一种含有氨甲环酸的不易结晶性药用组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药用组合物，尤其涉及一种含有氨甲环酸的不易结晶性药用组合物。
【背景技术】
[0002] 氨甲环酸有止血作用和抗炎作用，作为医药的口服剂、注射剂和外用剂等的有效 成分使用，还可作为牙膏等的有效成分使用。另外，有改善肌肤粗糙的作用，因此也可混合 到化妆品中。而且，氨甲环酸具有抑制色素沉着作用，因此也作为化妆品美白成分而被广泛 使用。
[0003] 但是，氨甲环酸有非常高的结晶性，当混合到皮肤外用剂或内服剂等含有水的组 合物中的情况下，在重复使用的过程中，在容器口附近容易析出结晶。其中，当容器为分液 器时，会存在附着在容器口的制剂蒸发干燥固化，氨甲环酸的硬结晶在容器口根附近析出 引起堵塞，或结晶混入吐出液中而变得粗糙的问题。特别是，当组合物为如乳液那样水分较 少的组合物时，氨甲环酸的析出变得显著。
[0004] 为此，以前通过在容器形态上下功夫，防止制剂经时蒸发干燥固化来应对，但如果 能开发即使混合较多氨甲环酸也不易析出结晶的组合物则比较方便。
[0005] 作为尝试抑制氨甲环酸的析出的方法，专利文献日本特开2011-84551号中指出， 除含氨甲环酸外，还含有高级醇以及特定的长链酰基磺酸盐型阴离子表面活性剂且pH为 3. 0~6. 0的皮肤外用剂，可抑制氨甲环酸的结晶析出。
[0006] 另外，专利文献日本特开2011-195460号中指出，除了含氨甲环酸外，还含有油 分、PEG-60氢化蓖麻油以及水，进而添加有机酸和/或无机酸，制备成pH为5. 5以下的皮 肤外用剂可抑制氨甲环酸的结晶析出。
[0007] 但是，这些文献中所述的组合物为了抑制氨甲环酸的结晶析出需添加的成分数目 多，有很大制约。
[0008] 中国专利公开号CN103099800A公开了含有氨甲环酸的外用和内服用组合物，其 包含氨甲环酸或其药学上可接受的盐、以及多羟基酸或其药学上可接受的盐，根据情况还 包含多元醇和/或水溶性高分子。多羟基酸或其药学上可接受的盐的加入能够显著抑制氨 甲环酸或其药学上可接受的盐的析出，但是，多羟基酸或其药学上可接受的盐对氨甲环酸 或其药学上可接受的盐的析出抑制作用还不够强，因此寻找析出抑制作用更强的物质，用 于氨甲环酸或其药学上可接受的盐仍具有重要意义。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供可简单抑制氨甲环酸或其药学上可接受的盐（以下有时 简称为"盐"）在组合物中的结晶析出的组合物，以及可简单抑制氨甲环酸或其盐在组合物 中的结晶析出的方法。
[0010] 为实现本发明的目的，本发明人进行反复的研究，发现通过组合氨甲环酸或其盐 和可溶性糖类，可有效抑制组合物中的氨甲环酸或其盐的结晶析出。另外，也发现除了添加 可溶性糖类之外，在组合物中进一步混合多元醇和/或水溶性高分子，可更有效地抑制氨 甲环酸或其盐的结晶析出。
[0011] 本发明的内容包括：
[0012] 第1项：本发明提供一种含有氨甲环酸的不易结晶性药用组合物，所述组合物包 含氨甲环酸或其药学上可接受的盐，以及可溶性糖类。
[0013] 第2项：根据第1项所述的药用组合物，所述可溶性糖类可为葡萄糖、果糖、半乳 糖、核糖、木糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、核酮糖、和脱氧核糖、阿拉伯糖、木 酮糖、来苏糖、赤藓糖、苏阿糖、赤藓酮糖、D-甘油醛、二羟基丙酮和景天庚酮糖中的一种或 多种，优选葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、木糖中的一种或多种，更优选葡萄糖、果糖、半乳糖， 最优选葡萄糖。
[0014] 第3项：根据第1或2项所述的药用组合物，相对于组合物总量，含有0. 001~10 重量％的氨甲环酸或其药学上可接受的盐，优选含有〇. 1~5重量％的氨甲环酸或其药学 上可接受的盐，更优选含有1~2重量％的氨甲环酸或其药学上可接受的盐。
[0015] 第4项：根据第1~3任一项所述的药用组合物，相对于组合物总量，含有0. 1~ 30重量％的可溶性糖类，优选含有1~20重量％的可溶性糖类，更优选含有1. 5~10重 量％的可溶性糖类。
[0016] 第5项：根据第1~4任一项所述的药用组合物，相对于1重量份的氨甲环酸或其 药学上可接受的盐，含有〇. 01~100重量份的可溶性糖类，优选含有〇. 1~20重量份的可 溶性糖类，更优选含有1~10重量份的可溶性糖类。
[0017] 第6项：根据第1~5任一项所述的药用组合物，所述组合物进一步包括多元醇， 优选碳原子数为2~10的多元醇。
[0018] 第7项：根据第6项所述的药用组合物，相对于组合物总量，含有0. 1~80重量％ 的多元醇，优选含有1~60重量％的多元醇，更优选含有3~40重量％的多元醇。
[0019] 第8项：根据第6或7项所述的药用组合物，相对于1重量份的氨甲环酸或其药学 上可接受的盐，含有〇. 1~100重量份的多元醇。
[0020] 第9项：根据第6~8任一项所述的药用组合物，相对于1重量份的可溶性糖类， 含有0. 1~100重量份的多元醇。
[0021] 第10项：根据第1~9任一项所述的药用组合物，所述组合物进一步包括水溶性 高分子。
[0022] 第11项：根据第10项所述的药用组合物，相对于组合物总量，含有0. 01~10重 量％的水溶性高分子，优选含有0. 05~8重量％的水溶性高分子，更优选含有0. 1~5重 量％的水溶性高分子。
[0023] 第12项：根据第10或11项所述的药用组合物，相对于1重量份的氨甲环酸或其 药学上可接受的盐，含有〇. 1~100重量份的水溶性高分子。
[0024] 第13项：根据第10~12任一项所述的药用组合物，相对于1重量份的可溶性糖 类，含有0. 001~100重量份的水溶性高分子。
[0025] 第14项：根据第1~13任一项所述的组合物，其pH为3~7。
[0026] 第15项：一种氨甲环酸或其药学上可接受的盐的结晶析出抑制方法，将可溶性糖 类混合到含有氨甲环酸或其药学上可接受的盐的药用组合物中。
[0027] 第16项：根据第15项所述的方法，所述可溶性糖类可为葡萄糖、果糖、半乳糖、核 糖、木糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、核酮糖、和脱氧核糖、阿拉伯糖、木酮糖、 来苏糖、赤藓糖、苏阿糖、赤藓酮糖、D-甘油醛、二羟基丙酮和景天庚酮糖中的一种或多种， 优选葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、木糖中的一种或多种，更优选葡萄糖、果糖、半乳糖，最优 选葡萄糖。
[0028] 第17项：根据第15或16项所述的方法，混合可溶性糖类后的药用组合物中，相 对于组合物总量，含有〇. 001~10重量％的氨甲环酸或其药学上可接受的盐，优选含有 0. 1~5重量％的氨甲环酸或其药学上可接受的盐，更优选含有1~2重量％的氨甲环酸或 其药学上可接受的盐。
[0029] 第18项：根据第15~17任一项所述的方法，混合可溶性糖类后的药用组合物中， 相对于组合物总量，含有〇. 1~30重量％的可溶性糖类，优选含有1~20重量％的可溶性 糖类，更优选含有1. 5~10重量％的可溶性糖类。
[0030] 第19项：根据第15~18任一项所述的方法，混合可溶性糖类后的药用组合物中， 相对于1重量份的氨甲环酸或其药学上可接受的盐，含有0. 01~100重量份的可溶性糖 类，优选含有0. 1~20重量份的可溶性糖类，更优选含有1~10重量份的可溶性糖类。
[0031] 第20项：根据第15~19任一项所述的方法，将多元醇、优选碳原子数为2~10 的多元醇混合到含有氨甲环酸或其药学上可接受的盐的不易结晶性药用组合物中。
[0032] 第21项：根据第20项所述的方法，混合多元醇后的药用组合物中，相对于组合物 总量，含有〇. 1~80重量％的多元醇，优选含有1~60重量％的多元醇，更优选含有3~ 40重量％的多元醇。
[0033]第22项：根据第20或21项所述的方法，混合多元醇后的药用组合物中，相对于1重量份的氨甲环酸或其药学上可接受的盐，含有〇. 1~100重量份的多元醇。
[0034]第23项：根据第20~22任一项所述的方法，混合多元醇后的药用组合物中，相对 于1重量份的可溶性糖类，含有0. 1~100重量份的多元醇。
[0035] 第24项：根据第15~23任一项所述的方法，将水溶性高分子混合到含有氨甲环 酸或其药学上可接受的盐的不易结晶性药用组合物中。
[0036] 第25项：根据第24项所述的方法，混合水溶性高分子后的药用组合物中，相对于 组合物总量，含有〇. 01~10重量％的水溶性高分子，优选含有〇. 05~8重量％的水溶性 高分子，更优选含有〇. 1~5重量％的水溶性高分子。
[0037]第26项：根据第24