给予量的转换，例如 在⑶IDANCEOFINDUSTRY-ESTIMATINGTHEMAX頂UMSAFESTARTINGDOSEININITIAL CLINICALTRIALSFORTHERAPEUTICSINADULTHEALTHYVOLUNTEERS(产业指导-在成人 健康志愿者中的治疗的最初临床试验中评估最大安全起始剂量），美国卫生及公共服务部， 食品和药物管理局，药物评价和研究中心（2005年7月）中所描述的，可访问www.fda.gov/ Drugs/GuidanceComplianceRegulatorylnformation/Guidances/ucm065014.htm〇因此， 在狗中的lmg/kg的活性剂相当于在人类中的约0. 54mg/kg，并且在狗中的0. 3mg/kg的活性 剂相当于在人类中的约〇.16mg/kg。
[0057] 此外，能根据给药的给定途径和方式通过实验确定活性剂的量和之间的转 换率以及AUC。这类确定在本领域中是常规的。
[0058] 如上所述，本发明制剂的活性剂能够为舒欣啶4-甲氧基-N- (3, 5-双-(1-吡咯烷 基）-4_羟基苄基）苯磺酰胺的药物可接受的盐。通过下述反应化学来说明这类盐的制备。
[0059] 1.舒欣啶与有机或无机酸的反应
[0060] 诸如叔胺R3N的胺与诸如盐酸、氢溴酸或氢碘酸的强无机酸反应以产生相应的铵 盐R3NH+X，其中X为Cl、Br或I。通常，通过将胺溶解在水性溶剂中，然后向胺添加稍微过 量的强酸来进行该反应。在典型的方案中，将舒欣啶溶解在水性或水醇溶剂中，然后将其通 过将烧瓶放置在冰浴中冷却。向冷却的搅拌溶液滴加稍微过量的强酸。在添加酸之后，使 反应混合物达到室温并浓缩以沉淀相应的盐，所述盐能通过过滤分离。添加约1. 1当量的 强酸导致形成舒欣啶的单盐，同时通过添加约2. 1当量的强酸来容易地获得二盐。
[0061] 使用水性-有机溶剂体系，例如，包含1. 0至2. 0当量的乙酸的水-甲醇或水-乙 腈溶剂体系，能通过使化合物经过反相、高压液相色谱柱合成舒欣啶的有机酸盐，例如乙酸 盐。因此，形成舒欣啶的单盐和二盐。参见Streitwiesser等人，INTRODUCTIONTOORGANIC CHEMISTRY(有机化学简介）第 4 版，（MacmillanPublishingCo.)，第 736 页。
[0062] 2.舒欣啶与烃基卤化物的反应
[0063] 通常，能通过烃基或芳烃基卤化物与适当的季胺在非反应性有机溶剂中反应来制 备季铵卤化物。同样的道理，在室温下，舒欣啶能与烃基溴化物或烃基碘化物在四氢呋喃中 反应以通过形成甲基吡咯烷鑰阳离子来形成相应的甲基盐。在反应中的烃基卤化物的化学 计量能指示形成的盐的类型。因此，添加1. 〇摩尔的烃基卤化物将产生单一对应的吡咯烷 基甲基盐，而添加2. 0摩尔的经基卤化物将允许形成二盐。参见Streitwiesser等人，同上， 第737页。
[0064] 3.舒欣啶的碱金属盐的形成
[0065] 舒欣啶的碱金属盐的合成必须使用强碱以产生舒欣啶的-NH质子的提取。因此， 向舒欣啶的诸如无水四氢呋喃的质子惰性无水溶剂的冷的、快速搅拌溶液添加氢化钠应导 致形成式I所表示的钠盐：
[0066]
[0067] 参见Singh等人，BI00RGANIC&MED.CHEM.LETTERS16:3921-26(2006)。
[0068] 通过向包含舒欣啶溶液的冷的、圆底烧瓶滴加氢化钠的四氢呋喃溶液来进行该反 应。在完成添加氢化钠之后，将反应升至室温并搅拌。当不再产生氢气时，反应完成。
[0069] 在一些实施方案中，给予个体的组合物还包含药物可接受的赋形剂或载体或其它 作用剂。在组合物中的活性剂的量能在本领域技术人员所采用的全部范围内变化。通常， 根据重量百分比（Wt% )，基于总制剂，组合物将包含约0.Olwt%至99. 99wt%的活性剂，用 一种或多种合适的药物赋形剂保持平衡。优选地，活性剂以约lwt%至80wt%的水平存在。
[0070] 适于实施本发明的药物可接受的赋形剂包括但不限于，缓冲剂、稀释剂、张度剂、 稳定剂、抗氧化剂、防腐剂及其混合物。在本文中公开了合适的药物可接受的赋形剂的实 例。
[0071] 在一些实施方案中，药物可接受的赋形剂为缓冲剂。在一方面，缓冲剂为甘氨酸缓 冲剂。在另一方面，缓冲剂为组氨酸缓冲剂。在一方面，缓冲剂的浓度为约ImM至约100mM， 或者为约2mM至约40mM，或者约5mM至约20mM。在另一方面，缓冲剂的浓度为约10mM。能 独立地调节缓冲剂的pH。在一方面，缓冲液的pH为约2至约9,或者为约2. 5至约7,或者 为约3至约5或者为约3。
[0072] 在一些实施方案中，药物可接受的赋形剂为稀释剂。在一方面，稀释剂为盐水。在 另一方面，稀释剂为5%的右旋糖。
[0073] 在另外的一些实施方案中，药物可接受的赋形剂为稳定剂。在一方面中，稳定剂选 自山梨醇、Η)ΤΑ和甘油。在另一方面，稳定剂为在组合物中以约3%的浓度而存在的山梨 醇。在另一方面，稳定剂为在组合物中以约0.05%的浓度而存在的EDTA。在其它方面，稳 定剂为在组合物中以约2%的浓度而存在的甘油。
[0074] 能实验确定活性剂或给予的组合物的有效量，并能根据具体作用剂、待治疗或缓 解的疾病或症状、待治疗的个体的年龄、性别和体重、制剂的给药方案、疾病状态的严重性、 给药方式等而变化，所有这些能由本领域技术人员容易地确定。
[0075] 能通过本领域已知的方法进行活性剂或组合物的给予。在一方面，给药途径为肌 肉注射。在另一方面，给药的途径为静脉注射。在另一方面，给药的途径为皮下注射。在 另一方面，给药的途径为口服给药、直肠给药、颊部给药、阴道给药、舌下给药、经皮给药、吸 入给药或鼻腔给药。还应认识到优选的途径将随接受者的疾病状态和年龄以及正在治疗的 疾病的变化而变化。静脉给药代表了用于实现快速且一致的药物血液水平的优选手段，其 避免了与口服给药、鼻腔给药、颊部给药、舌下给药、经皮给药或直肠给药有关的变量，或为 用于具有心脏复苏意图的急性或阵发性AF的优选给药途径的其他方式。在复发性AF的治 疗中，其中若未确定，则延长期的每天给药是常用的，肠胃外给药方法是期望较低的。口服 给药途径或经皮给药途径是更优选的，以使在使用特定的控释制剂的时间内药物吸收进入 血流是可控且持续的。从患者依从性角度，这些给药途径还代表最令人满意的方式。本领 域技术人员已知确定最有效的手段以及给药剂量的方法，并且该方法将随用于治疗的组合 物、治疗目的和正在治疗的个体的变化而变化。能使用通过治疗医师所选择的剂量水平和 模式来实施单次或多次给药。在本领域已知合适的剂量制剂和给予作用剂的方法。
[0076] 活性剂或组合物的给予能由一次给药或多次连续给药组成。多次给药能由类似的 给药组成，或由初始较大的负载给药然后较小的多次持续给药组成或由可控的释放/递送 组成。能使用本领域已知的方法确定给药的量和频率，并将随诸如持续风险、活性成分的半 衰期和活性剂或组合物的毒性的风险的因素的变化而变化。
[0077] 能在个体的一个位点或个体的多个位点进行本发明制剂的给予。能使用本领域已 知的方法确定给药和位点的量。在一方面，给药为在个体的大腿或手臂的一次或多次静脉 内注射。在另一方面，给药为在个体的大腿后部的一次或多次的肌内注射。
[0078] 通过本发明的方法和制剂适当地治疗的个体能为包括人类在内的哺乳动物。经受 治疗的非人类的动物包括，例如类人猿、鼠科动物、犬科动物、诸如兔的兔科动物、家畜、运 动动物以及宠物。 实施例
[0079] 通过参考下列实施例进一步理解本发明，其旨在仅仅示例本发明。本发明不限于 由实施方案所示例的范围，其旨在仅仅示例本发明的单一方面。功能相等的任何方法在本 发明的范围内。根据前述描述以及附图，除了本文所述的那些之外的本发明的各种修改对 于本领域技术人员而言将变得显而易见。这类修改落在随附的权利要求的范围内。
[0080] 实施例1.在与多种物种隔离的心房心肌细胞中的半数最大抑制的抑制浓度 (IC50)
[0081] 从兔和人心房获得的IC50值（表1)以及前述进行的公开表明靶血液浓度或心脏 组织浓度需要为26μΜ至100μΜ以实现在心房组织中的快和慢的Na、L型Ca、Ikr和Ito 通道的有意义的离子通道阻滞，因此引发心房抗心律失常作用。
[0082] 表1 :兔和人类心房心肌细胞的IC50
[0083]
[0084] 实施例2.在狗中的硫酸舒欣啶的多种剂量水平和实现的血液水平的心血管安全 性影响
[0085] 在给予麻醉之前的约10分钟至19分钟，给予狗吗啡（2mg/kg，皮下）。使用1% 的α-氯醛糖（l〇〇mg/kg，静脉）麻醉狗，然后恒定滴注α-氯醛糖（35mg/kg/hr至75mg/ kg/hr，IV)。在乙酸缓冲液体系中，以10mg/kg、30mg/kg和90mg/kg的剂量水平，以60分钟 的给药间隔，在15分钟内静脉给予两只健康的雌性狗逐渐上升剂量的硫酸舒欣啶。在药物 给予之后，使用SwanzGanz和股动脉导管以及通过监测血氧饱和度、测试样品血液水平、体 温、血液生物化学、血液学、ECG和组胺来评价狗的心室、肺部和外周血液动力学变化。
[0086] 血液动力学结果
[0087] 使用所有剂量的硫酸舒欣啶来观察血液动力学影响。在狗中，在10mg/kg硫酸舒 欣啶的初始滴注期间，变化包括显著增加的心率（HR) (+194%至+271% )和收缩性（+96% 至+109%)。左心室舒张末压（LVEDP)表现出在给药之后开始立即增加，然后显著降低 (-157%至-710% )。在10mg/kg的硫酸舒欣啶给药之后，同样增加平均肺动脉压（MPAP) (+35%至+76% )和心输出量（C0) (+80%至131% )。在相同时间段内，在两只动物中的一 只动物中观察到平均动脉压的初始增加（+66% )，其在开始给药之后的10分钟时实现其最 大值。然而，在给药之后的时段中，两只动物最终表现出平均动脉压（MAP)的降低（-33% 至-41 % )。在进入滴注状态的约10分钟时，观察到最大作用，并且在60分钟监测期结束时 逐渐向基线返回，除了在整个监测期保持上升的HR、收缩性和LVEDP。通过开始第二次滴注 (30mg/kg)观察到类似的血液动力学变化，除了在给药时稍微降低直至滴注结束，然后在结 束给药之后增加的HR和收缩性。在90mg/kg下，在最终15分钟滴注结束时，在存在心脏抑 制导致严重的低血压的情况下所有动物死亡。
[0088] 组胺分析
[0089] 组胺分析结果表明在所有动物的预治疗期间的正常组胺水平。在测试样品给药之 后，在两个组中并在所有剂量水平下观察组胺水平的增加。在l〇mg/kg的硫酸舒欣啶下，组 胺血浆浓度剧烈增加，在Rx后的5分钟和10分钟时，与分别为9. 48nM和14. 341nM的预治 疗值相比，组胺血浆浓度分别达到最大值1874nM和1919nM，并逐渐降低，尽管与基线值相 比，在60分钟的观察期内保持上升。随后，硫酸舒欣啶的给药导致随着剂量的增加而增幅 更加轻微的增加，同时在给药期间或给药之后10分钟达到最大值。在30mg/kg下，观察到血 浆浓度的最大水平为251nM和183nM，同时在90mg/kg下，观察到最大值仅为99nM和64nM。 该反应可能归因于在初步暴露于测试样品之后的肥大细胞颗粒消耗。
[0090] 在使用硫酸舒欣啶给药之后，血液动力学中的变化部分地归因于在给药之后的组 胺释放，尽管仅部分因为使用抗组胺（苯海拉明）的预治疗仅仅部分地校正了这些血液动 力学作用（数据未示出）。
[0091] 心电描iP,、法
[0092] 在所有的动物中观察到在QTc中的剂量依赖性增加。在使用10mg/kg的硫酸舒欣 啶的5分钟的初始治疗之内，注意到轻微的QTc延长（高达约20毫秒）。在30mg/kg滴注 开始时观察到QTc间期的累积剂量依赖性延长（约35毫秒），其在90mg/kg下变得更显著 (从基线QTc值增加约50毫秒至120毫秒）。在所有剂量水平下还注意到QRS扩展，具有 剂量相应的迹象。
[0093] 药代动力学结果
[0094]