具有抗血栓性的人工血管的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及受到了损伤等的血管的再建、修复或替代中使用的人工血管。
【背景技术】
[0002] 由于高龄化、代谢综合征的人口增加，受到动脉硬化困扰的患者数不断增加。动脉 硬化为动脉壁的异常，血液的高血糖状态、高脂质状态使得血管壁变性，血管壁变得脆弱或 肥厚、或者钙化而变硬、变脆。这种血管的变性在身体中的血管的任意部位产生，特别是在 末梢的血管这种影响显著。
[0003] 对于这种变性了的血管的治疗而言，迄今除了进行使用了导管的球囊扩张术、支 架留置术等低侵袭的血管内治疗之外，还进行用自身的血管或人工血管置换损伤了的血管 的外科手术。
[0004] 但是，留置人工血管时生物体将其作为异物识别，在人工血管的血液接触面会进 行血液凝固反应，形成血栓。另外，生物体的血管在与血液接触的面存在具有血管内皮细胞 的内膜，发挥抑制血栓形成的作用，即使是留置的人工血管，血管内皮细胞也会覆盖人工血 管的血液接触面而形成内膜。但是，该内膜在直至被内皮细胞覆盖为止期间，人工血管会被 作为异物识别，因此直至形成内膜为止需要防止血栓形成的手段。特别是使用小直径的人 工血管的部位由于血流量少而血栓容易沉积，即使是少量的血栓，也容易堵塞血管。小直径 的人工血管的现状是，长期的成绩不好、没有可以实现临床使用的产品。
[0005] 为了解决这些问题，迄今人工血管的开发中重点在于早期的内膜形成和抗血栓性 的赋予。
[0006] 作为促进内膜形成的方法，除了将细胞的增殖因子、诱导因子担载于人工血管之 外，作为人工血管其本身的结构原材料，使用聚酯等的纤维的织物、编物或无纺布。特别是 已知含有不足1〇微米的超细纤维的情况下，超细纤维的尺寸或纤维间隙的尺寸适于细胞 的增殖、浸润（专利文献1、2、3)。进而已知超细纤维也促进血小板的附着，还具有留置时防 止血液由血管壁泄漏的效果（专利文献4)。
[0007] 另外，作为对人工血管赋予抗血栓性的方法，迄今进行担载肝素的方法。纤维自身 没有担载肝素的能力，因此作为用于担载充分的肝素的方法，已知向纤维间隙填充含有肝 素的包含生物降解性聚合物、明胶等的凝胶的方法（专利文献5)，通过共价键将肝素固定 于纤维表面的方法（专利文献6)。
[0008] 此外已知，由于肝素离子性地带负电荷，因此通过与带正电荷的物质离子键合而 担载于医疗基材表面的方法。若将这种基材加入到体液、水溶液中则肝素随着时间推移而 释放。通过控制释放速度，可以控制抗血栓性，因此研究了与各种正电荷物质的组合。已知 与季铵化合物形成离子复合体并且涂布于表面的方法（专利文献7);涂布含有叔氨基的聚 合物、将该氨基季铵化而离子键合肝素的方法（专利文献8);在结合有作为聚阳离子的聚 乙烯亚胺的基材表面离子键合肝素的方法（专利文献9、10)。
[0009] 现有技术文献 专利文献 专利文献1 :日本专利第1875991号公报 专利文献2 :日本专利第1870688号公报 专利文献3 :日本专利第1338011号公报 专利文献4 :日本专利第4627978号公报 专利文献5 :日本专利第3799626号公报 专利文献6 :日本特表第2009-545333号公报 专利文献7 :日本专利第4273965号公报 专利文献8 :日本专利第3341503号公报 专利文献9 :W000/13719号公报 专利文献10 :日本特开平08-336587号公报。
【发明内容】
[0010]发明要解决的问题 但是，如专利文献5中记载的人工血管那样，填充纤维间隙的情况下，存在下述问题： 不仅阻碍细胞浸润而使内膜延迟，而且在明胶等附着血小板、反而助长血栓形成。另外，如 专利文献6中记载的人工血管那样，通过共价键将肝素固定于纤维表面的情况下，肝素的 分子量大，因此存在下述问题：可以键合于表面的量有限、没有长期的效果。
[0011] 另外，如专利文献7中记载那样，利用与季铵低分子化合物形成离子复合体、溶解 于有机溶剂并且涂布于基材表面的方法时存在下述问题：不仅必须选择可以溶解离子复合 体、进而不溶解所涂布的基材的溶剂，溶剂受限，而且涂布后进行干燥期间，离子复合体中 的亲水性高的部分避开有机溶剂而相互聚集，引起相分离，不能均匀涂布，不能控制肝素释 放。另外，由于季铵低分子化合物与基材表面之间不结合，因此季铵自身也由基材剥离，成 为不能控制肝素释放的原因。如专利文献8中记载那样，利用涂布含有叔氨基的聚合物、将 该氨基季铵化而离子键合肝素的方法时存在下述缺点：为了担载必要量的肝素而需要厚的 涂覆，涂布于本发明中那样要求微细结构的基材的情况下，微细结构被埋没，与细胞的亲和 性显著劣化。另外，由于与基材表面之间没有结合，想要牢固密合的情况下，必须选择基材 也溶解而可以相容的溶剂，溶剂受限。聚酯、聚四氟乙烯等溶解人工血管中使用的基材的溶 剂极少，因此若使用通常的溶剂实施专利文献8的处理则立即剥离，在用于人方面存在安 全上的问题。
[0012] 进而，如专利文献9、10中记载那样，利用在结合有作为聚阳离子的聚乙烯亚胺的 基材表面离子键合肝素的方法时，由于聚乙烯亚胺中含有的伯氨基~叔氨基为弱碱性，因 此与肝素离子键合的水溶液中，一部分氨基不会带正电，与肝素的离子相互作用减弱，因此 肝素的担载量有限。
[0013]如此，即使使用现有技术，以往的人工血管也没有达成兼具细胞亲和性和抗血栓 性，特别是现在仍然没有临床中能够耐长期使用的小直径的人工血管。
[0014]因此，本发明的目的在于，提供促进留置后的内膜形成、直至内膜形成为止期间可 以维持抗血栓性的能够长期不闭合的人工血管。
[0015] 用于解决问题的方案 本发明人等为了解决上述问题而进行深入研究，结果发现在超细纤维键合季铵化聚合 物，进而在季铵化聚合物离子键合肝素，由此可以在保持由超细纤维形成的微细结构的状 态下赋予抗抗血栓性，即可以实现兼具细胞亲和性和抗血栓性。
[0016]SP，本发明提供以下的（1)~（8)的人工血管。
[0017] (1)人工血管，其为在含有超细纤维的纤维层的内侧具备包含纤维直径为10nm以 上且3ym以下的超细纤维的超细纤维层的筒状织物，具有碳原子数10以下的烷基的季铵 化聚合物被共价键合于上述超细纤维，肝素被离子键合于前述季铵化聚合物，利用生理盐 水在37°C、30分钟的条件下洗涤后的残留肝素活性为20mIU/cm2以上。
[0018] (2)根据（1)所述的人工血管，其中，键合于纤维表面的阳离子量为lyg/cm2以 上。
[0019] (3)根据（1)或⑵所述的人工血管，其中，120mmHg时的透水性能为100mL/cm2/ min以上且不足4000mL/cm2/min。
[0020] (4)根据⑴~⑶中任一项所述的人工血管，其中，上述纤维层包含上述超细纤 维和总纤度为1~60分特的复丝。
[0021] (5)根据（4)所述的人工血管，其中，构成上述复丝的单丝的纤度为0.5~10.0分 特。
[0022] (6)根据⑴~（5)中任一项所述的人工血管，其中，血小板附着率为不足20%。
[0023