一种治疗和/或预防炎性疼痛的药物组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗和/或预防炎性疼痛的药物组合物 及其用途。
【背景技术】
[0002] 世界上约8 %的人患有持续性或慢性周期性疼痛，疼痛严重影响生活质量。目前临 床上治疗疼痛的药物主要是阿片类镇痛药和非留体类抗炎药，前者可产生耐受性、依赖性 和呼吸抑制等不良反应，后者可引起胃肠道反应、凝血障碍和过敏反应等不良反应，限制了 它们的临床应用。因此，寻找安全、有效、不良反应少的镇痛药物或药物组合物，具有重要的 临床应用价值。
[0003] 疼痛控制有一个复杂的网络，归因于一些神经递质系统之间复杂的相互作用， 神经递质系统的效应又经过多种受体亚型介导从而产生行为学改变。胆碱在热板、福 尔马林和醋酸扭体等疼痛模型中主要通过激活α7受体产生镇痛作用，并且可协同增 强阿司匹林和吗啡的镇痛效果，使其镇痛剂量明显降低（l.WangY，SuDM，WangRH，Liu Y，WangH.Antinociceptiveeffectsofcholineagainstacuteandinflammatory pain.Neuroscience,2005:132:49-56 ；2.ShiYP,WangJD,WangRH,ZhaoXD,Yu HT，WangH.Pharmacologicalactionofcholineandaspirincoadministrationon acuteinflammatorypain.EuropeanJournalofPain, 2011:15(8):858-865 ；3.Pan ZY，WangH.Synergisticinteractionbetweencholineandaspirinagainstacute inflammationinducedbycarrageenanandlipopolysaccharide.InternationalImmun opharmacology，2014:20(1) :229-237.)。延胡索乙素为多巴胺2受体拮抗剂，具有中枢镇痛 作用，可用于神经痛的治疗。胆碱是否能增强延胡索乙素的镇痛作用，未见文献报道。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种治疗和/或预防炎性疼痛的药物组合物，不良反应小， 效果好。
[0005] 本发明的另一目的是提供上述药物组合物在制备用于治疗和/或预防炎性疼痛 药物中的用途。
[0006] 为实现上述目的，本发明第一方面提供了一种治疗和/或预防炎性疼痛的药物组 合物，其包含：a)治疗和/或预防有效量的至少一种式1化合物；b)治疗和/或预防有效量 的延胡索乙素或其药学上可接受的盐；c)任选的药学上可接受的载体或赋形剂，
[0007]
[0008] 其中：?选自氢氧根、药学上可接受的无机酸的酸根或药学上可接受的有机酸的 酸根；R2选自氢、C 烷酰基或磺酰基。
[0009] 所述式1化合物的药学上可接受的无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷 酸，它们可以分别形成盐酸根（C1 )、氢溴酸根（Br)、氢碘酸根（I)、硫酸根（S042或HS0 4) 或磷酸根（P〇43、ΗΡ042、Η2Ρ04)作为札基团。
[0010] 所述式1化合物的药学上可接受的有机酸选自（；-(：6饱和一元脂肪酸（甲酸、乙 酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸）、（；-(： 6饱和二元脂肪酸（草酸、丙二酸、琥珀酸）、C不饱和 脂肪酸（马来酸、富马酸、苯甲酸）或(^-(：6羟基羧酸（乳酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸）。
[0011] 所述式1化合物的(；-(：6烷酰基选自乙酰基或丙酰基。
[0012] 优选的，所述式1化合物选自胆碱（即（β-羟乙基）三甲基氢氧化铵）、氯化胆 碱、乙酸胆碱、丙酸胆碱、柠檬酸二氢胆碱、酒石酸氢胆碱。更优选的，所述式1化合物选自 氯化胆碱或柠檬酸二氢胆碱。
[0013] 第一方面的药物组合物中所述延胡索乙素为左旋延胡索乙素。
[0014] 优选的，第一方面的药物组合物中所述式1化合物和延胡索乙素的摩尔比为 0. 304~38. 57:1。更优选的，所述式1化合物和延胡索乙素的摩尔比为0. 6~10:1。
[0015] 本发明第二方面提供了上述药物组合物在制备用于治疗和/或预防炎性疼痛药 物中的用途。
[0016] 研究发现，胆碱对炎性疼痛的镇痛效应是通过激活α7受体介导的，且与GABA和 甘氨酸受体参与有关，延胡索乙素对炎性疼痛的镇痛效应是通过拮抗D2受体介导的，两者 联用产生协同镇痛效应，并与a7、D2和GABA受体参与有关。研究证实，无镇痛作用剂量的 柠檬酸二氢胆碱和延胡索乙素联合应用，在试验动物尾静脉注射柠檬酸二氢胆碱〇. 25mg/ kg~8mg/kg剂量范围和腹腔注射延胡索乙素0. 0625mg/kg~lmg/kg剂量范围，能够有显 著的协同镇痛作用，同时也能大大降低延胡索乙素的使用剂量；无镇痛作用剂量的氯化胆 碱和延胡索乙素联合应用，在试验动物尾静脉注射氯化胆碱〇mg/kg~4mg/kg剂量范围和 腹腔注射延胡索乙素〇. 〇625mg/kg~lmg/kg剂量范围，亦能够有显著的协同镇痛作用，也 能大大降低延胡索乙素的使用剂量，为临床用药的顺从性和耐受性提供保障，减少或避免 了延胡索乙素不良反应的发生。
[0017] 利用小鼠的醋酸扭体实验模型对胆碱和延胡索乙素进行炎性疼痛的镇痛作用研 究表明，式1化合物能有效的降低延胡索乙素的有效镇痛剂量，胆碱和延胡索乙素联合应 用对炎性疼痛具有协同镇痛作用。
【附图说明】
[0018] 图1显示了不同剂量柠檬酸二氢胆碱对醋酸致小鼠扭体的影响；
[0019] 图2显示了不同剂量延胡索乙素对醋酸致小鼠扭体的影响；
[0020] 图3显示了柠檬酸二氢胆碱和延胡索乙素联合应用对醋酸致小鼠扭体的影响；
[0021] 图4显示了 8.Omg/kg柠檬酸二氢胆碱和不同剂量延胡索乙素联合应用对醋酸致 小鼠扭体的影响；
[0022] 图5显示了不同剂量柠檬酸二氢胆碱和1.Omg/kg延胡索乙素联合应用对醋酸致 小鼠扭体的影响；
[0023] 图6为柠檬酸二氢胆碱和延胡索乙素联合应用对醋酸致小鼠扭体的协同镇痛的 分析图；
[0024] 图7为氯化胆碱和延胡索乙素联合应用对醋酸致小鼠扭体的协同镇痛的分析图。
【具体实施方式】
[0025] 下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细描述。
[0026]试验动物：健康昆明小鼠，?，体重18_22g，SPF级，购自军事医学科学院实验动物 中心，合格证号：SCXK-(军）2007-2004。饲养温度22-24°C，相对湿度52% -58%，12 :12h 明暗交替。实验动物随机分组，每组10只，动物自由饮水和摄取食物。
[0027] 实施例1 :柠檬酸二氢胆碱在醋酸扭体实验中的镇痛作用
[0028] 小鼠尾静脉注射柠檬酸二氢胆碱0、8、16和32mg/kg，给药120min后在小鼠腹腔注 射0.6%的醋酸溶液0.11111/1(^，记录醋酸注射后2〇1^11内小鼠的扭体次数，用来评价药物 的镇痛作用。数据以mean土SEM表示，η= 10,与盐水组比较：*ρ〈0·05Γρ〈0·01，结果如图 1所示。表明柠檬酸二氢胆碱能剂量依赖性的减少醋酸引起的小鼠扭体次数。
[0029] 实施例2 :延胡索乙素在醋酸扭体实验中的镇痛作用
[0030] 小鼠腹腔注射延胡索乙素0、0. 5、1. 0、2. 0和4.Omg/kg，给药15min后在小鼠腹腔 注射0. 6%的醋酸溶液0.lml/10g，记录醋酸注射后20min内小鼠的扭体次数，用来评价药 物的镇痛作用。数据以mean土SEM表示，η= 10,与盐水组比较：*ρ〈0· 05 ;**ρ〈0· 01，结果 如图2所示。表明延胡索乙素能剂量依赖性的减少醋酸引起的小鼠扭体次数。
[0031] 实施例3 :不同剂量柠檬酸二氢胆碱与不同剂量延胡索乙素联合应用在醋酸扭体 实验中的镇痛作用
[0032] 小鼠尾静脉分别注射柠檬酸二氢胆碱0、0· 125、0· 25、0· 50、1· 00、2· 00和