心房纤颤的治疗的制作方法
【专利说明】心房纤颤的治疗
[0001] 本申请是2010年11月16日提交的发明名称为"心房纤颤的治疗"的第 201080051907. 0号中国发明专利申请的分案申请。
[0002]相关专利申请的夺叉引用
[0003] 本申请要求于2009年11月17日提交的第61/261，925号美国临时申请的优先权， 其整体内容并入本文作为参考。 发明领域
[0004] 本发明涉及使用4-甲氧基-N- (3, 5-双-(1-吡咯烷基）-4-羟基苄基）苯磺酰胺 (舒欣啶）或舒欣啶的药物可接受的盐治疗心房纤颤（AF)。
[0005] 发明背景
[0006] 在整个本公开中，通过标识引用来参考各种公开、专利以及公开的专利说明书。这 些公开、专利以及公开的专利说明书的公开内容以它们的整体形式并入本公开作为参考， 从而描述本发明所涉及的领域的现状。
[0007] 还称为"节律障碍"的心律失常是特征为心脏中的异常电活动的疾病状态组的标 题。心律失常的实例包括室性期前收缩、室性心动过速、心室纤颤和诸如心房纤颤的室上性 快速心律失常。例如，心房纤颤（AF)是特征为不协调的心房激活导致心房机械功能退化的 室上性快速心律失常。持续性和/或慢性AF与血栓栓塞事件和心脏衰竭的增加的风险有 关，所述血栓栓塞事件包括MI和卒中。AF机制的理论涉及两个主要过程：在一个或多个快 速去极化的病灶中的增加的自动节律性，以及涉及一个或多个回路的折返。
[0008] AF是需要医疗护理的最常见的心律失常，其在美国成年人群中的流行率几乎为 1 % (推测在美国在2006年为6百万，并且在2020年之前为9百万）。其流行率随年龄增 加，以致于大于80岁的人群中有8%患有AF。随着美国和欧洲的人口特征向老龄人群转移， AF甚至将变为更流行的心血管疾病。AF的周期性发作以平均50% /年在患者中发生。因 此，AF是卫生保健系统中的主要负担，同时每年每次病例的平均花费在美国为$3600。
[0009] AF与不利地影响生命质量的症状有关，例如包括呼吸短促、胸部不适或疼痛以及 体力不支。患者保持AF越长，则心房中的血栓形成的风险越大，因此血栓栓塞性卒中的风 险越大，并因此需要长期抗凝剂治疗。认为在美国的所有卒中病例中有很大比例继发于持 续性或慢性AF。在AF患者中以显著更高的发生率发生的其它严重心脏病例包括心脏衰竭 和心肌梗死（MI)。
[0010] AF的治疗围绕着心脏复律以及在持续性和慢性病例中使用抗凝剂。能通过使用抗 心律失常药物（AAD)或恢复窦性心律（SR)的电心脏复律来实现患有急性症状性AF或阵发 性AF的患者的心脏复律。或者，医师可以使用减缓AV节点传导的药物来选择简单控制速 率，并由此控制患有AF的患者的心室反应速率。
[0011]目前对于患者的节律控制是否优于速率控制存在着广泛的争论，尽管大部分的舆 论领袖倾向于使他们的患者处于SR并且不需要抗凝。使用任一方法评价严重的心血管 (CV)后遗症或死亡的发生率的研究在此时为不确定的。需要使患者首先在麻醉师的处理下 镇静的通过心脏除颤进行的心脏复律并非是没有意义的工作，并且通过心脏除颤进行的心 脏复律与肌肉疼痛和皮肤烧伤的显著发生率有关。抗心律失常药物落在诸多基于作用机制 的药物学分类之内。存在五种验证的AAD类别：
[0012] 类别I:钠通道阻滞剂
[0013] 类别II:β_阻滞剂
[0014] 类别III:Κ-通道阻滞剂
[0015] 类别IV:Ca_通道阻滞剂
[0016] 类别V:其它（腺苷、地高辛等）
[0017] 对此，新的抗AF药物的开发不幸地未提高药理学心脏复律的普及，这是因为低有 效率、药物诱导的尖端扭转型室性心动过速（TdeP)、室性心动过速或与目前可用的作用剂 有关的其它严重心律失常的风险。药理学心脏复律仍然比电心脏复律有效性更低，因此心 脏除颤保留了难治的急性心房纤颤的治疗主体。
[0018] 大部分的销售的作用剂，例如心律平、氟卡尼和伊布利特具有诱发TdeP的风险； 因此，这些作用剂的大部分不推荐用于患有缺血性心脏病、先兆性MI和延长的QT综合征中 的任一种的患者，或具有缺血性心脏病、先兆性MI和延长的QT延长综合征中的任一种的历 史的患者。大量的这些作用剂，例如索他洛尔、氟卡尼、心律平和决奈达隆还对心脏收缩性 表现出副作用，使得它们在心脏衰竭中为禁忌的。最常见的严重不利情况为致心律失常作 用，其通常与人类Ether-0-go-go-相关基因（hERG)-编码的钾通道的阻滞有关，导致 QT-间隔延长和可能致命的室性心律失常TdeP。尤其地，对1&缺少抑制活性的Na-通道阻 滞剂还可以为与它们增加动作电位时间的能力有关的高度致心律失常（氟卡尼），这导致 显著形式的Ca超载并诱发折返节律。
[0019] 尽管诸如Na-通道阻滞剂（类别I)、Ca_通道阻滞剂（类别IV)和β-阻滞剂（类 别II)以及地高辛和腺苷（类别V)的抗心律失常剂全部具有某些抗AF性质，但是，全部为 Κ-通道抑制剂并且最近被医学专家共识为混合通道阻滞剂的类别III抗心律失常剂对于 抗AF适应症为优选的，这归因于它们的感观安全优势以及在心房性心律失常中的效能。复 发性急性AF、持久性AF和阵发性AF最终导致慢性AF的发展，在心房组织中存在电重构， 所述电重构为其中不同心房表达的离子通道的相对促进改变的适应性反应。通过动作电位 (ΑΡ)时间的缩短证明了通道穿梭中的这种变化，所述变化具有源自超快钾电流1_、瞬时向 外的钾电流It。和毒蕈乙酰胆碱钾电流IKfch的相对更大的贡献，以及延迟整流的钾电流和 钙电流的降低的影响，其中所述延迟整流的钾电流具有两部分：快[IKJ和慢[IKs]。慢性AF 对医疗介入是棘手的，并且在这些患者中保持SR是非常困难的，导致了AF引起AF的情况。
[0020] 靶向钾通道的目前可行的AAD趋于阻滞3期晚期再极化电流1&和IKs，其可以使 它们在AF期间更低效，因为由慢性AF缩短3期，尽管该假设还未被确切地证实。目前可行 的AAD还靶向心室中的相同离子通道，其能延长QT间隔，导致TdeP的增加的风险。在AF 电重构之后更活跃的对心房特定通道（I_、Ito、IKAJ具有选择性的AAD可以提供具有最小 心室致心律失常风险的有效节律控制，尽管已经报道了对于持久性/慢性AF，下调这些心 房选择性通道的至少一种，即IKfch。
[0021] 舒欣啶4-羟甲基-N- (3, 5-双-(1-吡咯烷基）-4-羟基苄基）苯磺酰胺及其诸如 硫酸舒欣啶的盐构成了具有有效抗心律失常活性的新化学物组。舒欣啶为多离子（快和 慢的Na、L-Ca和&J通道阻滞剂，并且表示了什么是抗心律失常的取代的磺胺类的唯一实 例。舒欣啶盐能用作治疗心律失常的静脉注射或口服给药，所述心律失常包括室上性快速 心律失常、室性期前收缩、室性心动过速和心室纤颤。
[0022] 此外，如在严格的临床前安全性模型中所证实的，迄今为止的迹象表明舒欣啶及 盐的一个优势在于它们缺乏显著的致心律失常活性，所述临床前安全模型包括MI后突然 死亡清醒犬模型（post-MIsudden-deathconsciouscaninemodel)以及经验证的兔心室 楔形模型。此外，已表明它们不提高心脏除颤阀值，也不增加如氟卡尼所示的在MI后犬模 型中的心脏除颤失效风险。基于这些数据，舒欣啶和盐由于它们的明显的致心律失常可能 性非常低，因而能有效地用于治疗在器质性心脏病的存在下的急性和复发性心房纤颤、延 长的QR综合征以及心室性心律失常，其包括室性期前收缩（PVC)、室性心动过速（VT)和心 室纤颤（VF)，所述舒欣啶和盐由于它们配制为静脉和口服给药制剂的能力而能为急性或慢 性给药设定。
[0023] 发明简沐
[0024] 对于体外人心房心肌细胞，已经报道了舒欣啶及其盐表现出的IC50值为26μΜ至 100μΜ。这些发现表明体内离子通道的有效的药理学阻滞需要达到超过这些IC50值的浓 度，可能是其数倍，从而引起抗心律失常作用。但是，接近或高于该指定IC50范围的硫酸舒 欣啶的血浆浓度被确定为与低血压、QT延长以及对心室收缩的不期望影响等有关。因此， 预期不可能实现对AF有效而不产生不良的副作用的舒欣啶血液浓度。
[0025] 与该预期相反，本发明允许使用舒欣啶或舒欣啶的药物可接受的盐治疗AF，而 不发生这些副作用。因此，根据本发明的一方面，提供了治疗AF的方法，其包括给予患 有AF或处于患有AF的风险中的个体包含一定量的活性剂的组合物以使所述个体中的 所述活性剂的最大稳态血浆浓度)为约1μΜ至约20μΜ，所述活性剂为4-甲氧 基-Ν- (3, 5-双-(1-吡咯烷基）-4-羟基苄基）苯磺酰胺（舒欣啶）或其药物可接受的盐。 本发明还涉及这类治疗，其中活性剂的(?大值为约0. 1μΜ、0. 5μΜ、1yM、2yM、3yM、4yMS 5μΜ至约 25μΜ、20μΜ、18μΜ、15μΜ、12μΜ、10μΜ、9μΜ、8μΜ、7μΜ或 6μΜο
[0026] 附图简沐
[0027] 图1表示在快速IV滴注之后的硫酸舒欣啶的药物动力学（ΡΚ)曲线。注射的硫酸 舒欣啶的总量为8mg/kg。
[0028] 图2示出在突然死亡模型中给予麻醉的狗45分钟的静脉硫酸舒欣啶滴注的血液 动力学效果。在X轴上的时间表示在完成45分钟的药物滴注之后的时间。
[0029] 发明详沐
[0030] 在整个本申请中，文本涉及本发明化合物、组合物和方法的多种实施方案。所述的 各种实施方案仅为示例性的，并不应解释为对可供选择的类别的描述。相反，本文提供的描 述可以为重叠的范围。所讨论的实施方案仅为示例性的，并且不意图限制本发明的范围。
[0031] I.定义
[0032] 除非另有所指，则本说明书中使用的术语和措辞具有下列含义：
[0033] 在本描述中采用的"治疗（treat) "、"治疗（treatment) "和"治疗（treating) "是 指为了预防和/或治疗目的给予药物组合物或制剂。术语"治疗性治疗"是指向已经患有 诸如心律失常的疾病状态的患者给予治疗。因此，在优选的实施方案中，治疗为给予哺乳动 物治疗有效量的抗心律失常剂。
[0034] 治疗的"个体"为原核或真核细胞、组织培养物、组织或动物，例如，包括人类在内 的哺乳动物。经受治疗的非人类的动物包括，例如类人猿、鼠科动物、犬科动物、诸如兔子的 兔科动物、家畜、运动动物（sportanimal)以及宠物。
[0035]本文所用的"抗心律失常剂"是指在个体中具有治疗心律失常或缓解相关症 状的治疗作用的分子。心律失常的非限制性实例包括诸如心房纤颤的室上性快速心律 失常、室性期前收缩、室性心动过速和心室纤颤。在一方面，抗心律失常剂为4-甲氧 基-N- (3, 5-双-(1-吡咯烷基）-4-羟基苄基）苯磺酰胺（舒欣啶）或其药物可接受的盐。 在另一方面，抗心律失常剂为硫酸舒欣啶。
[0036] 根据本发明，舒欣啶4-甲氧基-N- (3, 5-双-(1-吡咯烷基）-4-羟基苄基）苯磺 酰胺的药物可接受的盐能为可用于治疗心律失常的制剂中的活性剂。示例性的这类舒欣 啶盐为：(A)无机酸盐，例如，乙酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、盐酸盐、溴化物、氯化物、 碘化物、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐和氟磷酸盐；(B)有机酸盐，例如， 安索酸盐（4, 4-二氨基均二苯代乙烯-2, 2-二磺酸盐）、酒石酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、 乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐、谷氨酸盐、 葡糖酸盐、葡庚糖酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲 基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐（1，1-亚甲 基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，双羟萘酸盐）、扑酸盐、泛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸 盐、琥?自酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、suramate、丙酸盐、戊酸盐、fiunarate、延胡索酸盐以 及酒石酸盐；以及（C)碱金属盐和碱土金属盐，例如，舒欣啶的钠盐、钾盐、锂盐以及钙盐。 在本文中，药物可接受的盐在其结构中能具有多于一个的带电原子，因此具有一个或多个 抗衡离子。
[0037] 措辞"有效量"