专利名称：苯基乙醇胺的晶形,其制备方法和含有它的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明的目的是在下面被称为B型的[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羟乙基胺基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐新型晶形，其制备方法和含有它的药物组合物。
在EP 303,546的实施例12中叙述了这种按照从前的命名法被称为N-[(2S)-7-乙氧羰基甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-(2R)-(3-氯苯基)-2-羟基乙胺盐酸盐，现称为SR 58611A的化合物，其制备方法以及它对肠运动机能的活性。在后表明，这种化合物对中枢神经系统具有异常的活性，能够期望将它用作为抗抑郁症的药物(EP0489640)。
现已发现，此化合物以三种多晶型存在，即I型、II型和III型，在下面分别称为A型、B型和C型，其中被称为B型的一种晶型在以工业规模制备药物时具有有利的物理性能。
在EP 0303546的实施例12中化合物SR 58611A被描述为玻璃状固体(熔化温度不确定)，其旋光为-72.9°(c＝0.5％，甲醇)，1H MNR具有4个位移值和3个红外特征峰。正如在后面将要看到的，这里涉及三种多晶型A、B和C的混合物，很可能A型是大多数，因为指出它的吸收峰1203cm-1是特征性的(实际上，按照更精确的测定是1206cm-1)。
现在已经可以完全区分开被称为SR58611A化合物的三种多晶型A、B和C采用扫描差热分析(DSC)测定的熔点-A型(或I型)熔点＝158±2℃-B型(或II型)熔点＝129±2℃-C型(或III型)熔点＝120±2℃。
红外光谱的特征吸收峰是--A型2816cm-1、2740cm-1、1745cm-1和1206cm-1；--B型2780cm-1、2736cm-1、1722cm-1和1211cm-1；--C型2801cm-1、2750cm-1、1760cm-1和1200cm-1。
同样每种晶形的粉末X射线衍射图也都是特异性的。
因此，本发明的目的是B型[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羟乙基胺基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐，该化合物特别具有如下的物理特征—特征红外吸收峰(cm-1)2780、2736、1722、1211；—熔点129±2℃；—粉末X射线衍射图特征谱线(大约相差0.1(2θ))7.69-9.83-13.95-16.58-18.70-20.40-21.57-23.40-24.15-25.64。
更特别，此化合物的特征在
图1和图2中—图1表示按照本发明的B型化合物的红外光谱；—图2表示B型化合物的粉末X射线衍射图(用Cu Kα1源，在θ/θ构形中，后单色器)。
在本说明书和权利要求中，SR 58611A的B型或本发明化合物指的是，除了其它多晶型以外还含有至少95wt％，优选含有至少99wt％B型的产物。按照一个优选的方面，本发明涉及按照实际分析方法基本不含有其它多晶型的B型化合物。
本发明还包括本发明化合物的制备方法，其特征在于在40～70℃温度下，往[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羟乙基胺基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯在选自丙-2-醇、2-甲基丙-2-醇和丁-2-醇的溶剂中的溶液里加入浓盐酸溶液，用少量B型化合物晶种引发结晶，然后逐渐使该溶液冷却。
此结晶优选地在50～70℃温度下进行。
所述溶剂优选地是丙-2-醇。
浓盐酸可以是通常浓度为35～38wt％的商品。
采用重结晶方法可以制备本发明的化合物，其特征在于在环境温度至70℃的温度下，在丙-2-醇、2-甲基丙-2-醇或丁-2-醇中，将粗制品形式或混合晶形的[(7S)-7-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧]乙酸乙酯盐酸盐制成悬浮液，并让悬浮液保持恒温，直至晶体转变为B型。
有利地，用少量B型化合物引发进行重结晶，以促进所希望的特定成核作用。然而，如果不能得到任何引发剂，则可以通过将其它晶形或悬浮液的混合物特别保持在如上述的醇中达到足够的时间其时间尤其取决于在环境温度与低于醇沸点的温度之间的温度，这样就能够自发地转变为B型。
按照另一个实施方案，可在45～70℃的温度下，在比如醇或酮的有机溶剂中加热[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羟乙基胺基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐溶液，再通过蒸发或蒸馏浓缩该溶液，然后在搅拌下逐渐使该溶液冷却到10～40℃，这样可以制备本发明的化合物。
实际上，意外地证实了，在环境温度下，或者更一般地在低于或等于70℃的温度下，B型是热力学上最稳定的，因为当在某个温度下将溶液或悬浮液保持足够长的时间时，无论使用什么溶剂，其它的A型和C型，或它们的混合物最终都要转变为B型(见实施例3和实施例4)。再有，特别是当在丙-2-醇中进行制备时，除了能够得到更纯和更均匀的产品以外，无论对于结晶还是对于过滤和干燥，都能够以更好的生产率得到B型晶体。
下面的实施例说明本发明。
实施例1制备SR 58611盐酸盐的B型晶体(SR 58611A)在环境温度下，往浓度为100g/L的SR 58611碱(按照EP 0303546得到)丙-2-醇溶液中加入1当量的浓盐酸。在70℃和搅拌下加热混合物，使可能形成的全部晶种溶解，进行线性逐级冷却直至50℃(±2℃)。一旦达到此温度，就用2％的B型SR 58611A晶种引发结晶。悬浮液在搅拌下在这个温度下保持恒温达1h，然后介质在控制下逐级冷却到20℃，能够回收到高于90％的B型产物。通过过滤使产物与母液分离，用丙-2-醇洗涤并在减压下在50℃干燥，得到B型SR 58611A盐酸盐，熔点125～130℃。红外光谱是符合的。
实施例2SR 58611(SR 58611A)盐酸盐重结晶在80℃下将200g按照EP 0303546得到的SR 58611盐酸盐多晶型混合物溶解在1.6L丙-2-醇中。加入2％(相对于加入的SR 58611A的质量)的活性炭黑CX，在80℃和搅拌下保持此悬浮液15min。然后过滤掉活性炭，并蒸出407体积丙-2-醇，浓缩过滤液。终止蒸馏，在搅拌(推进式-P/V＝120W/m3)下，以-20℃/h的线性冷却速度将均匀的反应介质冷却到60℃。一旦温度达到60℃，用2％(相对于加入的SR58611A质量)B型SR 58611A在丙-2-醇中的悬浮液引发介质结晶。在引发结晶的温度下恒温1h以后，以-10°/h的线性冷却速度将悬浮液冷却到20℃。
过滤分离产物，用丙-2-醇(1×400mL)洗涤，并在50℃下减压干燥，得到190gB型SR 58611盐酸盐，熔点125～130℃。
实施例3将SR 58611A多晶形混合物动态转变为B型在环境温度下，将4.46g多晶形SR 58611盐酸盐在0.3L丙-2-醇中制成悬浮液。在恒温70h后，在悬浮液的组成中，B型的SR 58611A盐酸盐的含量高于96％，红外光谱和X射线衍射都是符合的。
实施例4将SR 58611A的多晶形混合物动态转变为B型在70℃下将95.2g多晶形SR 58611盐酸盐在0.3L丙-2-醇中制成悬浮液。在恒温12h30后，在悬浮液的组成中，B型的SR 58611A盐酸盐的含量高于98％，红外光谱和X射线衍射都是符合的。
实施例5工业制备B型SR 58611A在用氮气吹扫的干燥反应器中加入24.7kg SR 58611A的多晶型混合物(熔点159℃)、185L丙-2-醇并加热直到75℃(完全溶解的温度是68℃)。然后加入0.49kg活性炭CX和5L丙-2-醇，升温到80℃达30min。
然后通过氮气压力过滤保持在75～78℃的内容物，用7L溶剂冲洗反应槽，在78℃下再保持10min，然后在大气压力下浓缩反应介质，直至在大约1h内残留体积99L。将介质冷却到60℃(速度0？4℃/min)，立即加入0.5kg结晶引发剂(B型晶体)和2.5L丙-2-醇，在60℃下保持1h。冷却到20℃(速度0.2℃/min)，然后过滤、用25L丙-2-醇洗涤，在40℃真空下干燥，然后在70℃下真空干燥，直至失重小于0.1％。得到23.04kg所期望的化合物(产率93.3％)。红外光谱和X射线衍射都符合。
实施例6干燥的比较在带搅拌的过滤干燥器中干燥A型SR58611A湿滤饼至少2h，导致晶形改变，得到由90％C型组成的滤饼。为了返回到A型，此时应该在搅拌下在高于60℃的温度下继续干燥约48h。
B型化合物具有在干燥时不改变晶形的好处。另外，得到的晶形(厚的六角形薄片)能够将滤饼的残留湿度降低到低于20％，而且实际上易于干燥产品，以为作为药物活性成分使用。
实施例7药物组合物按照本发明的化合物可用于治疗抑郁症，在口服给药时，根据病情和病人体重不同，其剂量为100～800mg/d(以碱计)，特别是300～600mg/d。
典型的方剂是片剂或胶囊或包糖衣的片剂。其剂量为有100和200mg活性成分(以碱计，分别相当于109.0mg和218.0mg盐酸盐)的胶囊例子是B型SR 58611A 100 200乳糖单水合物 330.5(QS) 217.3羟丙基甲基纤维素 4.2 8.4硬脂酸镁 6.3 6.3总计 450 450
权利要求
1.B型[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羟乙基胺基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐，其中红外光谱具有如下的特征吸收峰2780、2736、1722和1211cm-1。
2.B型[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羟乙基胺基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐，其用扫描差热分析测定的熔点是129+/-2℃。
3.B型[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羟乙基胺基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐，其粉末X射线衍射图具有如下的特征谱线7.69-9.83-13.95-16.58-18.70-20.40-21.57-23.40-24.15-25.64。
4.权利要求1～3的化合物的制备方法，其特征在于，在40～70℃的温度下，往[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羟乙基胺基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯在选自丙-2-醇、2-甲基丙-2-醇和丁-2-醇的溶剂中的溶液里加入浓盐酸溶液，用少量的B型晶种引发结晶，然后将该溶液逐步冷却。
5.权利要求4的方法，其特征在于在50～70℃的温度下进行结晶。
6.权利要求4或5的方法，其特征在于该溶剂是丙-2-醇。
7.权利要求1～3的化合物的制备方法，其特征在于在环境温度至70℃的温度下，将[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羟乙基胺基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐在丙-2-醇、2-甲基丙-2-醇和丁-2-醇中制成悬浮液，让此悬浮液保持恒温，直至晶体转变为B型。
8.权利要求1～3的化合物的制备方法，其特征在于在45～70℃的温度下，加热[(7S)7-[(2R)2-(3-氯苯基)-2-羟乙基胺基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐在选自醇或酮的有机溶剂中的溶液，通过蒸发或蒸馏浓缩该溶液，然后在搅拌下逐步将该溶液冷却到10～40℃的温度。
9.权利要求8的方法，其特征在于该溶剂是丙-2-醇。
10.含有权利要求1～3的化合物作为活性成分以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
11.药物，其特征在于该药物含有权利要求1～3的化合物。
全文摘要
本发明的目的是可用做药物的B型[(7S)7－[(2R)2－(3－氯苯基)－2－羟乙基胺基]－5，6，7，8－四氢萘－2－基氧基]乙酸乙酯盐酸盐，它特别具有如下的物理特征特征红外吸收峰(cm
文档编号C07C227/00GK1522241SQ02813095
公开日2004年8月18日 申请日期2002年6月27日 优先权日2001年6月28日
发明者A·卡龙, O·蒙尼尔, S·奥伯特, J·罗歇, I·齐里, , A 卡龙, 岫 申请人:圣诺菲-合成实验室公司