著作用(Harrison-BernarcUL.M.，肾脏的肾素血管紧张素系统，高等生理学教育，2009年，33(4):第270-274页。(Harrison-Bernard，L.M.，The renal renin-ang1tensin system.Adv Phys1l Educ，2009.33(4):ρ.270_4.))。血管紧张素II是由肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)产生的激素，其经由对血管平滑肌张力和细胞外液体内平衡的调控来调节血压。血管紧张素II通过诱导血管收缩和钠潴留来调和(mediates)其对血管的作用，并且因此是许多针对高血压的疗法的目标。除了其全身效应以外，血管紧张素II对于肾脏的输出小动脉具有明显作用，当血流量降低时维持肾小球滤过。血管紧张素II还通过刺激在近端小管中的Na+/H+交换体以及诱导醛固酮和血管加压素的释放来调控肾脏中的钠再吸收(Harrison-BernarcUL.M.，肾脏的肾素血管紧张素系统，高等生理学教育，2009年，33(4):第270-274页。(Harrison-Bernard,L.M.,The renal renin-ang1tensinsystem.Adv Phys1l Educ，2009.33(4):p.270-4.))。
[0015]然而，血管紧张素II的反常作用发生在具有肝硬化和腹水的患者中。尽管在正常受试者中增加钠再吸收，血管紧张素II在具有肝硬化和腹水的患者中诱导显著的尿钠排泄和尿排出，而在这些患者中抑制血管紧张素产生相反的作用(即，降低的尿钠和排出)(Ames，R.P.等，血管紧张素II和去甲肾上腺素的长时间输注以及正常人和有腹水的肝硬化患者的血压、电解质平衡以及醛固酮和皮质醇分泌，临床研究杂志，1965年，44:第1171 -1186页(Ames，R.P.，et a 1., Pro longed Infus1ns of Ang1tensin Ii andNorepinephrine and Blood Pressure,Electrolyte Balance,and Aldosterone andCortisol Secret1n in Normal Man and in Cirrhosis with Ascites.J Clin Invest,1965.44:p.ll71-86);LianOS，E.A.等，肝硬化中血管紧张素诱导钠排泄模式:肾前列腺素的作用，国际肾脏，1982年,21(1):第70-77页(Lianos，Ε.Α., et al.,Ang1tensin-1nducedsodium excret1n patterns in cirrhosis: role of renal prostaglandins.KidneyInt，1982.21 (I):p.70-7);Laragh，J.H.等，正常人和有腹水的肝硬化患者中的血管紧张素
I1、去甲肾上腺素以及电解质和水的肾运输，临床研究杂志，1963年，42(7):第1179-1192页(Laragh,J.H.,et al.,Ang1tensin II,Norepinephrine,and Renal Transport ofElectrolytes and Water in Normal Man and in Cirrhosis with Ascites.J ClinInvest，1963.42(7):p.1179-92) ；McCloy，R.M.等，在不存在内源性醛固酮分泌时肝硬化患者中的血管紧张素诱导尿钠排泄，内科学年鉴，1966年，64(6):第1271-1276页(McCloy，R.M.,et al.,Ang1tensin-1nduced natriuresis in cirrhosis in the absence ofendogenous aldosterone secret1n.Ann Intern Med,1966.64(6):p.1271-6)；Daskal0p0Ul0s，G.等，卡托普利对具有肝硬化和腹水的患者的肾功能的作用，肝病学杂志，1987年，4(3):第330_336页(0&81^10卩011108，6.，6七 al.,Effects of captopril on renalfunct1n in patients with cirrhosis and ascites.J Hepatol，1987.4(3):p.330-
6.))。归因于血管紧张素II的尿排出和钠排泄的增加比由去甲肾上腺素所产生的尿排出和钠排泄的增加更为明显(Laragh，J.H.等)。第二个研究(Ames，R.P.等)产生类似的结果，其中血管紧张素II相比于去甲肾上腺素导致钠排泄更大的增加。此外，根据这些数据，使用抑制血管紧张素II的产生的血管紧张素转换酶抑制剂(例如，卡托普利)显著减少钠排泄和尿排出两者(Daskalopoulos ,G.等)。
[0016]血管紧张素II的差异活性影响具有肝硬化和腹水的患者所通过的机制是未知的，虽然已经提出了各种机制。Lianos等已经提出了以尿钠排泄对血管紧张素II作出响应的具有肝硬化的患者具有增加的肾内前列腺素产量。在该模式中，使用血管紧张素II的治疗导致肾内前列腺素释放增加和肾小球滤过改进。Sansog等已经提出这些患者尽管具有比正常个体高得多的循环水平，但是具有不足的血管紧张素II的产量(Sansoe，G.等，不适当的低水平血管紧张素II产生:决定具有失代偿期肝硬化患者的降低的肾功能和存活率的因素，肝病学杂志，2004 年，40 (3):第417-423 页.( Sansoe ,G., et al., Inappropriately lowang1tensin II generat1n:a factor determining reduced kidney funct1n andsurvival in patients with decompensated cirrhosis.J Hepatol,2004.40(3):p.417-
23.))。结合来自Newby等的发现，证明肝硬化患者对血管紧张素II具有降低的响应度(Newby，D.E.等，具有肝硬化的患者的外周血管张力:肾素血管紧张素和交感神经系统的作用，心血管研究，1998年，38(1):第221_228页(Newby ,D.E.,et al.,Peripheral vasculartone in patients with cirrhosis:role of the renin—ang1tensin and sympatheticnervous systems.Card1vasc Res , 1998.38( I): p.221-8.)，这些患者有可能相对缺乏血管紧张素II，并且降低的肾小球滤过是由该缺乏导致的广泛性血管舒张的结果。增强的血管舒张已经被归因于增加的一氧化氮(NO)合成(Helmy，A.等，在具有无腹水肝硬化的患者中一氧化氮调整对血管紧张素II的降低的血管收缩反应，肝病学杂志，2003年，38(1):第44-50页(Helmy,A.，et al.,Nitric oxide mediates the reduced vasoconstrictorresponse to ang1tensin II in patients with preascitic cirrhosis.J Hepatol,2003.38( I): p.44-50.))。虽然血管紧张素II诱导钠排泄的确切机制还没有被确定，存在貌似合理的假设。
[0017]尽管示出在具有肝硬化和腹水的患者中血管紧张素II诱导显著的尿钠排泄和尿排出，在这些研究中包括的患者都没有表现肾衰竭。由于用于HRS的目前的血管收缩剂疗法受限于其更正钠调节异常的能力，血管紧张素II可以提供显著的治疗优势，因为其在具有肝硬化和腹水的患者中的使用一直是耐受良好的。
[0018]本公开部分地证明包括血管紧张素11的组合物可以被用来治疗肝肾综合征(HRS)。所述治疗不限于HRS并且可以包括任何与肝硬化或暴发性肝衰竭相关联的肾衰竭。本领域技术人员将理解该方法可以包括其他疾病的治疗，在所述治疗中患者可以得益于如上面描述的血管紧张素II的反常作用，即，显著尿钠排泄和/或尿排出。在一些实施方案中，HRS可以是I型或II型。肾衰竭本身可以与多种疾病相关联，所述疾病比如任何类型的肝硬化(无论其原因)、严重酒精性和/或非酒精性肝炎、暴发性肝衰竭、任何感染和/或受伤导致肝功能退化、胃肠道内出血、门静脉高压症或门静脉增压、肾病综合征、腹水、腹水液感染、肝脏疾病的并发症(包括去除大量腹水、利尿药物的过度使用)等。可能造成肾衰竭的腹水的其他原因包括心力衰竭、肝静脉闭塞(比如布加综合征(Budd-Chiari syndrome)或静脉闭塞性疾病)、缩窄性心包炎、夸希奥科病(Kwash1rkor)(儿童蛋白质-能量营养不良症)、癌症(原发性腹膜癌病和转移)、感染(比如肺结核或自发性细菌性腹膜炎(SBP))、胰腺炎、浆膜炎、遗传性血管性水肿、梅格斯综合征(Meigs syndrome)、血管炎、甲状腺功能减退、肾透析、腹膜间皮瘤。可能造成肾衰竭的肝硬化的原因可以包括酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、丙型肝炎、乙型肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、遗传性血色素沉着症、威尔逊氏病、al-抗胰蛋白酶缺乏症、心源性肝硬化、半乳糖血症、IV型糖原贮积病、囊性纤维化、肝毒性药物或毒素、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症等。
[0019]诊断标准
[0020]可以单独或结合使用若干诊断标准来确定患者是否