专利名称：一种硝酸甘油微乳喷雾剂及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于更迅速、持久、高效的治疗心绞痛的药物及其制备方法，特别涉及硝酸甘油微乳喷雾剂及其制备方法。
背景技术：
硝酸甘油是治疗心绞痛首选的药物之一。心绞痛是一种由于冠状动脉供血不足，导致心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。硝酸甘油控制心绞痛发作的作用机制主要是通过扩张冠状动脉，增加冠状动脉供血，达到抗心绞痛的作用。此外，硝酸甘油也可通过扩张其他动脉、静脉，使外周血管阻力下降，从而减轻心脏的负担，增加心脏排血量，改善心脏血液循环等机制发挥抗心绞痛作用。硝酸甘油片不能吞服，这是因为吞服的硝酸甘油在吸收过程必须通过肝脏，在肝脏中绝大部分的硝酸甘油被灭活，从而使药效大大降低。因此，硝酸甘油常采用舌下给药，药物能通过舌下静脉直接入血，因此不但起效快，而且药效不会降低。硝酸甘油现有剂型有普通片、控释片、口腔崩解片、软膏剂、透皮贴剂、气雾剂、注射剂等。微乳是一种新型的药物载体，九十年代起开始应用于药学领域。它是由表面活性剂、助表面活性剂、油相和水相按照适当比例自发形成的一种透明或半透明、低粘度、且各向同性的热力学稳定体系。
发明内容
本发明目的在于公开一种用于更迅速、持久、高效的治疗心绞痛的硝酸甘油微乳喷雾剂及其制备方法。本发明 目的是通过如下技术方案实现的一种硝酸甘油微乳喷雾剂，由硝酸甘油、表面活性剂、助表面活性剂、油相和水相组成，组分包括硝酸甘油3 5重量份、吐温-80 12 30重量份、无水乙醇5 15重量份、薄荷素油2 5重量份、蒸懼水50 75重量份；组分优选硝酸甘油3重量份，吐温-80 15重量份，无水乙醇7. 5重量份，薄荷油
2.5重量份，蒸馏水72重量份；组分优选硝酸甘油为4重量份，吐温-80 20重量份，无水乙醇10重量份，薄荷油4重量份，蒸馏水62重量份；组分优选硝酸甘油为5重量份,吐温-80 30重量份,无水乙醇14. 5重量份,薄荷油5重量份,蒸懼水45. 5重量份。本发明硝酸甘油微乳喷雾剂的制备方法，包含以下步骤称取硝酸甘油，薄荷油、吐温-80，无水乙醇，在15_30°C温度条件下，350 600r/min转速下搅拌至混合均匀后；加蒸馏水，搅拌至澄清，装进喷雾瓶中即得硝酸甘油微乳喷雾剂。本发明硝酸甘油微乳喷雾剂的制备方法优选包含以下步骤称取硝酸甘油，薄荷油、吐温-80，无水乙醇，在25°C温度条件下，350 600r/min转速下搅拌至混合均匀后；加蒸馏水，搅拌至澄清，装进喷雾瓶中即得硝酸甘油微乳喷雾剂。
本发明硝酸甘油含量测定法HPLC方法，色谱条件与系统适用性以DiamonsilC18柱(250_X4. 6mm，5 y m)为色谱柱，以70 : 30的乙腈-水为流动相，流速为1. OmL/min，检测波长为215nm，柱温为30 0C ；供试品的制备取硝酸甘油微乳0.1mL置于IOmL容量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，充分溶解，摇匀，用0. 45 iim滤头过滤，取续滤液备用；测定精密吸取供试品溶液20 u I ;注入色谱仪测定，即得；本发明每ImL含以硝酸甘油计不低于5mg。
图1硝酸甘油原料药、空白微乳、载药微乳紫外可见光谱扫描图1.硝酸甘油2.空白微乳3.载药微乳；图2不同Km值对微乳区域形成的影响(a)3 I (b)2 I (c) I I (d) I 2图3粒径分布；图4硝酸甘油微乳透射电镜观察(X20000)；
图5液相色谱图(a)硝酸甘油对照品；(b)空白微乳；(C)硝酸甘油微乳；图6空白组；图7模型组；图8硝酸甘油微乳喷雾剂组；图9硝酸甘油喷雾剂组。微乳作为给药载体有如下优点(I)多可自发形成，不需外力做功，工艺简单，易于制备；(2)物理稳定性好，在低温及高温条件下均稳定，且可以过滤，便于制备和保存；
(3)可增加药物的溶解度从而促进药物的吸收；(4)粒径小且均匀，一般10 lOOnm，药物分散性好，可促进药物的吸收，生物利用度高。喷雾剂具有使药物分散均匀、可直接达到作用部位、吸收速度快、药物稳定性好等特点；微乳具有能提高药物溶解性，促进药物的吸收，增加药物生物利用度等优点。本发明结合硝酸甘油和微乳药物载体与喷雾剂剂型的优点，优化微乳药物组分，制备硝酸甘油微乳型舌下喷雾剂，为临床治疗心绞痛提供更迅速、持久、高效的新的药物剂型。本发明的硝酸甘油微乳喷雾剂的质量控制依据2010版《中国药典》，微乳制剂要求达到以下质量控制指标，包括性状、鉴别、粒径及分布、形态观察、黏度、含量测定、稳定性考察等。下列实验例用于进一步说明本发明。实验例1:硝酸甘油微乳的光谱扫描表明载药微乳形成取3个IOml容量瓶，分别①加入适量硝酸甘油原料药，以无水乙醇稀释至刻度；②加入适量空白微乳储备液以双蒸水稀释至刻度；③将适量的硝酸甘油与空白微乳储备液混合，以双蒸水至刻度。双蒸水做参比，在190-800nm波长范围内分别进行光谱扫描。结果见图1。结果显示，原料药在199nm波长处有最大吸收，空白微乳在232nm波长处有最大吸收，载药微乳在208nm波长处出现新的吸收峰且吸光度有所增加，说明原料药加入空白微乳中制备得到了硝酸甘油载药微乳。
实验例2 :本发明组分配比关系的筛选试验微乳作为药物载体，一般由表面活性剂、助表面活性剂、油相和水相组成。应符合无毒、无刺激、具有良好的生物相容性、无不良药理作用、不影响主药的药效和稳定性等基本要求。(I)油相的筛选油相能与表面活性剂分子之间保持渗透和联系，使之容易形成界面膜。若所制备微乳能完全包封药物，则要求油相对硝酸甘油具有一定的溶解能力。为此，分别考察油酸乙酯、油酸、薄荷油、大豆油、花生油等5种油相对硝酸甘油的溶解能力，结果见表I。表I 32°C时硝酸甘油在5种油相中的溶解度
权利要求
1.一种硝酸甘油微乳喷雾剂，由硝酸甘油、表面活性剂、助表面活性剂、油相和水相组成，其特征在于组分包括硝酸甘油3 5重量份、Tween8012 30重量份、无水乙醇5 15重量份、薄荷素油2 5重量份、蒸懼水50 75重量份。
2.根据权利要求1的所述硝酸甘油微乳喷雾剂，其特征在于组分包括硝酸甘油3重量份，Tween8015重量份,无水乙醇7. 5重量份,薄荷油2. 5重量份,蒸懼水72重量份。
3.根据权利要求1的所述硝酸甘油微乳喷雾剂，其特征在于组分包括硝酸甘油为4重量份，Tween8020重量份,无水乙醇10重量份,薄荷油4重量份,蒸懼水62重量份。
4.根据权利要求1的所述硝酸甘油微乳喷雾剂，其特征在于组分包括硝酸甘油为5重量份，Tween8030重量份,无水乙醇14. 5重量份,薄荷油5重量份,蒸懼水45. 5重量份。
5.根据权利要求1-4任一所述的硝酸甘油微乳喷雾剂的制备方法，其特征在于该方法为 称取硝酸甘油，薄荷油、Tween80,无水乙醇,在15_30°C温度条件下,350 600r/min转速下搅拌至混合均匀后；加蒸馏水，搅拌至澄清，装进喷雾瓶中即得硝酸甘油微乳喷雾剂。
6.根据权利要求5所述的硝酸甘油微乳喷雾剂的制备方法，其特征在于该方法为 称取硝酸甘油，薄荷油、Tween80,无水乙醇,在25°C温度条件下,350 600r/min转速下搅拌至混合均匀后；加蒸馏水，搅拌至澄清，装进喷雾瓶中即得硝酸甘油微乳喷雾剂。
7.根据权利要求1-4任一所述的硝酸甘油微乳喷雾剂的含量测定，其特征在于该方法为 HPLC方法,色谱条件与系统适用性以DiamonsilC18柱(250mmX4. 6mm, 5 u m)为色谱柱，以70 30的乙腈-水为流动相，流速为1.0mL/min，检测波长为215nm，柱温为30°C ；供试品的制备取硝酸甘油微乳0.1mL置于IOmL容量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，充分溶解，摇匀，用0. 45 iim滤头过滤，取续滤液备用；测定精密吸取供试品溶液20iU ;注入色谱仪测定，即得；每ImL含以硝酸甘油计不低于5mg。
8.根据权利要求1-4任一所述的硝酸甘油微乳喷雾剂在治疗心绞痛的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开一种硝酸甘油微乳喷雾剂，由硝酸甘油、表面活性剂、助表面活性剂、油相和水相组成，组分包括硝酸甘油3～5重量份、Tween8012～30重量份、无水乙醇5～15重量份、薄荷素油2～5重量份、蒸馏水50～75重量份。本发明结合硝酸甘油和微乳药物载体与喷雾剂剂型的优点，优化微乳药物组分，制备硝酸甘油微乳型舌下喷雾剂，为临床治疗心绞痛提供更迅速、持久、高效的新的药物剂型。
文档编号A61K47/10GK103054801SQ201210026459
公开日2013年4月24日 申请日期2012年2月7日 优先权日2011年12月22日
发明者张剑宇, 冯前进, 张凯 申请人:张剑宇