用于确定组织状况的多频信号处理分类器的制造方法
【专利说明】用于确定组织状况的多频信号处理分类器
[0001] 相关申请的交叉引用
[000引依据35 U.S.C. § 119(e)，本申请要求2013年3月15日提交的美国临时专利申 请S/N 61/788, 858和2013年4月11日提交的美国临时专利申请S/N 61/810, 846的申请 日，运两个申请的公开内容通过引用整体结合于此。 发明领域
[0003] 本发明设及使用生物电阻抗来确定组织状况。
[0004] 发明背景
[0005] 许多不同的医疗状况一-水肿、出血、血肿、局部缺血、脱水、肿瘤的存在、感染、脑 变性、外渗、内出血、产妇出血等一-与异常组织水含量和水含量分布相关联。生物组织包 含具有可测量电性质的化合物，诸如细胞内和细胞外的离子溶液、电容细胞膜、带电大分子 和极性水。就组成和结构而言，运些化合物的组合影响组织的总体电磁性质。因此，已经开 发出通过评估组织的总体电磁性质来检测异常组织水含量的技术，并因此，检测运些医疗 状况。
[0006] 特别感兴趣的一个技术是体积电磁相移谱（VEPS)。在应用VEPS来分析组织时， 生物阻抗分析被用来基于组织中的所施加的电流的传导来检测各种医疗状况。具体而言， 当一定量的组织置于AC电流所通过的发射和感测线圈或天线之间时，在广泛范围（即，频 谱）的频率上检测到在发射和感测感应线圈或天线中的AC电流之间的相位角的变化。该 光谱测定方法比用于检测组织的生物阻抗性质的其它方法更简单且更可靠。例如，该方法 不要求电极和正经受测量的皮肤或组织之间的电流禪合。相反，VEPS系统是完全非侵入 的。此外，可进行对相移的瞬时测量。或者，可随时间进行测量，例如，W及时检测相移的进 展来确定医疗状况的进展。在美国专利No. 7, 638, 341、美国专利No. 7, 910, 374、美国专利 No. 8, 101，421、美国专利No. 8, 361，391中更详细地描述了 VEPS和如何记录VEPS测量，运 些申请的全部公开内容通过引用结合于此。
[0007] 通常，执行VEPS W获得在频率范围上相移的频谱，该频谱可与来自相同组织的在 若干时间点上获得的频谱相比较W确定医疗状况是否正在发展中。然而，所需要的是用于 基于在单个记录会话处获得的组织的电磁性质对组织状态分类的分类系统。本发明解决运 些问题。
【发明内容】
[000引提供了一种基于体积电磁相移谱（VEPS)的分析组织的方法。方法的多个方面包 括：获得基于VEPS的组织分类器或在单个时间点处的组织的"特征"。运些方法具体应用于 非侵入地确定组织的状况，例如，在个体中的脑组织、肺部组织、屯、脏组织、肌肉组织、皮肤 组织、肾脏组织、角膜组织、肝脏组织、腹部组织、头部组织、腿部组织、臂部组织、骨盆组织、 胸部组织，躯干组织、前列腺组织、乳房组织、食道组织、胃肠道组织等。还提供了应用于实 现本方法的其设备和系统。
[0009] 在本发明的一些方面中，提供了获得VEPS组织特征的方法。在一些实施方案中， 该方法包括：将组织定位在第一感应线圈和第二感应线圈之间；通过第一感应线圈驱动在 频率范围内的交流电流；测量在第二感应线圈中产生的该频率范围内的交流电流；W及确 定在第一感应线圈和第二感应线圈之间的在频率范围内的交流电流的相移W获得VEPS组 织特征。在一些实施例中，该方法还包括：通过第一感应线圈驱动在第二频率范围内的交流 电流；测量在第二感应线圈中产生的在该第二频率范围内的交流电流；确定在第一感应线 圈和第二感应线圈之间的在第二频率范围内的交流电流的相移；并获得基于第一频率范围 和第二频率范围的VEPS组织特征。在一些实施例中，第一和/或第二频率范围是在mz至 1T化之间。在一些实施例中，第一和/或第二频率范围是在化Hz至20GHz之间的范围内。 在一些实施例中，第一和/或第二频率范围是在0.1 MHz至150MHz之间。在一些实施例中， 第一和/或第二频率范围是在IKHz至20GHz之间的范围内。在一些实施例中，第一和/或 第二频率范围是在lOOMHz至500MHz之间的范围内。
[0010] 在一些实施例中，第一和第二感应线圈不接触组织。在一些实施例中，组织选自由 如下组成的组：脑组织、肺部组织、屯、脏组织、肌肉组织、皮肤组织、肾脏组织、角膜组织、肝 脏组织、腹部组织、头部组织、腿部组织、臂部组织、骨盆组织、胸部组织、前列腺组织、乳房 组织、食管组织、GI道组织和躯干组织。
[0011] 在本发明的一些方面中，提供一种用于提供对象中的组织的状况的确定结果的方 法。在一些实施例中，该方法包括：获得VEPS组织特征，并基于组织特征确定对象中的组织 的状况。在一些实施例中，状况选自由如下组成的组：水肿、出血、血肿、局部缺血、脱水、月中 瘤的存在、感染、脑变性、外渗、内出血、产妇出血、和相对于年龄的组织健康。在一些实施例 中，确定步骤包括将VEPS组织特征与参考相比较，并基于该比较提供确定结果。在某些实 施例中，比较包括相对于分类器面板图形绘制组织特征。在一些实施例中，该方法进一步包 括确定临床参数。在一些实施例中，临床参数是对象的年龄。
[0012] 在一些实施例中，该确定结果用于提供对对象的诊断，其中该方法进一步包括基 于对组织状况的确定结果提供对对象的诊断。在一些实施例中，该确定结果用于提供对对 象的诊断，其中该方法进一步包括基于对组织状况的确定结果提供对对象的诊断。在一些 实施例中，该确定结果用于监测对象的健康或对治疗处理的响应，其中该方法进一步包括： 获得在第二时间点处的第二VEPS特征，并基于第一 VEPS特征和第二VEPS特征的确定结果 监测对象的健康或对治疗处理的响应。
[0013] 在本发明的一些方面中，提供了用于获得VEPS组织特征的方法。在一些实施例 中，系统包括彼此相对定位的第一感应线圈和第二感应线圈；和测量系统，可操作地连接至 第二感应线圈，其中测量系统被配置成测量在第一和第二感应线圈之间的在两个或两个W 上频率范围内的一个或多个频率处的一个或多个交流电流的相移。在一些实施例中，两个 或两个W上频率范围中的至少一个是在1化和1T化之间的范围内。在一些实施例中，两个 或两个W上频率范围中的至少一个是在化化至20GHz之间的范围内。在一些实施例中，两 个或两个W上频率范围中的至少一个是在0.1 MHz至150MHz之间的范围内。在一些实施例 中，两个或两个W上频率范围中的至少一个是在化化至20GHz之间的范围内。在一些实施 例中，两个或两个W上频率范围中的至少一个是在lOOMHz至500MHz之间的范围内。
[0014] 在一些实施例中，第一和第二感应线圈不接触组织。在一些实施例中，组织选择 由如下组成的组：脑组织、肺部组织、屯、脏组织、肌肉组织、皮肤组织、肾脏组织、角膜组织、 肝脏组织、腹部组织、头部组织、腿部组织、臂部组织、骨盆组织、胸部组织、前列腺组织、乳 房组织、食管组织、GI道组织和躯干组织。在一些实施例中，该系统进一步包括数据处理器 模块，该数据处理器模块配置成从对应于两个或两个W上频率范围的多个频率来计算VEPS 值。
【附图说明】
[0015]在结合所附附图阅读时，从W下详细描述最佳地理解本发明。要强调的是，根据通 常做法，附图的各种特征不是按比例。相反，为清楚起见，各种特征的尺寸被任意地放大或 缩小。W下图形包括在附图中。
[0016] 图1是VEPS头部/线圈结构的示意图和实验样机的框图。系统由五个模块组成： 数字合成器、收发器、相位检测器、数据采集和数据处理。
[0017] 图2是VEPS临床头部/线圈设备的照片和在加护病房中佩戴该设备的患者的图 /J、-〇
[0018] 图3是临床研究的流程图。
[0019] 图4是在VEPS测量之前，参与该研究的患者的脑部的计算机断层扫描（CT)。根据 临床神经病理学评估，CT被分成两组：水肿和血肿。无出血或血肿的中度至重度弥漫性脑 水肿、和硬膜下或硬膜外壁血肿区域是显而易见的。在每个CT图像旁边给出特定病理的描 述。
[0020] 图5是该研究的因变于对象年龄的所有对象的P值。采用不同的符号来标记健 康志愿者、患有水肿和血肿的脑部状况的患者。
[0021] 图6是该研究的因变于年龄的所有对象的丫值。采用不同的符号来标记健康志 愿者、患有水肿和血肿的脑部状况的患者。
[0022] 图7是就对象的两个值（P和丫）而言每个实验对象的标量分类器标绘图。每个 数据点表示一个对象。采用不同的符号来标记健康志愿者、患有水肿和血肿的脑部状况的 患者。
[002引发明详细描述
[0024] 提供了一种基于体积电磁相移谱（VEPS)的分析组织的方法。方法的多个方面包 括：获得基于VEPS的组织分类器或组织的"特征"。运些方法具体应用于非侵入地确定组织 的状况，例如，在个体中的脑组织、肺部组织、屯、脏组织、肌肉组织、皮肤组织、肾脏组织、角 膜组织、肝脏组织、腹部组织、头部组织、腿部组织、臂部组织、骨盆组织、胸部组织，躯干组 织、前列腺组织、乳房组织、食道组织、胃肠道组织等。还提供了应用于实现本方法的其设备 和系统。在阅读W下更充分地描述的组合物（compositions)和方法的细节之后，本发明的 运些和其它目的、优点、及特征将变得对本领域技术人员显而易见。
[00巧]在描述本方法和组合物之前，将理解，本发明并不限于所描述的特定方法或组合 物，当然，同样可变化。还应当理解，本文中所使用的术语仅是为了描述特定实施例的目的， 而不旨在限制，因为本发明的范围将仅通过所附权利要求来限制。
[0026]在提供数值范围的情况下，将理解，除非上下文另有明确说明，还具体公开了在该 范围的上限和下限之间的每个中间值，到下限的单位的十分之一。在任何所述值或在所述 范围中的介于中间的值和在该所述范围中的任何其它所述的或介于中间的值之间的每个 较小范围包括在本发明内。运些较小范围的上限和下限可独立地包括在该范围内或排除在 该范围外，并且其中任一、两者都不或两者限值被包括在较小的范围中的每个范围也包括 在本发明内、服从于所述范围中的任何明确排除的限值。在所述范围包括限值中的一个或 两者的情况下，排除运些所包括的限值中的任一或两者之外的范围也包括在本发明中。
[0027] 除非另外限定，此处所使用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域的普通 技术人员所普遍理解的相同含义。虽然与本文所描述的方法和材料相似或等价的方法和材 料可用于本发明的实施或测试，但现在描述一些潜在和优选的方法和材料。本文所提及的 所有公开通过引用结合于此W结合所引用的出版物来公开和描述运些方法和/材料。可W 理解，本公开内容取代所并入的出版物的任何公开内容到存在矛盾的程度。
[0028] 如在阅读本公开内容之后将对本领域技术人员显而易见的是，本文所描述和示出 的单独的实施例的每一个具有分立部件和特征可与其他若干实施例中的任何实施例的特 征容易地分离或结合，而不脱离从本发明的范围或精神。任何列举的方法可W所列举的事 件的顺序或者W逻辑上可能的任何其它顺序执行。
[0029] 必须注意的是，除非上下文另外明确地指出，如本文中W及所附权利要求书中所 使用的，单数形式的"一"、"一个"W及"该"包括复数引用。因此，例如，如本领域技术人员 所公知的，对"细胞"的引用包括多个此类细胞W及对"该细胞"的引用包括对一个或多个 细胞及其等价物的引用等等。
[0030] 所讨论的出版物仅为了它们在本申请的申请日之前的公开内容被提供。本文中没 有什么被解释为承认本发明没有资格借助在先发明而先于运些出版物。而且，所提供的出 版物的日期可与可需要独立确认的实际出版日期不同。
[0031] 方法
[0032] 在本发明的一些方面中，提供了用于确定组织的状况的方法、设备及其系统。本发 明的实施例致力于测量组织的电磁性质。在运些实施例中特别感兴趣的是，测量组织相对 于外部施加的电流的生物电阻抗、或"生物阻抗"，例如，相移、幅移、波长移位等。在本发明 的进一步描述的方面中，W下描述集中在通过利用体积电磁相移谱（VEP巧测量相移来确 定组织的状况。然而，本领域普通技术人员将容易地理解，本方法、设备及系统还包含通过 测量作为生物电阻抗的结果的其他波特性（例如，如本文所描述的或本领域所公知的）的 变化确定组织的状况。
[0033] 在本发明的一些方面中，提供了用于确定组织的状况的方法，该方法依赖于体 积电磁相移谱（VEPS)的使用。对于"体积电磁相移谱"或"VEPS "，意味着检测在块状 化ulk)组织上的所施加的和测量的电流之间的相移的电测量系统。VEPS可通过从身体 外部的非接触电磁测量来检测身体内的组织性质，从而提供有关器官或组织性质的批量 化ulk)信息。用于检测组织性质的VEPS和VEPS的通用应用是本领域公知的。例如，参 见美国专利No. 7, 638, 341、美国专利No. 7, 910, 374、美国专利No. 8, 101，421和美国专利 No. 8, 361，391，运些专利的全部公开内容通过引用结合于此。在实施本方法时，使用一个 或多个范围的频率的基于VEPS的测量来获得基于VEPS的分类器、或组织的"特征"。对于 "基于VEPS的组织分类器"或"基于VEPS的组织特征"，意味着VEPS单个值或值的组合，该 VEPS单个值或多个值的组合是组织状况的特性（例如，特征）和可用于对由于具有该状况 而在研究中的组织进行分类的，例如，表示在a、P、丫等和相关频率的其他范围内的读数 (多个）的VEPS值；在一些实例中，表示在相关频率的两个范围的每一个内的读数（多个） 的两个或两个^上￥6?5值的组合，例如，（〇，0)，（0，丫），（〇，丫）等，在某些实例中，表 示频率的S个相关范围中的每一个内的读数（多个）的S个或S个W上的VEPS值。
[0034] 所公开的用于确定组织的状况的方法部分地基于发明人对用于分析VEPS的多频 数据的新技术的发现。发明人已发现某些频率，在单独或组合分析时，可产生组织的直接表 征，并因此产生医疗状况的直接表征。换言之，来自一个相关频率（或一个频率范围）、或两 个或两个W上相关频率（或两个或两个相关频率范围）组合的VEPS数据可用作组织分类 器、或特征，W直接标识器官或组织中的病理状况。同样，本发明的多个方面提供用于在单 个时间点处分析组织W获得VEPS组织特征、并利用VEPS组织特征W确定组织的状况的方 法，组织的状况又可用于诊断医疗状况、提供医疗状况的预后、预测组织对医学治疗的响应 Afr Afr 寸寸〇
[0035] 在实施本方法时，通过检测至少一个相关频率范围中的相移获得基于VEPS的组 织特征W得出至少一个VEPS值，并利用因此获得的至少一个VEPS值来获得VEPS特征。在 一些实例中，在多个频率范围处检测相移（即，2个范围中的频率、3个范围中的频率、4个范 围中的频率等）一W得出多个对应的VEPS值，并且组合使用因此获得的多个VEPS值W获 得VEPS特征。
[0036] 例如，将组织定位在第一感应线圈和第二感应线圈之间；通过第一感应线圈驱动 第一频率范围内的交流电流；W及测量在第二感应线圈中产生的交流电流。然后可确定在 第一感应线圈和第二感应线圈之间的在第一频率范围内交流电流的相移W得出第一 VEPS 值，其中相移由位于第一和第二感应线圈之间的组织的存在而引起。该VEPS值可用作基于 VEPS特征。在一些实施例中，还可确定在第二频率范围内的相移，例如，通过第一感应线圈 驱动第二频率范围内的交流电流；测量在第二感应线圈中产生的交流电流；W及确定在第 一感应线圈和第二感应线圈之间的在第二频率范围内的交流电流的相移W得出第二VEPS 值；其中两个VEPS值（即，一起成对）组合组成VEPS特征。在一些实施例中，还可确定在 第=频率范围内的相移，即，通过第一感应线圈