一种维生素k1注射液及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种维生素K1注射液及其制备方法，由活性成分维生素K1、辅料及注射用水配制而成，取80%配方量的注射用水，加入无水醋酸钠，得溶液A；依次称取配方量的维生素K1、HS15及丙二醇至干净无水容器中，乳化均匀得溶液B；将溶液A缓慢加入至溶液B中，再加焦亚硫酸钠，搅拌均匀，然后用冰醋酸调节pH至5.8～6.2；补充注射用水至配方量的全量，滤过，充氮灌封后经121℃旋转灭菌12分钟或者无菌制法，即得。与市售维生素K1注射液相比本发明采用了全新的处方和工艺，制成的产品不仅符合维生素K1注射液药典标准而且还极大地提高了其临床用药的安全性。
【专利说明】一种维生素K1注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药制剂工艺领域，特别涉及一种维生素Kl注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002]维生素Kl为:2_甲基-3- (3，7，11，15-四甲基_2_十六碳烯基)-1, 4_萘二酮的反式和顺式异构体的混合物。HS-15为:15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯。维生素Kl注射液用于维生素K缺乏引起的缺血，如梗阻滞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻等所致出血，香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原血症，新生儿出血以及长期应用广谱抗生素所致的体内维生素K缺乏。
[0003]维生素Kl注射液是临床常用药物之一，2004年I月I日至2011年5月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有维生素Kl注射液严重不良反应/事件报告893例，其中过敏性休克328例(占36.7%)，严重过敏反应是维生素Kl最为突出的不良反应，2011年12月26日国家食品药品监督管理局发布公告提醒关注维生素Kl注射液的严重过敏反应。。
[0004]申请号201310345643.5的专利申请公开了一种维生素Kl注射液及其制备方法，虽已研究证实，采用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(又名聚乙二醇一 12 —羟基硬脂酸酯，简称HS15)做增溶剂制成的维生素Kl注射液安全性优于市售的维生素Kl注射液，但其澄明度还不够理想。
【发明内容】
[0005]本发明目的在 于提供一种全新处方和制备工艺的维生素Kl注射液，该维生素Kl注射液不仅质量更为稳定而且还具有良好的临床用药安全性。
[0006]为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案:
一种维生素Kl注射液，其特征在于由活性成分维生素K1、辅料及注射用水配制而成，所述维生素Kl注射液pH值为5.8~6.2。
[0007]所述辅料包括:(I)作为增溶剂的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，(2)作为助溶剂的丙二醇，(3)作为pH调节剂的醋酸盐缓冲对，(4)作为抗氧剂的焦亚硫酸钠。
[0008]所述醋酸盐缓冲对为无水醋酸钠-冰醋酸。
[0009]所述活性成分与辅料的用量如下:维生素Kl为10.0g/L, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯为40.0g/L~70.0 g/L,丙二醇为20.0g/L~25.0g/L,无水醋酸钠为10.0g/L,焦亚硫酸钠为3.0g/L，采用冰醋酸调节pH值为5.8~6.2。
[0010]本发明所述维生素Kl注射液采用如下制备方法:
取80%配方量的注射用水，加入配方量的无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A ;依次称取配方量的维生素Kl、HS15及丙二醇至干净无水容器中，搅拌，使其完全乳化均匀得溶液B ;将溶液A缓慢加入至溶液B中，边加边搅拌，待完全搅拌均匀后，加入配方量的焦亚硫酸钠，搅拌均匀，然后用冰醋酸调节pH至5.8~6.2 ;补充注射用水至配方量的全量，滤过，充氮灌封后经121°C旋转灭菌12分钟或者无菌制法，即得。
【具体实施方式】[0011] 实施例1
量取800ml注射用水，加入10.0g无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A ;依次称取10.0g维生素Kl (折纯)、50.0gHS15以及20g.0g丙二醇至干净无水容器中，搅拌，使其完全乳化均匀得溶液B ;将溶液A缓慢加入至溶液B中，边加边搅拌，待完全搅拌均匀后，加入3.0g焦亚硫酸钠，搅拌均匀，然后冰醋酸调节pH至6.01 ;补充注射用水至1000ml，滤过，充氮灌封后经121°C旋转灭菌12分钟，即得。(规格:1ml: IOmg)
实施例2
量取800ml注射用水，加入10.0g无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A ;依次称取10.0g维生素Kl (折纯)、50.0gHS15以及20g.0g丙二醇至干净无水容器中，搅拌，使其完全乳化均匀得溶液B ;将溶液A缓慢加入至溶液B中，边加边搅拌，待完全搅拌均匀后，加入3.0g焦亚硫酸钠，搅拌均匀，然后冰醋酸调节pH至6.01 ;补充注射用水至1000ml，滤过，充氮灌封，经无菌制法制备即得。(规格:1ml: IOmg)
实施例3
量取800ml注射用水，加入10.0g无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A ;依次称取10.0g维生素Kl (折纯)、70.0gHS15以及20g.0g丙二醇至干净无水容器中，搅拌，使其完全乳化均匀得溶液B ;将溶液A缓慢加入至溶液B中，边加边搅拌，待完全搅拌均匀后，加入3.0g焦亚硫酸钠，搅拌均匀，然后冰醋酸调节pH至6.08 ;补充注射用水至1000ml，滤过，充氮灌封后经121°C旋转灭菌12分钟，即得。(规格:1ml: IOmg) 实施例4
量取800ml注射用水，加入10.0g无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A ;依次称取10.0g维生素Kl (折纯)、70.0gHS15以及20g.0g丙二醇至干净无水容器中，搅拌，使其完全乳化均匀得溶液B ;将溶液A缓慢加入至溶液B中，边加边搅拌，待完全搅拌均匀后，加入3.0g焦亚硫酸钠，搅拌均匀，然后冰醋酸调节pH至6.08 ;补充注射用水至1000ml，滤过，充氮灌封，经无菌制法制备即得。(规格:1ml: IOmg)
实施例5
量取800ml注射用水，加入10.0g无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A ;依次称取10.0g维生素Kl (折纯)、70.0gHS15以及25g.0g丙二醇至干净无水容器中，搅拌，使其完全乳化均匀得溶液B ;将溶液A缓慢加入至溶液B中，边加边搅拌，待完全搅拌均匀后，加入3.0g焦亚硫酸钠，搅拌均匀，然后冰醋酸调节pH至5.95 ;补充注射用水至1000ml，滤过，充氮灌封后经121°C旋转灭菌12分钟，即得。(规格:1ml: IOmg)
实施例6
量取800ml注射用水，加入10.0g无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A ;依次称取10.0g维生素Kl (折纯)、70.0gHS15以及25g.0g丙二醇至干净无水容器中，搅拌，使其完全乳化均匀得溶液B ;将溶液A缓慢加入至溶液B中，边加边搅拌，待完全搅拌均匀后，加入3.0g焦亚硫酸钠，搅拌均匀，然后冰醋酸调节pH至5.95 ;补充注射用水至1000ml，滤过，充氮灌封，经无菌制法制备即得。(规格:1ml: IOmg)实施例7
量取800ml注射用水，加入10.0g无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A ;依次称取10.0g维生素Kl (折纯)、40.0gHS15以及20g.0g丙二醇至干净无水容器中，搅拌，使其完全乳化均匀得溶液B ;将溶液A缓慢加入至溶液B中，边加边搅拌，待完全搅拌均匀后，加入3.0g焦亚硫酸钠，搅拌均匀，然后冰醋酸调节pH至6.05 ;补充注射用水至1000ml，滤过，充氮灌封后经121°C旋转灭菌12分钟，即得。(规格:1ml: IOmg)
实施例8
量取800ml注射用水，加入10.0g无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A ;依次称取10.0g维生素Kl (折纯)、40.0gHS15以及20g.0g丙二醇至干净无水容器中，搅拌，使其完全乳化均匀得溶液B ;将溶液A缓慢加入至溶液B中，边加边搅拌，待完全搅拌均匀后，加入3.0g焦亚硫酸钠，搅拌均匀，然后冰醋酸调节pH至6.05 ;补充注射用水至1000ml，滤过，充氮灌封，经无菌制法制备即得。(规格:1ml: IOmg)
实施例9
量取800ml注射用水，加入10.0g无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A ;依次称取10.0g维生素Kl (折纯)、40.0gHS15以及25g.0g丙二醇至干净无水容器中，搅拌，使其完全乳化均匀得溶液B ;将溶液A缓慢加入至溶液B中，边加边搅拌，待完全搅拌均匀后，加入3.0g焦亚硫酸钠，搅拌均匀，然后冰醋酸调节pH至6.12 ;补充注射用水至1000ml，滤过，充氮灌封后经121°C旋转灭菌12分钟，即得。(规格:1ml: IOmg)
实施例10
量取800ml注射用水，加入10.0g无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A ;依次称取10.0g维生素Kl (折纯)、40 .0gHS15以及25g.0g丙二醇至干净无水容器中，搅拌，使其完全乳化均匀得溶液B ;将溶液A缓慢加入至溶液B中，边加边搅拌，待完全搅拌均匀后，加入3.0g焦亚硫酸钠，搅拌均匀，然后冰醋酸调节pH至6.12 ;补充注射用水至1000ml，滤过，充氮灌封，经无菌制法制备即得。(规格:1ml: IOmg)
实施例11
量取800ml注射用水，加入10.0g无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A ;依次称取10.0g维生素Kl (折纯)、55.0gHS15以及22g.0g丙二醇至干净无水容器中，搅拌，使其完全乳化均匀得溶液B ;将溶液A缓慢加入至溶液B中，边加边搅拌，待完全搅拌均匀后，加入3.0g焦亚硫酸钠，搅拌均匀，然后冰醋酸调节pH至6.08 ;补充注射用水至1000ml，滤过，充氮灌封后经121°C旋转灭菌12分钟，即得。(规格:1ml: IOmg)
实施例12
量取800ml注射用水，加入10.0g无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A ;依次称取
10.0g维生素Kl (折纯)、55.0gHS15以及22g.0g丙二醇至干净无水容器中，搅拌，使其完全乳化均匀得溶液B ;将溶液A缓慢加入至溶液B中，边加边搅拌，待完全搅拌均匀后，加入
3.0g焦亚硫酸钠，搅拌均匀，然后冰醋酸调节pH至6.08 ;补充注射用水至1000ml，滤过，充氮灌封，经无菌制法制备即得。(规格:1ml: IOmg)
对照例I采用专利文献201310345643.5实施例1作为对照例I量取150mlHS15、170ml丙二醇、30ml乙醇密封待用；称取IOg维生素Kl (折纯)、2g焦亚硫酸钠密封待用。取HS-15、乙醇和维生素Kl搅拌混合均匀，加入配制量600ml的30~400C注射用水中搅拌均匀，加入丙二醇，加水近至全量，加入焦亚硫酸钠溶解，搅拌均匀，用醋酸钠缓冲液调PH至5.65，加水至全量1000ml，搅拌均匀，测半成品PH值，含量合格后，过滤至澄明度合格后供灌封。过滤包括粗滤、0.45Mffl精滤和0.22ΜΠ1过滤器过滤三个步骤。灭菌采用100°C热压蒸汽灭菌30分钟，即得。(规格:1ml: IOmg)
对照例2采用专利文献201310345643.5实施例3作为对照例2量取100mlHS15、170ml丙二醇、30ml乙醇密封待用；称取IOg维生素Kl (折纯)、2g焦亚硫酸钠密封待用。取HS-15、乙醇和维生素Kl搅拌混合均匀，加入配制量600ml的80~900C注射用水中搅拌均匀，加入丙二醇，加水近至全量，加入焦亚硫酸钠溶解，搅拌均匀，用醋酸钠缓冲液调PH至5.59，加水至全量1000ml，搅拌均匀，测半成品PH值，含量合格后，过滤至澄明度合格后供灌封。过滤包括粗滤、0.45Mffl精滤和0.22ΜΠ1过滤器过滤三个步骤。灭菌采用100°C热压蒸汽灭菌30分钟，即得。(规格:1ml: IOmg)
对照例3采用市售维生素Kl注射液作为对照例3 品名:维生素Kl注射液 批号:13040241 规格:1ml: IOmg 生产单位:国药集团容生制药有限公司 实验例I澄明度对比实验
以实施例1一 12与对照例1、对照例2进行澄明度的比较
1.检测方法依据:《中国药典》2010年版附录IXH可见异物检查法
2.仪器和设备:YB- 3型澄明度检测仪
3.检测方法:取每批产品，擦净容器外壁，轻轻旋转和翻转容器使药液中存在的可见异物悬浮(注意不要使药液产生气泡)，分别在黑色和白色背景下，手持供试品颈部使药液轻轻翻转，用目检测(照度:1000~15001X)。
[0012]4.判断标准:去除烟雾状微粒柱、金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm的纤维和块状物等明显外来异物。只计算微细可见异物(例如小白点、小结晶等)，计算合格率。
[0013]5.检测结果如表1所示
【权利要求】
1.一种维生素Kl注射液，其特征在于由活性成分维生素K1、辅料及注射用水配制而成，该维生素Kl注射液pH值为5.8~6.2 ;所述辅料包括:(I)作为增溶剂的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，(2)作为助溶剂的丙二醇，(3)作为pH调节剂的醋酸盐缓冲对，(4)作为抗氧剂的焦亚硫酸钠。
2.如权利要求1所述的维生素Kl注射液，其特征在于所述醋酸盐缓冲对为无水醋酸钠-冰醋酸。
3.如权利要求1或2所述的维生素Kl注射液，其特征在于所述活性成分与辅料的用量如下:维生素Kl为10.0g/L, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯为40.0g/L~70.0 g/L，丙二醇为20.0g/L~25.0g/L，无水醋酸钠为10.0g/L，焦亚硫酸钠为3.0g/L，采用冰醋酸调节pH值为 5.8 ~6.2。
4.如权利要求1或3所述的维生素Kl注射液的制备方法，其特征在于工艺步骤如下: 取80%配方量的注射用水，加入配方量的无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A ； 依次称取配方量的维生素Kl、HS15及丙二醇至干净无水容器中，搅拌，使其完全乳化均匀得溶液B ； 将溶液A缓慢加入至溶液B中，边加边搅拌，待完全搅拌均匀后，加入配方量的焦亚硫酸钠，搅拌均匀，然后用冰醋酸调节pH至5.8~6.2 ; 补充注射用水至配方量的全量，滤过，充氮灌封后经121°C旋转灭菌12分钟或者无菌制法，即得。.
【文档编号】A61K9/08GK103462887SQ201310416999
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月13日 优先权日:2013年8月9日
【发明者】张蕊, 金洪伟, 梁加莉 申请人:张蕊, 金洪伟, 梁加莉