一种马波沙星水溶液的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于溶液剂的制备的技术领域，设及氣哇诺酬类溶液剂的制备，具体设及 一种马波沙星水溶液的制备方法。
【背景技术】
[0002] 马波沙星是一种新型氣哇诺酬类抗菌药，是继恩诺沙星、达氣沙星、沙拉沙星、二 氣沙星之后的又一个第=代哇诺酬类抗菌药物，一种动物专用的哇诺酬类抗菌药。最早由 瑞±罗氏公司创制，法国威隆公司进一步开发并于1995年首次在英国上市，随后相继在法 国、美国和欧洲上市并被列为动物专用药。
[0003] 马波沙星是氣哇诺酬类药物，其作用机理主要是抑制细菌脱氧核糖核酸值NA)合 成酶之一的回旋酶，而使细菌DNA、核糖核酸（RNA)的复制及蛋白质的合成受干扰，使细菌 细胞不能再进行分裂，进而起到杀菌的作用，由于其作用机理不同于其他抗菌药，因此产生 与其他药物间交叉耐药的可能性很小（尤其是非氣哇诺酬类抗菌药）。马波沙星抗菌谱 广，具有消除半衰期长，生物利用度高的特点，通过口服或注射给药用于犬、猫细菌性皮肤 感染和尿道感染，W及猪、牛的细菌性呼吸道感染和猪的产后乳房炎-子宫炎-无乳综合征 (MM)的治疗。
[0004] 马波沙星口服和注射给药均可被很好吸收，其血药浓度（CmJ和药-时曲线下面 积（AUC)值与剂量成正比，在几种动物体内，生物利用度均可达到100%。在动物体内分布 广泛，除中枢神经系统外，所有被研究过的组织中药物浓度均高于血浆，如在肝、肾、肺、乳 腺、皮肤等组织中的渗透力强，消除半衰期长，生物利用度高。
[0005] 与大多数哇诺酬类药物一样，马波沙星的水溶性差，导致制成其水溶液时需要加 入有机酸或无机酸作为增溶剂，与其形成盐，从而增加其在水溶液中的溶解性，然而利用上 述工艺制成的溶液特别是浓度大于10%的高浓度溶液的稳定性较差，尤其是在溫度较低的 情况下，容易形成微小的结晶物从而使产品产生浑浊，通常导致溶液的澄清度检测项不符 合要求。为解决运个问题，通常情况下需要向溶液中加入PVP或Tween-80等改善其稳定性， 但是W上方法对于低浓度（浓度小于10% )的马波沙星溶液有一定效果，对于高浓（浓度 大于10% )度的溶液几乎没有效果，由于高浓度的溶液更方便于动物给药，因此制备稳定 的高浓度马波沙星溶液十分迫切。
【发明内容】
[0006] 本发明为解决现有技术中马波沙星水溶液稳定性差，尤其是高浓度的马波沙星水 溶液稳定性差的技术问题，提供了一种稳定性好的马波沙星水溶液的制备方法。
[0007] 本发明为实现其目的采用的技术方案是：
[0008] 一种马波沙星水溶液的制备方法，将马波沙星与酸性的助溶剂加入到水中溶解， 用碱液调节抑值为3. 5-5. 5,加入表面活性剂与娃藻±，得到混合溶液，然后将混合溶液加 热至90-100°C，控制加热时间10-30min，自然冷却至室溫，过滤，得到马波沙星水溶液。本 方法加热溫度和加热时间的控制，是保证后期马波沙星水溶液在放置过程中不会产生浑浊 的关键，加热溫度过低，无法产生作用，加热溫度过高或时间过长会造成马波沙星分解，经 过长期的创造性研究，历经无数次失败才最终确定了W90-100°C为加热溫度，时间控制在 10-30min，才能保证制备的马波沙星水溶液稳定性好，本发明加热溫度与时间的控制并非 常规选择与试验就可确定的，在参数确定的过程中所经历的困难与困惑是难W用言语所表 达的，经过发明人的不懈努力，终于确定了制备液稳定马波沙星水溶液的关键点。
[0009] 马波沙星的用量为马波沙星水溶液总量的1-30重量％。
[0010] 马波沙星与酸性的助溶剂的摩尔比为1 : (1-3)，优选1 : (1. 1-1. 5)。助溶剂在于使 马波沙星溶解在水中，助溶剂的使用量过多会造成溶液抑过低，需要加入大量的碱液调节 抑值，助溶剂的量过少会使马波沙星不能完全溶解。
[0011] 所述的酸性的助溶剂为无机酸、有机酸及其醋、酸盐中的一种或几种的混合物。
[0012] 所述的无机酸选自盐酸、憐酸、硝酸、硫酸。
[0013] 所述的有机酸选自簇酸、横酸、麟酸、氨基酸，优选甲酸、乙酸、丙酸、下二酸、乳酸、 苹果酸、酒石酸、构祿酸、葡萄糖酸、葡萄糖酸内醋、抗坏血酸、马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨 酸、盐酸、甲横酸、乙横酸、苯横酸、葡糖酸、葡糖醒酸、半乳糖醒酸、乳糖酸、天口冬氨酸、谷 氨酸、蛋氨酸、色氨酸、精氨酸、赖氨酸。
[0014] 娃藻±的加入量为马波沙星水溶液的总量的0. 1-1重量％。
[0015] 表面活性剂的加入量为马波沙星水溶液的总量的0. 01-1重量％，特别是总量的 0. 01-0. 1 重量 ％。
[0016] 所述的表面活性剂选自硫酸醋盐中的一种或几种的混合物，优选月桂醇硫酸钢、 硬质醇硫酸钢、嫁蜡醇硫醇钢、十二烷基硫酸钢。
[0017] 所述的碱液为Imol/L的化0H溶液。
[0018] 本发明的有益效果是：本方法简单、易操作，通过加入表面活性剂及娃藻±，并同 时严格控制加热溫度和加热时间，自然放凉后过滤，使得制备的马波沙星水溶液具有高度 稳定性。
[0019] 本方法中为制备得到稳定性好的马波沙星溶液，起到关键性作用的是表面活性剂 和娃藻±的加入，更为关键的是在加入表面活性剂后对溶液进行了加热处理，并在自然放 凉后过滤，从而制得马波沙星稳定的水溶液，运种大胆创新与尝试打破了现有技术的处理 方式，是目前难W想到的，具有绝对首创性的。
[0020] 娃藻±的作用是吸附，经过长期的研究与总结，娃藻±的加入量必须控制在马波 沙星水溶液的总量的0.1-1重量％，否则会造成药液的含量损失，而且还会影响吸附效果， 增加过滤难度。
【具体实施方式】
[0021] 本发明为解决现有技术中马波沙星水溶液稳定性差，尤其是高浓度的马波沙星水 溶液稳定性差，特别是低溫下高浓度的马波沙星水溶液稳定性差的技术问题，提供了一种 稳定性好的马波沙星水溶液的制备方法，下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。 阳0巧 实施例1
[0023]将lOOg马波沙星加入到1000ml水中，加入60g葡萄糖酸内醋，揽拌溶解后，用Imol/L化0H溶液调节抑至4. 5,加入1.Og十二烷基硫酸钢和5g娃藻±，将溶液加热至 95°C，保持30min，放置室溫，过滤，即得稳定的溶液。
[0024] 实施例2 阳02引将lOOg马波沙星加入到1000ml水中，加入lOOg葡萄糖酸，揽拌溶解后，用Imol/L化OH溶液调节抑至4. 3,加入10.Og十二烷基硫酸钢和12g娃藻上，将溶液加热至95°C， 保持28min，放置室溫，过滤，即得稳定的马波沙星水溶液。
[0026] 实施例3
[0027] 将150g马波沙星加入到1000ml水中，加入lOOg葡萄糖酸，揽拌溶解后，用Imol/ L化OH溶液调节抑至4. 7,加入10.Og硬质醇硫酸钢和12g娃藻上，将溶液加热至96°C，保 持25min，放置室溫，过滤，即得稳定的马波沙星水溶液。 阳0測实施例4
[0029] 将200g马波沙星加入到1000ml水中，加入lOOg葡糖酸内醋，揽拌溶解后，用 Imol/L化0H溶液调节抑至4. 5,加入10.Og十二烷基硫酸钢和12g娃藻±，将溶液加热至 94°C，保持30min，放置室溫，过滤，即得稳定的马波沙星水溶液。
[0030] 实施例5 阳03U 将lOOg马波沙星加入到1000ml水中，加入30. 0ml浓盐酸（38% )，揽拌溶解后， 用Imol/L化0H溶液调节抑至4. 5,加入10.Og十二烷基硫酸钢和12g娃藻上，将溶液加热 至94°C，保持30min，放置室溫，过滤，即得稳定的马波沙星水溶液。 阳0巧实施例6 阳03引将lOOg马波沙星加入到1000ml水中，加入30g乳酸，揽拌溶解后，用Imol/L化0H溶液调节抑至4. 8,加入10.Og十二烷基硫酸钢和12g娃藻±，将溶液加热至95°C，保持 23min，放置室溫，过滤，即得稳定的马波沙星水溶液。
[0034]实施例7 阳03引将300g马波沙星加入到1000ml水中，加入190g葡萄糖酸内醋，揽拌溶解后，用Imol/L化0H溶液调节抑至4. 9,加入10.Og十二烷基硫酸钢和12g娃藻±，将溶液加热至 95°C，保持20min，放置室溫，过滤，即得稳定的马波沙星水溶液。
[0036] 对比实施例1
[0037] 将20g马波沙星加入到1000ml水中，加入10. 6g构祿酸，揽拌溶解，用Imol/L 化OH溶液调节抑至4. 5,过滤，即得马波沙星水溶液。 阳0測对比实施例2
[0039] 将20g马波沙星、葡糖酸内醋19g、节醇2g置于qsplOOml的脱矿物质水中，揽拌均 匀，即得马波沙星水溶液。
[0040] 将上述实施例制备的马波沙星水溶液进行"低溫下的稳定性"比较，结果如下： [0041 ]
[0043] 注：低溫下的稳定性指各份溶液在+4°C至+8°C下静置直至沉淀形成的时间。
[0044] 上述数据清楚地显示本发明的溶液具有改善的稳定性，低溫条件下静置30天后 仍无浑浊形成，实现了马波沙星水溶液的高稳定性。
【主权项】
1. 一种马波沙星水溶液的制备方法，其特征在于：将马波沙星与酸性的助溶剂加入到 水中溶解，用碱液调节PH值为3. 5-5. 5,然后加入表面活性剂与硅藻土，得到混合溶液，然 后将混合溶液加热至90-100°C，控制加热时间10_30min，自然冷却至室温，过滤，得到马波 沙星水溶液。2. 根据权利要求1所述的一种马波沙星水溶液的制备方法，其特征在于，马波沙星的 用量为马波沙星水溶液总量的1-30重量％。3. 根据权利要求1所述的一种马波沙星水溶液的制备方法，其特征在于：马波沙星与 助溶剂的摩尔比为1 : (1-3)。4. 根据权利要求1所述的一种马波沙星水溶液的制备方法，其特征在于：所述的酸性 的助溶剂为无机酸、有机酸及其酯、酸盐中的一种或几种的混合物。5. 根据权利要求4所述的一种马波沙星水溶液的制备方法，其特征在于：所述的无机 酸选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸。6. 根据权利要求4所述的一种马波沙星水溶液的制备方法，其特征在于：所述的有机 酸选自羧酸、磺酸、膦酸、氨基酸、葡萄糖酸。7. 根据权利要求1所述的一种马波沙星水溶液的制备方法，其特征在于：硅藻土的加 入量为马波沙星水溶液的总量的〇. 1-1重量％。8. 根据权利要求1所述的一种马波沙星水溶液的制备方法，其特征在于：表面活性剂 的加入量为马波沙星水溶液的总量的〇. 01-1重量％9. 根据权利要求1所述的一种马波沙星水溶液的制备方法，其特征在于：所述的表面 活性剂选自硫酸酯盐中的一种或几种的混合物。10. 根据权利要求1所述的一种马波沙星水溶液的制备方法，其特征在于：所述的碱液 为lmol/L的NaOH溶液。
【专利摘要】一种马波沙星水溶液的制备方法，属于水溶液制备的技术领域，将马波沙星与酸性的助溶剂加入到水中溶解，用碱液调节pH值为3.5-5.5，然后加入表面活性剂与硅藻土，得到混合溶液，然后将混合溶液加热至90-100℃，控制加热时间10-30min，自然冷却至室温，过滤，得到马波沙星水溶液。本方法简单、易操作，通过加入表面活性剂及硅藻土，并同时严格控制加热温度和加热时间，使得制备的马波沙星水溶液具有高度稳定性。
【IPC分类】A61P31/04, A61K31/5395, A61K47/04, A61K9/08, A61K47/20
【公开号】CN105147697
【申请号】CN201510711039
【发明人】岳永波, 吴里明, 刘波, 李伟岭, 杨芳
【申请人】保定冀中药业有限公司
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2015年10月28日