释作用。用兔子做动物实验表明，羧甲基壳聚糖包埋的脂溶性维生素较传统的脂溶性维生素制剂吸收要更快，生物利用度更高。
[0014]实施例2
精确称量6g羧甲基壳聚糖，溶解于100mL蒸馏水中，搅拌至形成澄清透明的溶液，配制浓度为6% (体积/体积)的氯化钙水溶液，精确称量0.9g脂溶性维生素分散于羧甲基壳聚糖溶液中；加入8ml氯化钙水溶液超声，通过阴阳离子的静电作用自发形成纳米粒。
[0015]上述方法制备的羧甲基壳聚糖纳米粒，外形为圆形，形状规整且无聚集现象，粒径为385nm±33nm，粒径分布较窄，体外药物释放实验结果表明，脂溶性维生素在纳米粒中的释放时间达7天，具有非常显著的缓释作用。用兔子做动物实验表明，羧甲基壳聚糖包埋的脂溶性维生素较传统的脂溶性维生素制剂吸收要更快，生物利用度更高。
[0016]实施例3
精确称量13g羧甲基壳聚糖，溶解于100mL蒸馏水中，搅拌至形成澄清透明的溶液，配制浓度为9% (体积/体积)的氯化钙水溶液，精确称量1.9g脂溶性维生素分散于羧甲基壳聚糖溶液中；加入12ml氯化钙水溶液超声，通过阴阳离子的静电作用自发形成纳米粒。 [0017]上述方法制备的羧甲基壳聚糖纳米粒，外形为圆形，形状规整且无聚集现象，粒径为575nm±35nm，粒径分布较窄，体外药物释放实验结果表明，脂溶性维生素在纳米粒中的释放时间达7天，具有非常显著的缓释作用。用兔子做动物实验表明，羧甲基壳聚糖包埋的脂溶性维生素较传统的脂溶性维生素制剂吸收要更快，生物利用度更高。
【权利要求】
1.高生物利用度的新型疏水性维生素，其特征在于以脂溶性维生素为主要成分，以羧甲基壳聚糖为载体。
2.根据权利要求1所述的兽用羧甲基壳聚糖纳米粒，其特征在于脂溶性维生素与羧甲基壳聚糖的重量比为1:5~1:20。
3.根据权利要求2所述的兽用羧甲基壳聚糖纳米粒，其特征在于脂溶性维生素与羧甲基壳聚糖的重量比的最佳范围为1:6~1:8。
4.根据权利要求1所述的兽用羧甲基壳聚糖纳米粒，其特征在于纳米粒的粒径范围为100_700nmo
5.根据权利要求1所述的兽用羧甲基壳 聚糖纳米粒的制备方法，其特征如下:室温下将羧甲基壳聚糖(分子量为8.5X IO4)溶于去离子水中，制得一定浓度的水溶液，再将脂溶性维生素分散于其中，搅拌，加入一定浓度的氯化钙水溶液超声至出现乳光。
6.根据权利要求5所述的兽用羧甲基壳聚糖纳米粒的制备方法，其特征在于羧甲基壳聚糖浓度范围为3%~20% (质量/体积)。
7.根据权利要求5所述的兽用羧甲基壳聚糖纳米粒的制备方法，其特征在于羧甲基壳聚糖分子量范围为2.0X 104-8.5 X IO4 Da。
8.根据权利要求5所述的兽用羧甲基壳聚糖纳米粒的制备方法，其特征在于氯化钙水溶液的浓度范围为29TlO% (体积/体积)。
【文档编号】A61K31/355GK103893117SQ201210578471
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月28日 优先权日:2012年12月28日
【发明者】郝智慧, 王艳玲, 贾德强 申请人:青岛康地恩药业股份有限公司