N-取代的杂环基酰胺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式I化合物及其可药用盐和溶剂化物，其中R1、R2、R3、Ra、A、B、D和E如本文所定义的。化合物调节CFTR的活性，并且可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化，包括例如囊性纤维化。还描述了包含化合物的药物组合物和制备化合物的方法。
【专利说明】N-取代的杂环基酰胺
[0001]本发明涉及N-取代的杂环基酰胺，它们的制备和作为药物的用途。特别的是，N-取代的杂环基酰胺调节CFTR活性并且可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化，包括例如囊性纤维化。
[0002]一方面，本发明提供了式I化合物:
[0003]
【权利要求】
1.式I化合物
2.权利要求1的化合物，其中A是N。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1选自H;任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；卤素；C6-C14芳基(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、0和S的杂原子；和NR11R12,其中芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代。
4.上述权利要求中任意一项的化合物，其中R2是任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C3-Cl0环烷基；或-C1-C4烷基-C3-C8环烷基。
5.权利要求4的化合物，其中R2是CF3。
6.上述权利要求中任意一项的化合物，其中R3是H或甲基。
7.上述权利要求中任意一项的化合物，其中E是CR7。
8.权利要求1的化合物，其中 A是N R1选自H ;卤素；C6-C14芳基；5或6-元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、0和S的杂原子；和NR11R12,其中芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；
R2 是 CF3 ； Ra是H; R3是H或Me ;并且 E 是 CR7。
9.式1化合物，其选自下列化合物: 3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺； 3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-酰胺； 3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-叔丁基-2H-吡唑_3_基)-酰胺； 3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺； 3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺； 3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺； 3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺； 3-氨基-6-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺； 3-氨基-6-吗啉-4-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑_3_基)-酰胺； 3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺； 5_[ (3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸； 3-氨基-6- 二甲基氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺； 3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-[1，2，4]三唑-3-基)酰胺； 3-氨基-6-氯-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)酰胺； 3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-哌啶-1-基甲基-2H-吡唑_3_基)-酰胺； 3-氨基-6-溴-N- (1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-3-基)_5_ (三氟甲基)吡嗪-2-酰胺； 3-(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺基)-4，6-二氢吡咯并[3，4_c]吡唑-5(2H)-甲酸叔丁酯； 3-氨基-6-溴-N- (1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-3-基)_5_ (三氟甲基)吡啶酰胺； 3-氨基-6-溴-N- (4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺； 2-氨基-5-碘-N-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐； 3-氨基-6-溴-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)_5_ (三氟甲基)吡嗪-2-酰胺； 3-氨基-6-氯-N- (1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺； 5-(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺基)-1Η-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯； 3-氨基-N-(3-苄基-1H-1，2，4-三唑-5-基)_6_溴_5_(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺； 3-氨基-6- (4-氟苯基)-N- (1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺； 3-氨基-6- (4-氯-2-甲基-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2H-吡唑_3_基)-酰胺； 5-氨基-2’-甲氧基-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶基-6-甲酸(1H-吡唑-3-基)-酰胺； 3-氨基-6-[3- (2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺； 5-氨基-6’-甲氧基-3-三氟甲基-[2，3’]联吡啶基-6-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺； 3-氨基-6-[4-(5-甲基-[1，3，4] 恶二唑-2-基)-苯基]-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺； 3-氨基-5，6-双-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺； 或其可药用盐或溶剂化物。
10.式1化合物
11.包含治疗有效量的权利要求10的化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物。
12.包含治疗有效量的权利要求1至10中任意一项定义的化合物和一种或多种治疗活性共活性剂的组合产品。
13.权利要求12的组合产品，其中所述的共活性剂选自渗透剂、ENaC阻断剂、抗炎剂、支气管扩张剂、抗组胺剂、镇咳剂、抗生素和脱氧核糖核酸酶药物，其中第一种和第二种活性剂可以在相同或不同的药物组合物中。
14.权利要求10的化合物，其用作药物。
15.权利要求1至10中任意一项的化合物，其用于治疗障碍或疾病，所述的障碍或疾病选自炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化。
16.权利要求1至10中任意一项定义的化合物在制备用于治疗障碍或疾病的药物中的用途，所述的障碍或疾病选自炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化。
17.治疗个体中CFTR介导的疾病或障碍的方法，其中该方法包括给个体施用治疗有效量的权利要求1至10 中任意一项定义的化合物。
【文档编号】A61K31/4439GK103930109SQ201280055623
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2012年9月14日 优先权日:2011年9月16日
【发明者】K·J·巴拉, E·巴德, L·爱德华兹, C·豪沙姆, D·M·莱格兰德, R·J·泰勒 申请人:诺华股份有限公司