治疗阳痿药物及其制备方法
【专利摘要】一种治疗阳痿药物及其制备方法，其药物由下述重量份的原料药制成：蚕蛾900－960份，淫羊藿510－550份，熟地300－360份，酒炒当归240－280份，炒菟丝子240－280份，炒杜仲240－280份，山药240－280份，鹿角胶140－180份。其制备方法包括：蚕蛾粉碎成粉，加95％乙醇浸泡回流提取得滤液；当归粉碎成颗粒，与淫羊藿加50％乙醇回流提取浓缩成清膏a；熟地切片，与菟丝子、杜仲加水浸泡、煎煮、滤过、浓缩成清膏b；清膏a与清膏b合并混匀、干燥、粉碎成细粉；鹿角胶、山药粉碎成细粉，与前述细粉及适量淀粉混匀，再与前述的滤液混匀，制成片剂、胶囊剂或丸剂。本药具有温补肾阳，养血填精之功效，主要用于肾阳不足，阳痿、滑精、畏寒肢冷、腰膝酸软等证。
【专利说明】
治疗阳痿药物及其制备方法
技术领域
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[0001]本发明属于中药制剂技术领域，涉及一种治疗阳痿的药物及其制备方法。
【背景技术】
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[0002]阳痿(ED)是男性科常见病，据统计，40?70岁美国男性不同程度的ED的发病率为52%，而我国阳痿的发病率亦相当高。目前西医治疗阳萎常用的方法有激素疗法、药物疗法和手术疗法。其中口服药物可分为中枢性药物和周围性药物两大类，前者如阿朴吗啡、育亨宾、溴隐亭等，后者如万艾可、酚妥拉明等。另外一种无创治疗即通过皮肤活尿道粘膜途径进行治疗:应用于阴茎皮肤的ED外用药物有硝酸甘油贴片或乳剂、前列腺El乳剂，米诺地尔乳剂等;经尿道途径治疗H)的药物有前列地尔等。目前口服柠檬酸昔多酚(伟哥)为起效快，疗效好的治疗阳萎药物，受到患者的欢迎。但是西医疗法普遍存在下列问题:(I)虽然西药有起效快的优点，但它治标不治本，多是临时用药，短暂起效，且常出现停药后，阳萎更加严重现象；(2)所用的药物有明显的不良反应，其中调节中枢类药物容易产生依赖性，如近几年普遍受到欢迎的柠檬酸昔多酚(伟哥)已有用药后出现明显不良反应的报道。中医对阳萎的认识已有久远的历史，积累了丰富的经验。中医从整体观念出发，将阳萎的病因责之于心、肝、肾，认为，破阳太早、恣情纵欲及自身戕害(手淫)等房劳伤以及年龄增长和心身疲劳造成肾阳亏虚，阴阳双虚是引起阳萎的主要原因。因而主张在治疗上应以温补肾阳，填补精血为阳萎的主要治则。在祖国医学宝库中，积累了大量治疗此类病症的临床经验，它们标本兼治，其中有的在某方面具有良好的治疗效果，只可惜它们大多还处于中药方剂状态，因此不利于直接服用。就中成药来说，目前，临床上常用的只有男宝胶囊、益肾兴阳胶囊等为数不多的几个品种，这显然是远远不够的。因此，研制一种副作用小，疗效好，从根本上治疗阳萎地中成药就已成为临床之必须。
【发明内容】
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[0003]本发明的目的是针对上述问题，发掘祖国医学宝库，根据传统中医药学理论，结合当代临床研究成果，利用中医药在治疗肾阳不足诸证的优势，提供一种疗效可靠、使用安全，服用方便的治疗阳痿新中药制剂，同时提供其制备方法。
[0004]本发明的技术解决方案是:一种治疗阳痿药物，其特征在于它是由下述重量份的原料药制成的:蚕蛾900 — 960份，淫羊藿510 — 550份，熟地300 — 360份，酒炒当归240 — 280份，炒菟丝子240-280份，炒杜仲240 — 280份，山药240 — 280份，鹿角胶140 — 180份。
[0005]前述方案的原料药重量份优选配比为:蚕蛾908份，淫羊藿518.8份，熟地324.3份，酒炒当归259.4份，炒菟丝子259.4份，炒杜仲259.4份，山药259.4份，鹿角胶162.1份。
[0006]—种前述治疗阳痿药物的制备方法，其特征在于按配比重量称取原料药后通过以下步骤完成:
[0007](I)蚕娥粉碎成粗粉，加95 %乙醇7 — 9倍量，浸泡7 — 9小时，回流提取I小时，再加乙醇5 — 7倍量，回流提取I小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇至无乙醇味，得滤液；
[0008](2)当归粉碎成粗颗粒，与淫羊藿加50 %乙醇8 —10倍量回流提取二次，每次I 一2小时，合并提取液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度在50°C时为1.35以上，得清膏a;
[0009](3)熟地切成厚片，与菟丝子、杜仲加水11 一 13倍量，浸泡30分钟，煎煮I小时，药渣与前述步骤(2)的药渣合并，再加水11 一 13倍量，煎煮I小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度在50°C时为1.35以上，得清膏b，清膏a与清膏b合并，混匀，减压干燥，粉碎成细粉；
[0010](4)鹿角胶、山药粉碎成细粉，与前述步骤(3)的细粉及适量淀粉混匀，再与步骤(I)的滤液混匀，制成临床上或药学上可以接受的剂型:片剂、胶囊剂、丸剂、水丸、水蜜丸中之一种。
[0011]对应治疗阳痿药物的优选组方的最佳制备方法，其特征在于按配比重量称取原料药后通过以下步骤完成:
[0012](I)蚕蛾粉碎成粗粉，加95%乙醇8倍量，浸泡8小时，回流提取I小时，再加乙醇6倍量，回流提取I小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇至无乙醇味，得滤液；
[0013](2)当归粉碎成粗颗粒，与淫羊藿加50 %乙醇回流提取二次，每次加50 %乙醇9倍量，提取1.5小时，合并提取液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度在50 °C时为1.35以上，得清膏a;
[0014](3)熟地切成厚片，与菟丝子、杜仲加水12倍量，浸泡30分钟，煎煮I小时，药渣与前述步骤(2)的药渣合并，再加水12倍量，煎煮I小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度在50°C时为1.35以上，得清膏b，清膏a与清膏b合并，混勾，减压干燥，粉碎成细粉；
[0015](4)鹿角胶、山药粉碎成细粉，与前述步骤(3)的细粉及适量淀粉混匀，再与步骤(I)的滤液混匀，制成浓缩丸
[0016]本药方解:蚕蛾、淫羊藿为君药，能补肾益精，壮阳涩精，为治阳萎不举之要药。其中蚕蛾性味成温，入肝肾二经，能补肝益肾，壮阳涩精，善治阳萎、遗精、白浊等。《名医别录》载其“主益精气，强阴道，止精”。《日华子本草》也说:壮阳事，止泄精，暖水脏。早在唐代药王孙思邈的《千金方》中就以本品为丸主治阳萎，并成为后世诸多温肾壮阳方的主药。如《本草纲目》中的附方、《御药院方》中的温肾壮阳的“神效丸”、“淋浴九仙散”、“紫梢花散”等也均以之作为主药。淫羊藿性味辛甘温，入肝肾二经，亦能补肾壮阳，为治阳萎不举之要药。《神农本草经》早就载本药用于“阴萎绝伤，茎中痛，利小便，益气力，强志”。《日华子本草》载其治“丈夫绝阳不起，女子绝阴无子”、“老人昏耄，中年健忘”。李时珍也说:本品“性温不寒，能益精气，真阳不足者宜之”。肾中元阳得助，自然因之而产生的各种病症自解。二味相伍，共成温壮肾阳，暖补下元之功更强。鹿角胶、菟丝子、杜仲同为臣药，有助主药补肝肾、壮元阳、温督脉、强腰膝、益精髓之功；其中鹿角胶甘咸温，入肝肾经，为血肉有情之品，有补血益精之功。《本草汇言》称之能“壮元阳，补精血，生精髓，暖筋骨”，为通督脉补命门常用之药。菟丝子辛甘平，入肝肾经。善补肝肾，益精髓，有补而不峻，温而不燥的特点。杜仲入肝肾，能补肝肾，强筋骨，能直达下部筋骨气血强筋骨。正如《本草汇言》所说凡下焦之虚，非杜仲不去，腰膝之疼，非杜仲不除”。而肾阳不足的主要表现为畏寒肢冷、腰膝酸软等证。配伍杜仲正合其意，可助君药力之不逮。因此，本方中鹿角胶、菟丝子、杜仲三药合用，有辅助主药补肝肾、壮元阳、温督脉、强腰膝、益精髓之功。熟地、山药、当归共为佐使，善于滋阴补血，益髓填精。其中熟地黄甘微温，入肝肾二经，功能滋阴补血。正如《本草纲目》所说，熟地黄能“填精髓” “生精血”。山药甘平，入肺脾肾经，能健脾、固肾、益精。《本草经读》指出，山药“能补肾填精，精足则阴强”。当归辛温，入心肝脾经，善于养血活血。中医理论认为，肝肾同源，精血同源，二者可以相互影响，相互化生。方中熟地、山药、当归三药相伍，善于滋阴补血，益髓填精，能达补脾肾，养肝血，滋化源之目的。张景岳曰善补阳者，必于阴中求阳，阳得阴助则生化无穷。本方以三者为佐使药，正是为了达到“阴中求阳”的目的，并使之无偏补之弊。此夕卜，本方所用诸药，多入肾经或肝肾二经，亦自有引经报使之功。总之，本方君臣佐使倶全，配伍精当，为温补肾阳，填精养血的平补良方，方中诸药配伍，可使阳得阴助而生化无穷，共收培补肾中元阳之效。
[0017]药效学试验表明:每日给大鼠灌胃本药粉0.81g/kg、0.41g/kg、0.20g/kg，一次性给药和连续十五天给药均能明显提高去势雄性大鼠阴茎对外部电刺激的兴奋性，缩短阴茎勃起潜伏期，并能抑制附睾/体重比值的明显下降;连续十五天给药能明显缩短雄性大鼠与雌性大鼠交配潜伏期，提高雄性大鼠二十分钟内的捕捉次数，但对血睾酮水平无明显影响。每日给小鼠灌胃本药粉I.17g/kg、0.59g/kg、0.29g/kg，连续十五天给药，药物的高剂量组与慢性悬吊应激组相比有明显的差异;提高骑跨次数和交配行为的发生率；中、低剂量组也显示一定的作用趋势，表明本药对慢性悬吊应激所致的性功能障碍有明显的改善作用。药物高剂量组可以对抗利血平所致的性行为抑制，20%的动物于停药后一天开始恢复，大多数动物于停药后第二天开始恢复，停药后第四天骑跨和交配行为发生率明显改善，与利血平组相比有明显的差异。中、低剂量组也显示一定的作用趋势，提示本药对利血平的抑制作用有明显的改善，药物的高、中、低剂量组与模型对照组相比有显著性差异。本药能改善肾阳虚小鼠的体重减轻、体温下降、自主活动减少、延长低温游泳时间、提高血睾酮水平和睾/体比值，提示本药有补肾作用。本药对雄性幼鼠有促进体重增长、提高血红蛋白含量的作用，对睾/体比值和附性腺/体比值无明显影响。
[0018]毒性试验研究表明:其中急性毒性研究，一日内给小鼠灌胃本药粉60.0g/kg，按含生药量计算为174.4g/kg，观察小鼠一般状况良好，连续观察七天，动物无一死亡，相当于临床60kg人每公斤体重日用量的1200倍以上，说明本品低毒、安全。长期毒性研究:给大鼠灌胃本药粉3.0g/kg，1.5g/kg，相当于60kg人临床日用量的60倍，30倍，连续给药140天，实验前、后分别观察动物一般状况，血液学(RBC、WBC+DC、Hb、PC等)尿液学，血生化学(AST、ALT、ALP、BUN、Cr、TP、ALB、Bs、T一BIL、T一 CH0)。实验后检测重要脏器的脏体比值和组织病理学的改变。进行20天恢复期观察，复测上述部分指标，均未发现明显的毒副作用，说明本药拟采用的临床用药剂量和疗程安全、低毒。生殖毒性研究，每日给小鼠灌胃本药粉1.17g/kg、0.59g/kg、0.29g/kg，未发现对成年雄鼠体重增长、雌鼠受孕率、活胎率、及仔鼠在体重、身长、尾长、骨骼和内脏异常率方面有明显的影响。
[0019]临床研究资料显示:本药曾于1999年6月至2000年4月，经成都中医药大学附属医院、山东中医药大学附属医院、南京中医药大学附属医院、辽宁中医学院附属医院临床试验，共观察阳萎(肾阳虚证)病例440例，其中治疗组310例，对照组130例，对照组服用益肾兴阳胶囊。试验结果表明:①本药治疗阳萎(肾阳虚证)的显效率为51.61%，有效率为77.10% (近期治愈14.19%、显效37.42%、有效25.48% )，而对照组显效率为46.15%，有效率74.62 % (近期治愈15.38 %、显效30.77 %、有效28.46%).经Ridi t分析，两组间治愈率、有效率无明显的差异，P>0.05。并且各单位间得出的结果相近，无显著的差异。本药治疗阳萎(肾阳虚证)所致中医证侯的显效率为57.41%，有效率为82.90% (近期治愈15.48%、显效41.94%、有效25.48%)；对照组治愈率49.23%,有效率80.00 % (近期治愈16.15%,显效33.08%、有效30.77%)，两者比较P>0.05，差异无显著性，说明两组对阳萎(肾阳虚证)及其中医证侯的疗效相似。②本药对阳萎(肾阳虚证)出现的精神不振及沉弱脉的改善疗效优于对照组，对其它如阴茎寒冷、畏寒肢冷、精冷滑泄、腰膝酸痛、夜尿频多等中医症状疗效与对照组相似。③本药对阳萎(肾阳虚证)所致的阴茎勃起程度及性快感的改善疗效优于对照组，对其它如性欲要求，阴茎勃起反应、勃起持续时间及夜间勃起异常等性功能相关表现的疗效均与对照组相似。同时也有一定的增加患者性交次数及性交成功次数的作用。这些都说明本药遵循温补肾阳，养血填精法则，疗效确切。整个试验过程中，未发现服用本药有明显不良反应，各项安全性检测指标均无异常变化。
[0020]总之，本药作为治疗阳萎(肾阳虚证)的中药制剂，其温补肾阳、养血填精的功效确切，临床试验中未发现该药有明显不良反应，服用安全、方便，为临床阳萎(肾阳虚证)患者提供了一种新的治疗选择。
[0021]在本药生产制备方法，各药材根据其药性不同采用不同的提取工艺，以便充分发挥和保持药材的药理作用。本方剂中共有八味原料药，其中当归酒炒，以增加活血的作用；菟丝子质地坚硬，炒后利于煎煮出成份;杜仲有硬性胶质，炒至表面焦黑，截断断丝，以利于煎出成份。各味药材工艺设计如下:其中，淫羊藿为泡松的叶类药材，应提取，而其壮阳的活性成份为以淫羊藿苷为代表的黄酮类成份，在乙醇中有较好的溶解性，当归为油润性药材，其醇提取物是其活血的主要成份，因此淫羊藿、当归二药采用醇提工艺。此外，两味药材中又有免疫活性的成份多糖，以乙醇为溶剂不能提取，因此二味药材乙醇提取后的药渣应再加水煎煮提取，以确保活性成份被最大限度地提取。蚕蛾动物类药材，其活性成份主要为脂溶性较强的蜕皮激素成份和脂肪类成份，为保证药效，宜采用高浓度乙醇提取。熟地很粘，菟丝子较硬，杜仲有胶质，均不宜留粉，宜用煎煮法提取。山药粉性强、鹿角胶为无组织结构的药材，因此二者应直接粉碎后入药。故本发明制备方法能最大限度地发挥各药材药理作用，并能合理加强组分配伍后的综合效能。在剂型选择上，经市场调研，患者普遍接受浓缩丸，它既保持了传统中医特色，又经提取精制，减小了剂量，便于服用；且本处方中有“油”(蚕蛾提取物)、“胶”(鹿角胶)、“粘”(熟地)等特性的药材，一般剂型不易成型，而浓缩丸对不同药性的药材有较好的兼容性，因此浓缩丸为较适宜的剂型。总之，它所制定生产工艺科学合理，能满足大生产的需要。所制定的质量标准能够较好的控制制剂的质量，并且产品稳定有利于在临床上推广应用。
【具体实施方式】
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[0022]下面结合实施例对本发明作进一步说明。
[0023]实施例1，本发明药物及其制备。
[0024]原料药组方:蚕蛾900 — 960份，淫羊藿510 — 550份，熟地300 — 360份，酒炒当归240-280份，炒菟丝子240 — 280份，炒杜仲240 — 280份，山药240 — 280份，鹿角胶140 —180份。
[0025]制备方法:按原料药组方配比重量称取原料药后通过以下步骤完成:
[0026](I)蚕蛾粉碎成粗粉，加95 %乙醇7 — 9倍量，浸泡7 — 9小时，回流提取I小时，再加乙醇5 — 7倍量，回流提取I小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇至无乙醇味，得滤液。
[0027](2)当归粉碎成粗颗粒，与淫羊藿加50 %乙醇8 —10倍量回流提取二次，每次I 一2小时，合并提取液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度在50°C时为1.35以上，得清膏a。
[0028](3)熟地切成厚片，与菟丝子、杜仲加水11 -13倍量，浸泡30分钟，煎煮I小时，药渣与前述步骤(2)的药渣合并，再加水11 -13倍量，煎煮I小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度在50°C时为1.35以上，得清膏b，清膏a与清膏b合并，混勾，减压干燥，粉碎成细粉。
[0029](4)鹿角胶、山药粉碎成细粉，与前述步骤(3)的细粉及适量淀粉混匀，再与步骤
(I)的滤液混匀，制成临床上或药学上可以接受的剂型:片剂、胶囊剂、丸剂、水丸、水蜜丸中之一种。
[0030]实施例2，本发明药物优选制备方法。
[0031 ] 原料药组方:蚕蛾908份，淫羊藿518.8份，熟地324.3份，酒炒当归259.4份，炒菟丝子259.4份，炒杜仲259.4份，山药259.4份，鹿角胶162.1份。
[0032]制备方法:按原料药组方配比重量称取原料药后通过以下步骤完成:
[0033](I)蚕蛾粉碎成粗粉，加95%乙醇8倍量，浸泡8小时，回流提取I小时，再加乙醇6倍量，回流提取I小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇至无乙醇味，得滤液；
[0034](2)当归粉碎成粗颗粒，与淫羊藿加50 %乙醇回流提取二次，每次加50 %乙醇9倍量，提取1.5小时，合并提取液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度在50 °C时为1.35以上，得清膏a;
[0035](3)熟地切成厚片，与菟丝子、杜仲加水12倍量，浸泡30分钟，煎煮I小时，药渣与前述步骤(2)的药渣合并，再加水12倍量，煎煮I小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度在50°C时为1.35以上，得清膏b，清膏a与清膏b合并，混勾，减压干燥，粉碎成细粉；
[0036](4)鹿角胶、山药粉碎成细粉，与前述步骤(3)的细粉及适量淀粉混匀，再与步骤
(I)的滤液混匀，制成浓缩丸。
[0037]实施例3，本发明浓缩丸药物及其制备。
[0038]原料药组方:蚕蛾908g，淫羊藿518.8g，熟地324.3g，酒炒当归259.4g，炒菟丝子259.4g，炒杜仲259.4g，山药259.4g，鹿角胶 162.1g0
[0039]制备方法:按原料药组方配比重量称取原料药后进行与实施例2之(1)、(2)、(3)相同的步骤，然后:
[0040](4)鹿角胶、山药粉碎成细粉，与前述步骤(3)的细粉及适量淀粉混匀，再与步骤
(I)的滤液混匀，加水制软材，制丸，干燥，包氧化铁着色的糖衣，干燥，制成100g浓缩丸。
[0041]本发明药物具有温补肾阳，养血填精之功效，主要用于肾阳不足，阳痿、滑精、以及气怯神疲，畏寒肢冷，腰膝酸软等证。年老、久病而见上述诸证者亦可用之。用法用量:口服，一次1.5g，一日2次。每1.5g相当于生药材4.4g。
[0042]对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。
【主权项】
1.一种治疗阳痿药物，其特征在于它是由下述重量份的原料药制成的:蚕蛾900 — 960份，淫羊藿510 — 550份，熟地300 — 360份，酒炒当归240 — 280份，炒菟丝子240 — 280份，炒杜仲240-280份，山药240 — 280份，鹿角胶140 — 180份。2.根据权利要求1的治疗阳痿药物，其特征在于原料药的重量份配比为:蚕蛾908份，淫羊藿518.8份，熟地324.3份，酒炒当归259.4份，炒菟丝子259.4份，炒杜仲259.4份，山药259.4份，鹿角胶162.1份。3.—种权利要求1所述治疗阳痿药物的制备方法，其特征在于按配比重量称取原料药后通过以下步骤完成: (1)蚕蛾粉碎成粗粉，加95%乙醇7 — 9倍量，浸泡7 — 9小时，回流提取I小时，再加乙醇5 — 7倍量，回流提取I小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇至无乙醇味，得滤液； (2)酒炒当归粉碎成粗颗粒，与淫羊藿加50%乙醇8— 1倍量回流提取二次，每次1- 2小时，合并提取液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度在50°C时为1.35以上，得清膏a; (3)熟地切成厚片，与炒菟丝子、炒杜仲加水11一 13倍量，浸泡30分钟，煎煮I小时，药渣与前述步骤(2)的药渣合并，再加水11 一 13倍量，煎煮I小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度在50°C时为1.35以上，得清膏b，清膏a与清膏b合并，混匀，减压干燥，粉碎成细粉； (4)鹿角胶、山药粉碎成细粉，与前述步骤(3)的细粉及适量淀粉混匀，再与步骤(I)的滤液混匀，制成临床上或药学上可以接受的剂型:片剂、胶囊剂、丸剂中之一种。4.一种权利要求2所述治疗阳痿药物的制备方法，其特征在于按配比重量称取原料药后通过以下步骤完成: (1)蚕蛾粉碎成粗粉，加95%乙醇8倍量，浸泡8小时，回流提取I小时，再加乙醇6倍量，回流提取I小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇至无乙醇味，得滤液； (2)酒炒当归粉碎成粗颗粒，与淫羊藿加50%乙醇回流提取二次，每次加50%乙醇9倍量，提取1.5小时，合并提取液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度在50 °C时为1.35以上，得清膏a; (3)熟地切成厚片，与炒菟丝子、炒杜仲加水12倍量，浸泡30分钟，煎煮I小时，药渣与前述步骤(2)的药渣合并，再加水12倍量，煎煮I小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度在50°C时为1.35以上，得清膏b，清膏a与清膏b合并，混勾，减压干燥，粉碎成细粉； (4)鹿角胶、山药粉碎成细粉，与前述步骤(3)的细粉及适量淀粉混匀，再与步骤(I)的滤液混匀，加水制软材，制丸，干燥，包氧化铁着色的糖衣，干燥，制成浓缩丸。
【文档编号】A61K35/32GK106038918SQ201610522924
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年7月1日
【发明人】何占畏
【申请人】江苏秀宇生物医药科技有限公司