治疗线粒体疾病的方法
【专利说明】
[0001] 相关专利申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年3月1日提交的美国临时专利申请61/771，534和2013年3月1日 提交的美国临时专利申请61/771,642的优先权，其中两者都通过引用整体结合到本文中 来。
技术领域
[0003] 本发明技术通常设及用于预防、缓解或治疗线粒体功能的破坏和/或线粒体功能 的破坏的症状的组合物和方法。特定而言，本发明技术的实施方案设及施用有效量的芳族 阳离子肤W预防、治疗或减缓在例如在遭受或易感与在SUWeit位点蛋白（SURFl)基因或 DNA聚合酶丫（POLG)基因中的突变相关的线粒体疾病或病症的受试者中见到的细胞的细胞 中的线粒体氧化憐酸化的破坏或其症状。
【背景技术】
[0004] 提供W下描述W帮助读者的理解。但并不承认所提供的信息或引用的参考文献为 现有技术。
[000引线粒体(Mitochon化ia)(线粒体(mitochon化ion)的复数形式)有时描述为细胞的 "动力工厂(power plant)"，因为线粒体尤其负责产生超过90%的身体需要的能量W维持 生命并支持生长。线粒体是在身体内的几乎每个细胞中见到的细胞器官且负责产生超过 90%的细胞能量。对于身体维持生命并支持生长是必需的。除了产生能量之外，线粒体还深 入地包括多种其它活性，例如产生酱体激素和制造DNA的建筑区块。线粒体故障导致引起细 胞死亡的细胞损伤。
[0006] 线粒体疾病几乎与儿童癌症一样常见。每年在美国出生的4,000个小孩中有大约1 个将在10岁患上线粒体病症。在成年人中，已经发现许多老年疾病具有线粒体功能的缺陷。 运些包括但不限于二型糖尿病、帕金森氏病(Parkinson'S disease)、动脉粥样硬化屯、脏 病、中风、阿裝海默氏病(Alzheimer's disease)和癌症。另外，选择的药物可损害线粒体。
[0007] 存在多种形式的线粒体疾病。线粒体疾病可表现为在细胞的线粒体未能生成对于 细胞和器官功能而言足够的能量时发生的慢性遗传病症。的确，对于许多患者，线粒体疾病 为在家族中发生的遗传病状（遗传的）。线粒体疾病W例如常染色体遗传、线粒体DNA (mtDNA)遗传及其组合的多种不同方式遗传。例如，SURFl和/或POLG基因的突变可促成在人 类中的线粒体疾病。另外，一些患者由于包括线粒体毒素的其它因子而获得线粒体功能障 碍或疾病。
[0008] 线粒体疾病在个体之间表现非常不同。目前没有治愈基于线粒体的疾病的方案。 治疗通常是减轻W改进疾病症状。治疗常包括维生素疗法和保存能量。治疗可包括特殊饮 食和/或维生素和减低对身体的任何压力的组合。
【发明内容】
[0009] 本发明技术设及经由施用治疗有效量的例如D-Arg-2 '，6 ' -Dmt-Ly S-Phe-N出的芳 族阳离子肤或例如乙酸盐或=氣乙酸盐的其药学上可接受的盐到有此需要的受试者预防、 治疗或缓解线粒体疾病及其症状，例如与在哺乳动物或哺乳动物细胞中的SURFl基因或 POLG基因中的突变相关的病状。在一些方面，本发明技术设及通过施用如本文公开的芳族 阳离子肤预防、治疗或缓解在有此需要的受试者中与在SURFl基因或POLG基因中的突变相 关的线粒体氧化憐酸化的破坏。在一些实施方案中，所述哺乳动物受试者处于W与线粒体 基因突变相关的线粒体功能障碍为特征的疾病或病状的危险之中或遭受所述疾病或病状 或处于所述疾病或病状的增加的危险之中。在一些实施方案中，所述受试者遭受W影响线 粒体功能的基因突变为特征的疾病或病状或处于所述疾病或病状的增加的危险之中。在一 些实施方案中，线粒体氧化憐酸化的破坏与至少一种基因突变相关。在一些实施方案中，所 述受试者遭受W在SURFl中的突变为特征的疾病或病状或处于所述疾病或病状的增加之 中。在一些实施方案中，所述受试者遭受W在POLG中的突变为特征的疾病或病状或处于所 述疾病或病状的增加之中。
[0010] 在一些实施方案中，所述哺乳动物细胞在原位或离体的。在一些实施方案中，线粒 体氧化憐酸化的破坏归因于例如复合体I、复合体II、复合体III、复合体IV和复合体V及其 组合的至少一种线粒体多肤的完全装配的损伤。在一些实施方案中，线粒体氧化憐酸化的 破坏归因于线粒体超级复合体装配的损伤。
[0011] 本文还公开了治疗或缓解有此需要的受试者的线粒体疾病或病症的方法，所述方 法包括:施用治疗有效量的肤D-Arg-2'，6 '-Dmt-Lys-化e-N出或其药学上可接受的盐，由此 治疗或缓解所述线粒体疾病或病状的至少一种症状。
[0012] 在一些实施方案中，线粒体疾病的症状受到预防、治疗或缓解。在所公开方法的一 些实施方案中，线粒体疾病、病状或病症的症状包括W下症状中的任一种或多种：生长缓 慢、肌肉协调性损失、肌无力、神经功能缺损、癒痛、孤独症、自闭症谱系、自闭症样特征、学 习能力缺失、屯、脏病、肝病、肾病、肠胃病症、顽固性便秘、糖尿病、感染危险增加、甲状腺功 能障碍、肾上腺功能障碍、自主性功能障碍、精神混乱、定向障碍、记忆丧失、生长缓慢、发育 停滞、协调性不良、感官(视力、听力）问题、屯、理功能降低、器官疾病、痴呆、呼吸问题、低血 糖、呼吸暂停、乳酸性酸中毒、癒痛、吞咽困难、发育延缓、运动病症(肌张力障碍、肌肉疫李、 颤振、舞蹈病）、中风和脑萎缩。
[0013] 在所公开方法的一些实施方案中，所述线粒体疾病或病状可包括W下疾病或病状 中的一种或多种：雷氏综合征化ei曲syndrome)、阿尔巧斯病(Alpers'disease)、共济失 调-神经病变病症(a化xia-neuropathy disorders)和进行性眼外肌麻搏。
[0014] 在所公开方法的一些实施方案中，所述线粒体疾病或病状与至少一种基因突变相 关。在所公开方法的一些实施方案中，所述基因突变位于SURFl或POLG基因中的一种或多种 中。
[001引在一些方面，提供增加哺乳动物细胞的解禪比的方法。在一些实施方案中，所述方 法包括:使所述细胞与治疗有效量的肤D-Arg-2 '，6 ' -Dmt-Lys-化e-N此或其药学上可接受 的盐接触，由此增加所述细胞的解禪比。在一些实施方案中，所述细胞为人类细胞。在一些 实施方案中，所述细胞在人类受试者中。
[0016] -些方面，本公开内容提供预防、治疗或缓解线粒体疾病或病状或其症状的方法， 其包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的芳族阳离子肤或其药学上可接受的盐，例如 D-Arg-2'，6'-Dmt-Lys-化e-N出或其药学上可接受的盐，例如乙酸盐或S氣乙酸盐。在一些 实施方案中，所述方法还包括施用一种或多种额外的治疗剂。在一些实施方案中，所述芳族 阳离子肤为具有W下的肤：
[0017] 至少一个净正电荷；
[001引最少4个氨基酸；
[0019] 最多约20个氨基酸；
[0020] 最小净正电荷数(Pm)和氨基酸残基总数(r)之间的如下关系，其中3pm为小于或等 于^1的最大数；W及最小芳族基团数(a)和净正电荷总数(Pt)之间的如下关系，其中2a为 小于或等于化+1的最大数，例外之处在于，当a为1时，Pt也可为1。在特定的实施方案中，所述 受试者为人类。
[0021] 在一些实施方案中，2pm为小于或等于r+1的最大数，且a可等于Pt。所述芳族阳离子 肤可为具有最少2个或最少3个正电荷的水溶性肤。在一些实施方案中，所述肤包含一个或 多个天然存在的氨基酸，例如一个或多个D-氨基酸。在一些实施方案中，在C-末端的氨基酸 的C-末端簇基为酷胺化的。在某些实施方案中，所述肤具有最少4个氨基酸。所述肤可具有 最多约6个、最多约9个或最多约12个氨基酸。
[0022] 在一些实施方案中，所述肤包含在N-末端的酪氨酸或2'，6'-二甲基酪氨酸(Dmt) 残基。例如，所述肤可具有式 Ty;r-D-A;rg-Phe-Lys-NH2 或 Ty;r-D-A;rg-Phe-Ly S-NH2。在另一实 施方案中，所述肤包含在N-末端的苯丙氨酸或2 '，6 二甲基苯丙氨酸残基。例如，所述肤可 具有式Phe-D-A巧-Phe-Lys-N出或2'，6'-Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在一个特定的实施方案 中，所述芳族阳离子肤具有式D-Arg-2'，6 '-Dmt-Lys-Phe-NHs或其药学上可接受的盐如乙 酸盐或=氣乙酸盐。
[0023] 在一个实施方案中，所述肤由式I限定：
[002引其中R哺R2各自独立地选自
[0026] (i)氨；
[0027] (ii)直链或支链的打-Cs烷基；
[0031 ] R3和R4各自独立地选自
[0032] (i)氨；
[0033] (ii)直链或支链的打-Cs烷基；
[0034] (iii)打-Cs 烷氧基；
[003引 （iv)氨基；
[0036] (V)打-C4烷基氨基；
[0037] (Vi)打-C4二烷基氨基；
[003引（Vii)硝基；
[0039] (viii)^ 基；
[0040] (ix)面素，其中"面素"涵盖氯、氣、漠和舰；
[00川 R5、R6、R7、R哺R9各自独立地选自
[0042] (i)氨；
[0043] (ii)直链或支链的打-Cs烷基；
[0044] (iii)打-Cs 烷氧基；
[004引 （iv)氨基；
[0046] (V)打-C4烷基氨基；
[0047] (Vi)打-C4二烷基氨基；
[004引（Vii)硝基；
[0049] (viii)^ 基；
[0050] (ix)面素，其中"面素'涵盖氯、氣、漠和舰;且
[0051 ] n为1-5的整数。
[0052] 在一个特定的实施方案中，Ri和R2为氨;R3和R4为甲基;R 5、R6、R7、R8和R9全部为氨； 且n为4。
[0053] 在一个实施方案中，所述肤由式II限定：
[005引其中Ri和R2各自独立地选自
[0056] (i)氨；
[0057] (ii)直链或支链的打-Cs烷基；
[006。R3、R4、r5、R6、R7、R 8、R9、RlD、Rl 哺 Rl2 各自独立地选自
[0062] (i)氨；
[0063] (ii)直链或支链的打-Cs烷基；
[0064] (iii)打-Cs 烷氧基；
[006引 （iv)氨基
[0066] (V)打-C4烷基氨基；
[0067] (Vi)打-C4二烷基氨基；
[006 引（Vii)硝基；
[0069] (viii)^ 基；
[0070] (ix)面素，其中"面素 '涵盖氯、氣、漠和舰;且
[00川 n化-5的整数。
[0072] 在一个特定的实施方案中，1?1、护、护、於、护、护、护、护、护、1?1<\护和护全都为氨;出1 为4。在另一实施方案中，Ri、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、R8、R哺Rii全都为氨;R哺Ri2为甲基;R"为径 基;且n为4。
[0073] 所述芳族阳离子肤可W多种方式施用。在一些实施方案中，所述肤可经口服、局 部、鼻内、腹膜内、静脉内、皮下或透皮(例如，通过离子电渗)施用。在一些实施方案中，所述 芳族阳离子肤通过冠状动脉内路径或动脉内路径施用。
[0074] 在一个实施方案中，本发明技术提供通过施用如本文公开的芳族阳离子肤来预 防、治疗或缓解在有此需要的哺乳动物受试者中的线粒体疾病或病状或其症状和/或治疗、 预防或缓解在有此需要的受试者中的线粒体氧化憐酸化的破坏的方法，所述方法包括向所 述受试者施用治疗有效量的肤或其药学上可接受的盐如乙酸盐或=氣乙酸盐，由此缓解或 治疗线粒体疾病、缺陷或病状和/或其体征或症状。在一个实施方案中，所述方法还包括对 所述受试者施用一种或多种额外的治疗剂的步骤。在一个实施方案中，所述哺乳动物受试 者处于W线粒体功能障碍为特征的疾病或病状的危险之中或遭受所述疾病或病状或处于 所述疾病或病状的增加的危险之中。在一些实施方案中，所述受试者遭受线粒体氧化憐酸 化的破坏或处于线粒体氧化憐酸化破坏的增加的危险之中。在一些实施方案中，所述受试 者遭受W影响线粒体功能的遗传突变为特征的疾病或病状或处于所述疾病或病状的增加 之中。在一些实施方案中，所述受试者遭受W在SURFl中的突变为特征的疾病或病状或处于 所述疾病或病状的增加之中。在一些实施方案中，所述受试者遭受W在POLG中的突变为特 征的疾病或病状或处于所述疾病或病状的增加之中。在一些实施方案中，所述受试者通过 施用如本文公开的芳族阳离子肤来治疗。
[0075] 另一方面，本发明技术设及治疗在有此需要的受试者中的雷氏综合征的方法，所 述方法包括:施用治疗有效量的所述肤D-Arg-2 '，6 ' -Dmt-Lys-F*he-NH2或其药学上可接受 的盐。
[0076] 另一方面，本发明技术设及治疗在有此需要的受试者中的阿尔巧斯病的方法，所 述方法包括:施用治疗有效量的所述肤D-Arg-2 '，6 ' -Dmt-Lys-F*he-NH2或其药学上可接受 的盐。
[OOW]另一方面，本发明技术设及治疗在有此需要的受试者中的共济失调-神经病变病 症的方法，所述方法包括:施用治疗有效量的所述肤D-Arg-2 '，6 '-Dmt-Lys-化e-N出或其药 学上可接受的盐。
[0078] 另一方面，本发明技术设及治疗在有此需要的受试者中的进行性眼外肌麻搏的方 法，所述方法包括:施用治疗有效量的所述肤D-Arg-2 '，6 ' -Dmt-Lys-化6-NH2或其药学上可 接受的盐。
[0079] 在一些实施方案中，上述治疗方法中