Penicillisterol在制备治疗和预防肾纤维化药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物Penicillisterol的新用途，尤其涉及Penicillisterol在制 备治疗和预防肾纤维化药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 肾纤维化（包括肾间质纤维化和肾小球硬化）是各种原因引起的肾脏损害最后阶 段的主要病理基础，肾纤维化发生机制较为复杂，与多种因素有关，其中主要与细胞外基质 细胞产生细胞的增殖和活化，血管活性物质、细胞因子以及细胞外基质转换失衡有关，肾间 质纤维化几乎是所以原发或继发肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同途径。
[0003] 本发明涉及的化合物Penicillisterol是一个2014年发表（Jinghua Xue， et al. , Penicillitone,a Potent in Vitro Anti-inflammatory and Cytotoxic Rearranged Sterol with an Unusual Tetracycle Core Produced by Penicillium purpurogenum. · Organic Letters, 2014, 16, 1518-1521.)的新化合物，该化合物拥有全 新的骨架类型，目前的用途仅仅涉及抗炎作用（Jinghua Xue，et al·，Penicillitone, a Potent in Vitro Anti-inflammatory and Cytotoxic Rearranged Sterol with an Unusual Tetracycle Core Produced by Penicillium purpurogenum. . Organic Letters, 2014, 16, 1518-1521.)，对于本发明涉及的Penicillisterol在制备治疗和预防 肾纤维化药物中的用途属于首次公开，由于属于全新的结构类型，而且其对于治疗和预防 肾纤维化的活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实 质性特点，同时用于治疗和预防肾纤维化显然具有显著的进步。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于根据现有Penicillisterol研究中未发现其具有治疗和预防 肾纤维化活性的报道的现状，提供了 Penicillisterol在制备治疗和预防肾纤维化药物中 的应用。
[0005] 所述化合物Penicillisterol结构如式（I )所示：
[0006]
[0007] 本发明涉及的Penicillisterol在制备治疗或预防肾纤维化药物中的用途属于 首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于肾纤维化抑制活性强得意想不 到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于肾纤维化 的防治显然具有显著的进步。
【具体实施方式】
[0008] 本发明所涉及化合物Penicillisterol的制备方法参见文献（Jinghua Xue，et al. ,Penicillitonej a Potent in Vitro Anti-inflammatory and Cytotoxic Rearranged Sterol with an Unusual Tetracycle Core Produced by Penicillium purpurogenum.. Organic Letters，2014, 16, 1518-1521.)
[0009] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
[0010] 实施例1 :本发明所涉及化合物Penicillisterol片剂的制备：
[0011] 取20克化合物Penicillisterol加入制备片剂的常规辅料180克，混匀，常规压 片机制成1000片。
[0012] 实施例2 :本发明所涉及化合物Penicillisterol胶囊剂的制备：
[0013] 取20克化合物Penicillisterol加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180克，混 匀，装胶囊制成1000粒。
[0014] 下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。
[0015] 试验例：Penicillisterol对单侧输尿管结扎大鼠肾间质纤维化的影响
[0016] 1.1 材料
[0017] 贝那普利，北京诺华制药有限公司生产；羟脯氨酸（HYP)试剂盒，南京建成生物公 司；纤维连结蛋白（FN)试剂盒购自上海生物制品所。
[0018] 实验动物：普通级Wistar大鼠，雄性，体重150_200g，SD大鼠。
[0019] 1. 2试验方法与结果
[0020] 大鼠90只，随机分9组，即假手术组、模型组、苯那普利灌胃10mg/kg组、 Penicillisterol 静脉注射 2. 5mg/kg 组、Penicillisterol 静脉注射 5mg/kg 组、 Penicillisterol 静脉注身才25mg/kg组、PeniciIlisterol 灌胃 5mg/kg组、PeniciIlisterol 灌胃l〇mg/kg组、Penicillisterol灌胃50mg/kg组，动物喂养1周，各大鼠以10%水合氯醛 3. OmL/kg腹腔注射麻醉后，将大鼠右侧卧位固定与手术台上，剪毛后用碘酒、75%酒精消毒 手术区，行左侧腹切口，逐层切开皮肤、肌肉及腹壁各层，暴露并分离左侧输尿管，假手术组 仅切开腹腔并游离左侧输尿管，但不结扎和剪断，其他各组大鼠用4-0丝线结扎两道，上一 道结扎点位于左肾下极水平，然后在两道结扎点剪断输尿管，逐层缝合，术后10天10%水 合氯醛麻醉后处死各组动物，取血，按纤维连结蛋白测定说明测定说明纤维联接蛋白（FN)。 生理盐水反复灌洗后留取左侧肾脏，肾组织经4%的多聚甲醛缓冲液固定。切取适量肾组 织，按羟脯氨酸试剂盒测定说明测定羟脯氨酸。
[0021] 常规病理学检查①肉眼观察：假手术组肾脏颜色鲜红，表明光滑，包膜光泽，无粘 连。其他各组肾脏体积增大，颜色苍白，表明呈颗粒状，类似人体大白肾，少数区域肾包膜粘 连。②光镜检查：假手术组肾单位结果清晰，肾小球囊无扩张或炎细胞浸润。模型对照组大 片肾小管坏死，肾间质纤维细胞增生，肾小管扩张，内有大量棕黄色遮光物质或坏死脱落的 上皮细胞，肾小球数目减少，部分肾小球纤维化并与包曼氏囊壁粘连，囊腔消失。给药各组 病变与模型对照组类似，但均有不同程度的形态学改善，尤以Penicillisterol灌胃大剂 量各组显著，与模型对照组比较有明显差异。
[0022] 表1 Penicillisterol对单侧输尿管结扎大鼠肾间质纤维化的影响
[0025] *ρ〈0· 05, #ρ〈0· 01，与模型组相比较
[0026] 对各组FN、HYP进行T检验。结果见表1，Penicillisterol静脉注射5mg/ kg 组、Penicillisterol 静脉注射 25mg/kg 组、Penicillisterol 灌胃 10mg/kg 组、 Penicillisterol灌胃50mg/kg组降低FN、HYPP水平（与模型对照组比较，Ρ〈0· 05或0· 01) 〇
[0027] 结论：Penicillisterol能够显著降低肾间质纤维化FN、HYPP水平的升高，抑制肾 间质纤维化，可以用来制备抗肾纤维化药物。
【主权项】
1. Penicillisterol在治疗和预防肾纤维化药物中的应用，所述化合物 Penicillisterol 结构如式（I )所示：
【专利摘要】本发明提供了Penicillisterol在制备治疗或预防肾纤维化的药物中的应用，属于药物新用途技术领域。本发明涉及的Penicillisterol在制备治疗或预防肾纤维化药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于肾纤维化抑制活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于肾纤维化的防治显然具有显著的进步。
【IPC分类】A61P13/12, A61K31/575
【公开号】CN105326846
【申请号】CN201510776961
【发明人】田丽华
【申请人】淄博齐鼎立专利信息咨询有限公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2015年11月13日