一种硝酸甘油贴膜及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域的药用制剂，具体是一种24小时控释药物的硝酸甘油贴膜 及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 心绞痛（anginapectoris)是冠状动脉粥样硬化（atherosclerosis)性心脏病 (简称为冠心病）的常见症状，是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血和缺氧所引 起的临床综合症。发作时胸骨后部及心前区出现阵发性绞痛或闷痛，并可放射至左上肢，疼 痛是由缺血、缺氧的代谢产物乳酸、丙酮酸或类似激肽的多肽类物质等所引起。
[0003] 硝酸甘油于1846年合成，1879年用于抗心绞痛，用于临床治疗心绞痛已有一个世 纪的历史，硝酸甘油用于心绞痛的治疗，可直接松弛血管平滑肌，使全身血管扩张，外周阻 力减少，静脉回流减少，减轻心脏前后负荷，降低心肌耗氧量、解除心肌缺氧。现有的硝酸甘 油剂型多为片剂，经胃肠道给药，但是由于首过效应，在尚未吸收进入血循环之前，在肠粘 膜和肝脏被代谢，而使进入血循环的原形药量减少。
[0004] 硝酸甘油口服首过效应明显，生物利用度不足10%。药物透皮吸收给药是一个 新型的技术，和口服给药相比，具有更稳定地直接进入血液的效果，提高药物在体内的预见 性。现有的经皮给药系统主要由背衬层、含药骨架层、压敏胶层以及防粘层构成，为固体多 层结构，并不适于像硝酸甘油这种具有挥发性的药物载体。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种控释、耐受性好、透气感强的、不易脱落的硝酸甘油贴 膜，目的是达到使有效成分在24小时之内通过皮肤匀速释放，皮肤的感受良好无异物感等 效果。
[0006] 本发明提供了一种硝酸甘油贴膜，该贴膜原料是硝酸甘油溶液，药物载体是压敏 胶、被衬膜、离型材复合膜，其中，硝酸甘油与压敏胶的重量比为1:6-1:12。
[0007] 其中，上述硝酸甘油贴膜以硝酸甘油50g/1000贴计算，被衬膜、离型材复合膜分 别是5m2。
[0008] 上述的硝酸甘油贴膜中，硝酸甘油与压敏胶的重量比优选为1:9。
[0009] 在本发明的优选实施例里，所述的硝酸甘油贴膜以1000贴计，硝酸甘油为25g，压 敏胶450g，被衬膜、离型材复合膜分别是5m2。
[0010] 本发明所述的硝酸甘油贴膜中采用的压敏胶优选丙烯酸压敏胶，更优选丙烯酸压 敏胶为DUR0-TA1T87--4098,发明人也通过大量的实验筛选过不同型号的丙烯酸压敏胶，包 括2510、2733、2877型等，试验发现，只有将硝酸甘油分散在DUR0-ΤΑ1Γ87-4098中，才能达到 本发明预期的及时起效，24小时控释，速效维持24小时的效果。
[0011] 所述的硝酸甘油分布在压敏胶中，所述的载药压敏胶被涂布在离型材复合膜上， 然后胶面与被衬膜相贴合。
[0012] 本发明所述的硝酸甘油贴膜，其中，该贴膜以1000贴计，硝酸甘油为25g，压敏胶 450g，被衬膜、离型材复合膜适量。
[0013] 本发明所述的压敏胶为丙烯酸压敏胶，该丙烯酸压敏胶为2510、2733、2877、4098 型丙烯酸压敏胶中的至少一种。优选4098型丙烯酸压敏胶，例如DUR0-TAK87-4098。
[0014] 在本发明的优选实施例中，所述的硝酸甘油贴膜以1000贴计，硝酸甘油 为50g，丙烯酸压敏胶450g，被衬膜、离型材复合膜分别是5m2;其中，所述的被衬膜为 Scotchpak?1109、9733、5227 等型号，优选Scotchpak? 1109。
[0015] 本发明的硝酸甘油贴膜，避免了胃肠道的首过作用，而且比同类产品达到了更好 的保持血药水平稳定在治疗有效范围内的效果。
[0016] 在本发明的优选实施例中，所述的硝酸甘油贴膜从被衬膜层开始依序是这样结 构：被衬膜层、粘附层、离型材复合膜，当离型材复合膜脱离贴膜后，暴露出的粘附层将被直 接粘贴粘附至皮肤上。
[0017] 现有的硝酸甘油贴膜，硝酸甘油与贴剂基质呈糊状物，缺点是产量特别低，而且释 放度达不到24小时，S卩，药效不能维持24小时。
[0018] 本发明的硝酸甘油贴膜，与同类产品相比，真正达到了起效快且24小时控释的效 果，发明人经过多次试验，筛选不同种类及型号的压敏胶，以特定比例混合硝酸甘油，不但 解决了同类商品的无法保持起药浓度的难题，而且能达到控释的作用，可以保证24小时匀 速释药的效果。
[0019] 为了更直观的体现本品长效释放的特点，采用HPLC法对本品的释放度进行测定， 检测方法为：取本品，照释放度测定法（中国药典2010年版附录XD第三法），揭去防粘 层，释放面朝上，固定于碟片中央，以0.9%氯化钠溶液900ml为释放介质，温度32±0.5°C， 转速为每分钟50转，依法测定。经2、4、6、8、12小时分别取溶液10ml，作为供试品溶液，并 及时补充相同温度和体积的释放介质，实验过程中，保持密闭条件。另取硝酸甘油对照品适 量，用释放介质定量稀释制成每lml中含10μg的溶液，作为对照品溶液；用十八烷基硅烷 键合硅胶为填充剂：乙腈-水（50:50)为流动相；检测波长为215nm。分别计算每片在不同 时间的释放量。本品在2小时、4小时、6小时、8小时、12小时的累积释放量应分别为标示 量的 10%~30%，20%~45%，30%~55%，37%~65%和 45% 以上。
[0020] 本品按照上述方法检测，释放度数据如下：
[0021]
[0022] 以上释放度的实验和数据证明本品起效快，能够做到24小时控释。
[0023] 申请人分别对本厂生产的硝酸甘油贴片、国产硝酸甘油贴片、进口硝酸甘油贴膜 帖保咛进行释放度对比试验。
[0024] 现有国产硝酸甘油贴剂质量标准（化药地标升国标第八册 WS-10001-(HD-0766)-2002)中释放度检查法存在一些不足，申请人对此进行了研究，并借 鉴帖保咛质量标准中的释放度检查方法进行完善，进行了三种不同硝酸甘油贴片的体外释 放比较研究，研究结果可以看出，三种硝酸甘油贴片均具有缓释效果，硝酸甘油在控释膜中 溶解性和扩散性较快，因此国产产品的释放较快或者过快；帖保咛采用聚异丁烯压敏胶作 为载药基质，聚异丁烯对硝酸甘油的溶解扩散性不好，所以帖保咛中硝酸甘油释放缓慢或 者过于缓慢。本发明选用不含功能基团的压敏胶作为基质，可以更好的控制硝酸甘油释放， 以达到合理的释放速率，使血药浓度能够长期保持在有效范围内。
[0025] 三种硝酸甘油贴剂的释放曲线（此处暂欠奉）包括现有产品硝酸甘油贴片的释放 曲线、本发明产品硝酸甘油贴片的释放曲线、进口硝酸甘油贴膜帖保咛的释放曲线，再次证 明本发明的硝酸甘油贴片的24小时控释效果明显优于现有产品（包括国产和进口产品） 的控释效果。
[0026] 通过对比试验和数据，证明现有的与本产品最接近的贴剂对比药24小时控释效 果明显不如本发明的控释效果。
[0027] 本发明还提供了上述硝酸甘油贴膜（也可称为硝酸甘油贴剂）的制备方法，包 括：
[0028] 硝酸甘油溶液（乙醇含量为90%)，与压敏胶混合，密闭搅拌，减压脱气，涂布在离 型材复合膜上形成含药的粘附层，干燥，再与被衬膜一起压覆成硝酸甘油贴膜；冲压切制， 得到本发明的硝酸甘油贴膜。
[0029] 上述工艺中所述的干燥过程分为多节控温，即采用程序控温，使温度呈现正态分 布，温度范围为20-90°C，除去过程溶剂，干燥胶层厚度约为50-150微米；压覆被衬膜后收 卷，得硝酸甘油胶卷。
[0030] 在本发明的优选实施例中，上述工艺中所述的干燥过程分为五节，采用程序控 温，使温度呈现正态分布，采用乙醇含量为90%的硝酸甘油溶液，与丙烯酸压敏胶混合，密 闭搅拌，减压脱气，涂布在离型材复合膜上形成含药的粘附层，干燥，所述干燥过程分为五 节，采用程序控温，使温度呈现正态分布，第一节温度范围为27-55Γ，第二节温度范围为 30-60°C，第三节温度范围为40-70°C，第四节温度范围为45-75°C，第五节温度为50-80°C; 每节控温时间在15-20分钟，除去过程溶剂，干燥胶层厚度约为50-150微米；压覆被衬膜后 收卷，得硝酸甘油胶卷。
[0031] 上述步骤中，有两个步骤非常关键，一是高浓度乙醇溶解硝酸甘油（购买的原料 为硝酸甘油乙醇溶液，纯品硝酸甘油为TNT，不能出售运输的，所以不需要溶解）；二是干燥 的温度非常关键，如果温度掌控不好，会使干胶层中存在气泡，这是贴膜剂型所不允许的， 而且还会产生粘附层干不透的现象，或者是过干导致贴合不牢容易脱落的现象。本发明的 温度曲线控温可以使粘附层干燥彻底，还有较佳的粘附性，以及干胶层不含有气泡的最佳 效果。
[0032] 所述的制备方法和过程还包括：混合，S卩，依次向混胶罐中加入压敏胶、硝酸甘 油溶液，关闭罐门后启动运行30-90min，使物料混匀；除气，开启减压装置进行减压除气 (l-12h)，将混匀除气的胶液装入洁净容器内，称重，备用；涂布，在涂布干燥机组上分别安 装被衬膜和离型材复合膜，并进行点动试机，调节刮涂辊高度控制涂布厚度，待机器运行平 稳后加混胶液，在离型材复合膜上进行涂布；干燥，即涂胶后的胶布经过烘干道，于20~ 90°C进行程序升温，除去过程溶剂，干燥胶层厚度约为50-150微米；压覆被衬膜后收卷，备 用；切片，将药胶卷安装至旋转切片机上，进行进行冲压切割，制成25cm2的贴片；等等步骤 过程。本发明的产品规格：25mg。
[0033] 发明人通过以下试验考察不同温度参数对粘附性和干燥程度的影响。
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