细干颗粒类视黄醇活性剂组合物和包括其的局部制剂的制作方法
【专利说明】细干颗粒类视黄醇活性剂组合物和包括其的局部制剂
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 根据35U.S.C. §119(6)，本申请要求于2013年3月15日提交的序列号为 61/798,758的美国临时专利申请和于2014年2月10日提交的序列号为61/938, 080的美 国临时专利申请的申请日的优先权，其公开内容通过引用合并于本文。
[0003] 引言
[0004] 皮肤包括表层（被称为表皮）和较深的结缔组织层（被称为真皮）。表皮随着最 外面的细胞脱落并被从内皮层产生的细胞代替，而经受连续的更新。真皮由各种细胞类型 (包括成纤维细胞）组成。
[0005] 随着真皮变得更薄且皮肤成纤维细胞的数量下降，在20岁之后人体的皮肤厚度 开始下降。由于皮肤老化，或者暴露于UV线和其他的环境损害，下层的真皮变化会导致与 受损皮肤相关的功能和形态学变化。成纤维细胞产品（包括胶原蛋白和蛋白多糖）的丰度 和功能的下降被认为在皱纹和受损皮肤中起重要作用。
[0006] 视黄醇及其衍生物在表皮生长和分化中显示出关键的调控功能。局部施用视黄醇 通过皮肤吸收引起胶原产生速率增加而减少细纹和皱纹。然而，视黄醇对氧化和光解敏感， 当暴露于光或氧气时，快速转化为顺式异构体并分解。类视黄醇如视黄酸是被证明会减少 细纹、皱纹和皮肤老化的其它迹象的一组生化试剂。视黄醒在代谢过程中是视黄酸的直接 前体，其结合了类视黄醇的有效性与较低的皮肤刺激的可能性。与其它类视黄醇一样，视黄 醒具有稳定性问题，并且如果其被暴露于阳光或某些溫度/湿度水平时将会分解。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了适用于局部制剂的细干颗粒类视黄醇组合物W及其制备方法。在 干颗粒类视黄醇组合物中，类视黄醇活性剂与颗粒结合（associate)，例如，经由包埋 (entrapment)在颗粒的孔中和/或离子键合和/或非共价键合至颗粒的表面和/或松散地 与颗粒结合。也提供了包括本发明的干颗粒类视黄醇组合物的局部制剂及其使用方法。
[0008] 详述
[0009] 提供了适用于局部制剂的细干颗粒类视黄醇组合物及其制备方法。在干颗粒类视 黄醇组合物中，类视黄醇活性剂与颗粒结合，如通过经由包埋在颗粒的孔中和/或离子键 合和/或非共价键合至颗粒的表面和/或松散地与颗粒结合。也提供了包括本发明的干颗 粒类视黄醇组合物的局部制剂及其使用方法。
[0010] 在进一步描述本发明之前，应理解的是，本发明不限于所述的特定实施方案，因而 可W变化。也应理解的是，本文所使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并不旨在起 限制作用，因为本发明的范围将仅通过所附权利要求来限定。
[0011] 在提供了值的范围时，应理解的是介于该范围的上限和下限之间的每个中间值 (除非上下文另外明确指出，所述中间值达到下限的单位的十分之一），和任何其它所阐述 或在所述阐述范围内的中间值均包含在本发明内。运些较小范围的上限和下限可W单独地 包括在更小的范围内，且也包括在本发明中，受到所阐述范围中任何明确排除的限制。在所 阐述的范围包括一个限定值或两个限定值时，排除该一个或两个被包括的限定值的范围也 包括在本发明中。
[0012] 某些范围在本文中通过前面带有术语"大约"的数值表述。术语"大约"在本文中 用于为它之后的确切数字W及接近或近似该术语之后的数字的数字提供文字支持。在确定 数字是否接近或近似具体列举的数字时，接近或近似的未列举的数字可W是其中陈述它的 上下文中提供具体列举的数字的基本等同的数字。
[0013] 本文所列举的方法可W按照列举事件的任何逻辑上可行的顺序、W及按照所列举 的事件顺序来进行。
[0014] 除非另有限定，否则本文所使用的全部技术和科学术语都具有与本发明所属技术 领域的普通技术人员普遍理解的相同的含义。尽管在对本发明的实践或测试中也可W使用 与本文所描述的方法和材料相似或等价的任何方法和材料，但是现在仅对优选的方法和材 料进行描述。
[0015] 本文所提及的全部出版物均W引用的方式并入本文，从而公开和描述了与出版物 所引用的内容相关的方法和/或材料。
[0016] 应当注意的是，本文和所附权利要求中所使用的单数形式"一"和"所述"包括复 数对象，除非在上下文中另有清楚地指示。还应当注意的是，权利要求可能撰写成排除任何 可选的要素。如此，运种陈述旨在用作前提基础，用于如"单独地"、"仅"等与主张要素的陈 述相关的排除式术语，或者用于"否定的"限制。
[0017] 本文所讨论的出版物仅提供在本申请的申请日之前的公开内容。本文中的任何内 容都不能被解释为承认本发明无权借助于在先发明的运种公开。另外，所提供的公开日期 可能不同于实际的公开日期，运可能需要单独地确定。 W化]制备细干颗粒活忡物的方法及伸用该方法产牛的细干颗粒活忡物
[0019] 如上所述，本发明的方面包括制备细干颗粒类视黄醇组合物的方法，其中，所述方 法包括采用足够产生干颗粒类视黄醇组合物的方式，来将一定量的纳米多孔巧颗粒（例 如，憐酸巧颗粒）与一种或更多种类视黄醇活性剂结合。如上所述，在干颗粒类视黄醇组合 物中，活性剂与颗粒结合，例如经由包埋在颗粒的孔中和/或离子键合和/或非共价键合至 颗粒的表面和/或松散地与颗粒结合。在实践根据本发明的实施方案的方法中，在适合 的溶剂体系的存在下，在足W使活性剂进入颗粒的内部空间和/或离子键合和/或共价键 合和/或与颗粒的表面结合的条件下，使纳米多孔巧颗粒和一种或多种类视黄醇活性剂结 合。在进一步描述方法步骤之前，更详细地讨论在本方法的某些实施方案中利用的颗粒、活 性剂和溶剂体系。
[0020] 纳米多孔巧颗粒
[0021] 本发明方法中采用的颗粒是纳米多孔憐酸盐颗粒。术语"纳米多孔"是指按照利用 在ASTMD4284-88"Standard!"estMethodforDeterminingPoreVolumeDistribution ofCatalystsbyMer州ryIntrusionF^orosimetry(通过压隶仪测定催化剂的孔体积分布 的标准测试法）"中所述的压隶仪孔隙率测定方案所测定的颗粒孔隙率为30%或更大，诸 如40%或更大，包括50%或更大，其中，孔隙率可W从30%至85%，诸如从40%至70%，包 括从45%至55%。孔隙率也通过"孔容（ml/g)"来描述，并且在运种情况下可W从0.1ml/ g至2.Oml/g。在一些情况中，颗粒具有孔隙率使得其内表面积从10m7g至150m7g，诸如从 20m2/g至lOOmVg，包括30m2/g至80m2/g，所述内表面积按照在ASTMD3663-03用于催化剂 及催化剂载体表面积的标准测试法所述的，利用BET气体吸附表面积测定方法来测定。孔 径可W变化，在某些情况下从2皿至100皿，诸如5皿至80皿，包括10皿至60皿。另外，颗 粒可W具有从0. 2g/cm3至0. 5g/cm3范围的振实密度，诸如从0. 25g/cm3至0. 45g/cm3,包括 从0. 3g/cm3至0. 4g/cm3。振实密度可W利用标准ASTMWK13023-通过恒定体积测量法测定 金属粉末的振实密度的新方法来测量。
[0022] 在一些情况中，颗粒是均匀且球形的刚性颗粒。"刚性"的意思是颗粒是硬质的， 使得它们不易变形。"均匀"的意思是颗粒的形状基本不变，使得颗粒具有基本相同的球形 形状。术语"球形"在常规意义上用来表示圆形体，其表面在离中屯、基本等距的所有点处。 在某些实施方案中，所关注的是巧颗粒，其粒径为20ym或更小，诸如10ym或更小，包括 5Jim或更小，其中在一些情况中，中值粒径（mediumdiameter,中径）是4Jim或更小，诸如 3ym或更小，包括2ym或更小。在某些实施方案中，所关注的是下述巧颗粒组合物，其中 组合物中的所有颗粒成员的中值粒径是20Jim或更小，诸如10Jim或更小，包括5Jim或更 小，在一些情况中，中值粒径是4Jim或更小，诸如3Jim或更小，包括2Jim或更小。在某些实 施方案中，所关注的是下述巧颗粒组合物，其中组合物中的所有颗粒的算术平均值或平均 数是20Jim或更小，诸如10Jim或更小，包括5Jim或更小，在一些情况中，中值粒径是4Jim 或更小，诸如3ym或更小，包括2ym或更小。在一些情况中，针对上述范围，颗粒的粒径是 0. 1ym或更大，诸如0. 5Jim或更大，包括1. 0Jim或更大。
[0023] 在一些情况中，颗粒是化学纯的。化学纯的意思是颗粒基本由一种类型的化合物， 例如巧化合物，诸如憐酸巧矿物组成。所关注的是，多孔颗粒是含巧颗粒，诸如由包括巧阳 离子和适合的阴离子（例如，碳酸根、憐酸根等）的分子组成的含巧颗粒。在一些情况中， 颗粒是碳酸巧颗粒，诸如但不限于在美国专利号5, 292, 495和7, 754, 176中所公开的碳酸 巧颗粒。在一些情况中，憐酸巧颗粒由通过分子式化1。(P〇4)e(OH) 2所述的憐酸巧组成。
[0024] 在一些情况中，颗粒是陶瓷颗粒。陶瓷的意思是颗粒利用包括将颗粒经受高溫条 件的步骤的方法生产，其中运种条件如下所示。高溫可W从200°C至1000°C，诸如300°C 至900°C，并且包括300°C至800°C。在一些实施方案中，颗粒的压缩断裂强度为从20MPa 至200MPa，诸如从50MPa至150MPa，且包括75MPa至90MPa，运是利用岛津（SHIMADZU) MCT-W500微压缩测试机颗粒强度测量方法确定的，颗粒经400°C至900°C的溫度下烧结，如 欧洲专利EP1840661中所述。在一些实施方案中，颗粒是可生物降解的，可生物降解