用于治疗肾衰竭的组合物和方法
【专利说明】用于治疗肾衰竭的组合物和方法
[0001 ] 相关申请
[0002]本申请要求在2013年4月26日递交的美国临时专利申请序列号61/816，578的优先权的权益，在此所述申请的内容以其整体通过引用被并入本文。
[0003]发明背景
[0004]肝肾综合征(HRS)是与肝硬化或暴发性肝衰竭相关联的进展性肾衰竭。其是危及生命的情况，在所述情况下肾脏功能急剧下降，造成在^ 6个月中>50%的死亡率。HRS发生在18%的诊断一年内的肝硬化患者中，以及39%的诊断五年内的患者中。根据如通过血清肌酸酐水平测量的肾衰竭的进展速度，HRS被分类成两种类型。I型HRS是更快速进展的类型并且特征是在两周之内血清肌酸酐100%增加至>2.5mg/dL。少于10%住院治疗后存活，并且中位存活期仅为两周。2型HRS进展较慢，伴随血清肌酸酐逐渐升高。然而，2型HRS患者可能产生突然的肾衰竭并且变成诊断为I型HRS。尽管HRS能够自发发生，其他常见诱发因素是细菌感染、胃肠出血、治疗性穿刺术等。
[0005]退化的肝功能被认为是到内脏的循环的变化的根本原因，改变肾脏中的血流量和血管张力。在HRS中的肾衰竭是血流量的这些变化的结果。在具有肝损伤的患者中门静脉增压(门静脉高压症)的存在被认为造成在内脏循环中的血管舒张物质的分泌，其导致全身动脉填充不足(underfilling)。这种低血压状态引发肾脏中的血管收缩，作为恢复全身血压的手段。然而，这种恢复的作用不足以抵消在循环中的血管舒张的介质，引起肾循环的持续性“填充不足”并且恶化肾血管收缩，引起肾衰竭。
[0006]HRS被认为是与门静脉循环中增加的压力相关联的一系列疾病的一部分，其开始于腹中液体的产生(腹水)。腹水是与HRS相关联的主要并发症，并且受损的钠排泄使其恶化。这样的病情变化(spectrum)继续发展为利尿剂抵抗性腹水，其中即使使用利尿药物，肾脏也不能够排泄足够的钠以清除液体。大多数具有2型HRS的个体在他们发展为肾功能退化之前具有利尿剂抵抗性腹水。
[0007]肝脏移植是对于HRS唯一有效的治愈方法；然而，大多数患者活不到进行所述过程。目前对于HRS有效的治疗主要是支持且实施对于连接患者与移植的努力。低盐白蛋白的大量支持是治疗的支柱，因为HRS患者尽管具有低血清钠水平和低血压，但是具有慢性全身钠超负荷。使用血管收缩剂(比如特利加压素或血管加压素)被认为是通过恢复血管舒张的内脏循环中的压力起作用的。然而，降低的器官灌注和边际效应对于钠排泄的不利影响限制它们的效用(Gines，P.等，肝肾综合征，柳叶刀，2003年，362(9398):第1819-1827页。(Gines,P.,et al.,Hepatorenal syndrome.Lancet,2003.362(9398):p.1819-27)；Lata,J.，肝肾综合征，世界胃肠病学杂志，201 2年，18( 36):第4978-4984页。(Lata，J.，Hepatorenal syndrome.World J Gastroenterol,2012.18(36):p.4978-84)；Salerno,F.等，肝硬化中的肝肾综合征的诊断、预防和治疗，消化道，2007年，56(9):第1310-1318页。(Salerno,F.,et al.,Diagnosis,prevent1n and treatment of hepatorenal syndromein cirrhosis.Gut,2007.56(9):p.1310-8))。因此，迫切需要提高肾功能至少足以帮助支持患者到移植之前的新试剂。
【发明内容】
[0008]本公开部分地提出施用包括血管紧张素II的组合物用于治疗与肝硬化相关联的肾衰竭的方法。在一些实施方案中，在施用所述包括血管紧张素II的组合物之前，患者可以具有大于1.5mg/dl的血清肌酸酐水平。除了大于1.5mg/dl的血清肌酸酐水平以外，或者在一些情况中不是具有大于1.5mg/dl的血清肌酸酐水平，患者还可以具有小于40ml/min的24小时血清肌酸酐清除率。在一些实施方案中，治疗患者中的与肝硬化相关联的肾衰竭的方法可以包括测量患者的血清肌酸酐水平和/或24小时血清肌酸酐清除率；以及如果a)所测量的血清肌酸酐水平大于1.5mg/dl和/或b)所测量的24小时血清肌酸酐清除率小于40ml/min，那么向所述患者施用包括血管紧张素II的组合物。在某些这样的实施方案中，如果所测量的血清肌酸酐水平不大于1.5mg/dl和/或所测量的24小时血清肌酸酐清除率不小于40ml/min，那么所述患者不接受包括血管紧张素II的组合物。所述肾衰竭可以是肝肾综合征。所述患者可以是人类。
[0009]在一些实施方案中，可以以等于或大于0.032ng/kg/min、0.32ng/kg/min、l.6ng/kg/min或lng/kg/min的速率施用包括血管紧张素II的组合物；或者以在0.5ng/min至100ug/min、0.4至45ug/min或0.12至191^/111；[11范围内的速率施用包括血管紧张素II的组合物。所述组合物中的血管紧张素II的浓度可以为至少16ug/ml。可以以足以达到至少约10-15mmHg的血压升高的速率施用所述包括血管紧张素II的组合物，并且可选地，之后继续施用至少约30分钟。在一些实施方案中，可以以基于患者中的平均动脉压的可变的速率施用所述包括血管紧张素II的组合物，其中所述平均动脉压不超过80mmHg、90mmHg、10mmHg、11OmmHg或120mmHg。例如，响应于在治疗期间定期地或偶发地获得的患者的平均动脉压的测量值，所述血管紧张素II的施用速率可以被手动和/或自动调节，例如，来维持平均动脉压在该水平，或者在预定的范围内(例如，80-110mmHg)。可以在至少8小时；至少24小时；或从8小时至24小时的一段时间内施用所述包括血管紧张素II的组合物。可以连续至少2-6天(比如2-11天)、连续2-6天或者在至少2-6天(比如2-11天)的时间段内每天施用所述包括血管紧张素II的组合物8小时。
[0010]在另一方面，本发明提供一种评价具有与肝硬化相关联的肾衰竭(比如肝肾综合征)的患者(比如人)对血管紧张素疗法的响应的方法，包括向所述患者施用初始剂量的包括血管紧张素II的组合物(其可以是治疗剂量或亚治疗剂量，例如，小于lng/kg/min或约lng/kg/min的剂量)以及测试所述患者在治疗参数中的变化(例如，血清肌酸酐水平、估算的肾小球滤过率、血清钠水平、血清钾水平、尿钠浓度或血压)。例如，患者的治疗参数可以在施用初始剂量之前被评价并且在施用初始剂量之后(例如，至少半小时后，优选地至少一小时后和/或直至8小时后，优选地直至6小时后，比如在施用初始剂量之后I至6小时之间)被再次评价。将施用初始剂量之后的治疗参数的评价与施用初始剂量之前所做的评价相比较，将指示所述参数由于血管紧张素疗法升高还是降低。典型地，患者的血清肌酸酐水平、尿钠浓度或血清钾水平的降低或者患者的血压、血清钠水平或估算的肾小球滤过率的升高指示对于血管紧张素疗法的正响应(positive response)。在患者对所述疗法表现为正响应的某些实施方案中，所述方法还包括向患者施用附加剂量的血管紧张素II。如果患者表现负响应(例如，患者的血清肌酸酐水平、尿钠浓度或血清钾水平升高或者患者的血压、血清钠水平或估算的肾小球滤过率降低)，典型地，患者将不接受附加剂量的血管紧张素疗法。如果患者表现为没有响应或者不显著的响应，所述方法还可以包括施用比初始剂量更高剂量的所述组合物并且进一步测试患者对更高剂量的响应。可替换地，如果患者表现为没有响应或者不显著的响应，患者可以不接受进一步剂量的血管紧张素疗法。
[0011]在评价所述响应的方法的某些实施方案中，所述方法还可以包括，在向所述患者施用所述组合物之前，测量所述患者的血清肌酸酐水平和/或24小时血清肌酸酐清除率；以及如果a)所测量的血清肌酸酐水平大于1.5mg/dl和/或b)所测量的24小时血清肌酸酐清除率小于40ml/min，向所述患者施用所述组合物。在某些这样的实施方案中，如果所测量的血清肌酸酐水平不大于1.5mg/dl和/或所测量的24小时血清肌酸酐清除率不小于40ml/min，那么所述患者不接受包括血管紧张素II的组合物。
[0012]在一些实施方案中，所述包括血管紧张素II的组合物可以选自优选地在现行优良制造条件(cGMP)下制造的5-缴氨酸血管紧张素II醋酸酯(5-valine ang1tensin IIacetate)、5_缴氨酸血管紧张素II酰胺(5-valine ang1tensin II amide)、5_L_异亮氨酸血管紧张素II醋酸酯(5-L-1soleucine ang1tensin II acetate)以及5_L_异亮氨酸血管紧张素II酰胺(5-L-1soleucine ang1tensin II amide)，或其药学上可接受的盐。所述包括血管紧张素II的组合物可以适用于肠胃外施用，例如，用于注射或静脉输注。在一些实施方案中，所述包括血管紧张素II的组合物还可以包括附加的药学试剂，例如，对于治疗与肝硬化相关联的肾衰竭有用的药学试剂，比如特利加压素、去甲肾上腺素或米多君。
[0013]发明的详细描述
[0014]血管紧张素II是经由血管收缩和钠再吸收来调控血压的由身体自然产生的肽激素。血管紧张素II施用的血流动力学效应一直是许多临床研究的主题，证明对于全身和肾血流量的显