此，本文中描述的表面活性剂不意图构建详尽清单，而仅被提供作为可以在本发明的组合物中使用的示例性表面活性剂。可以被包括的表面活性剂包括，但不限于，山梨聚糖酯比如聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80)、脂多糖、聚乙二醇(例如，PEG400和PEG3000)、泊洛沙姆(B卩，普朗尼克)、乙烯氧化物和聚乙烯氧化物(例如，Triton X-100)、皂苷、磷脂(例如，卵磷脂)，以及其组合。
[0044]张力调节剂
[0045]在一些实施方案中，在本发明的组合物中包括张力调节剂可能是有益的。液体组合物的张力是当向患者施用组合物(例如，通过肠胃外施用)时的重要考虑因素。因此，张力调节剂可以被用来帮助使配方或组合物适合于施用。张力调节剂是本领域公知的。因此，本文中描述的张力调节剂不意图构建详尽清单，而仅被提供作为可以在本发明的组合物中使用的示例性张力调节剂。张力调节剂可以是离子的或非离子的，并且包括，但不限于，无机盐、氨基酸、碳水化合物、糖、糖醇以及碳水化合物。示例性无机盐可以包括氯化钠、氯化钾、硫酸钠以及硫酸钾。示例性氨基酸为甘氨酸。示例性的糖可以包括糖醇比如甘油、丙二醇、葡萄糖、蔗糖，乳糖以及甘露醇。
[0046]稳定剂
[0047]在一些实施方案中，在本发明的组合物中包括稳定剂可能是有益的。稳定剂帮助增加本发明的组合物中的治疗有效物质的稳定性。这可以通过，例如，减少治疗有效物质的降解或防止治疗有效物质团聚来发生。不希望受制于理论，增强稳定性的机制可以包括将治疗有效物质与溶剂隔离或者抑制蒽环类化合物的自由基氧化。稳定剂是本领域公知的。因此，本文中描述的稳定剂不意图构建详尽清单，而仅被提供作为可以在本发明的组合物中使用的示例性稳定剂。稳定剂可以包括，但不限于，乳化剂和表面活性剂。
[0048]传递路径
[0049]本发明的组合物可以用各种常规方式施用。在一些实施方案中，本发明的组合物适合于肠胃外施用。这些组合物可以，例如，腹膜内施用、静脉施用、肾内施用或者鞘内施用。在一些实施方案中，本发明的组合物被静脉注射。本领域技术人员将理解，施用本发明的治疗有效物质配方或组合物的方法将取决于多种因素，比如被治疗的患者的年龄、体重以及身体情况，以及被治疗的疾病或情况。因此，技术人员将能够基于具体情况选择对于患者的最佳的施用方法。
[0050]除非本文中另有定义，本申请中使用的科学和技术术语应具有被本领域普通技术人员通常理解的含义。一般地，本文中描述的涉及化学、分子生物学、细胞和癌症生物学、免疫学、微生物学、药理学以及蛋白质和核酸化学的命名和技术是公知的并且在本领域中常用的命名和技术。
[°°511 在本说明书通篇，单词“包括(comprise)”或变化形式比如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”将被理解为意指包括所叙述的整体(或组分)或者整体(或组分)的组，但不排除任何其它整体(或组分)或整体(或组分)的组。单数形式的“一(a)”，“一(an)”和“一(the)”包括复数，除非上下文另有明确说明。术语“包括(including)”用来意为“包括但不限于”。“包括(including)”和“包括但不限于”互换使用。术语“患者”和“个体”互换使用，并且指人或者非人动物。这些术语包括哺乳动物，比如人类、灵长类、家畜动物(例如，牛，猪)、伴侣动物(例如，犬，猫)以及啮齿类(例如，小鼠(mice)，兔和大鼠(rats))。
[0052]“约”或“大约”一般地应意为考虑到测量的本质或精度，所测量的数量的可接受误差度。典型地，示例性误差度是在给定值或值的范围的20%以内、优选地10%以内、并且更优选地5%以内。可替换地，并且特别是在生物系统中，术语“约”和“大约”可以意为在一数量级内的值，优选地在给定值的5倍以内，并且更优选地2倍以内。除非另有说明，本文中所给出的数值数量是近似的，意为在没有明确说明时，术语“约”或“大约”能够被推测出。
[0053]通过引用并入
[0054]本文中提及的所有出版物和专利在此通过引用其整体被并入，犹如每个单独的出版物或专利被特别地且单独地表明通过引用被并入。一旦发生冲突，本说明书(包括其具体的限定)将给予约束。虽然已经讨论了主题的具体实施方案，但是上面的说明书是示例性而不是限制性的。在阅览本说明书和下面的权利要求书时对于本领域技术人员来说许多变化将变得明显。本发明的完整范围应该通过参照权利要求，连同其等同物的完整范围，以及说明书，连同这样的变化来确定。
【主权项】
1.一种在有需求的患者中治疗与肝硬化相关联的肾衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用包括血管紧张素II的组合物。2.如权利要求1所述的方法，其中，在施用之前，所述患者具有大于1.5mg/dl的血清肌酸酐水平。3.如权利要求1或2所述的方法，其中，在施用之前，所述患者具有小于40ml/min的24小时血清肌酸酐清除率。4.一种在有需求的患者中治疗与肝硬化相关联的肾衰竭的方法，所述方法包括: 测量患者的血清肌酸酐水平和/或24小时血清肌酸酐清除率；以及 如果a)所测量的血清肌酸酐水平大于1.5mg/dl和/或b)所测量的24小时血清肌酸酐清除率小于40ml/min，向所述患者施用包括血管紧张素II的组合物。5.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述肾衰竭是肝肾综合征。6.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述患者是人类。7.如权利要求6所述的方法，包括以等于或大于0.032ng/kg/min、0.32ng/kg/min、1.6ng/kg/min或lng/kg/min的速率施用所述血管紧张素II;或者以在0.5ng/min至10ug/min、0.4至45ug/min或0.12至19ug/min的范围内的速率施用所述血管紧张素II。8.如权利要求6所述的方法，其中所述组合物具有至少16ug/ml的所述血管紧张素II的浓度。9.如权利要求6所述的方法，包括以足以达到至少约10-15mmHg的血压升高的速率施用所述组合物，以及可选地，之后继续施用至少约30分钟。10.如权利要求6所述的方法，包括以基于患者中的平均动脉压的可变的速率施用所述组合物，其中所述平均动脉压不超过80mmHg、9OmmHg、10mmHg、11OmmHg或120mmHg。11.如权利要求1-10中的任一项所述的方法，包括在一段时间内施用所述组合物，所述一段时间选自至少8小时;至少24小时；以及从8小时至24小时。12.如权利要求1-10中的任一项所述的方法，包括连续至少2-6天，比如2-11天，施用所述组合物。13.如权利要求12所述的方法，包括连续2-6天施用所述组合物。14.如权利要求1-10中的任一项所述的方法，其中在至少2-6天，比如2-11天的时间段内每天施用所述组合物8小时。15.—种评价具有与肝硬化相关联的肾衰竭的患者对血管紧张素疗法的响应的方法，所述方法包括向所述患者施用初始剂量的包括血管紧张素II的组合物，以及测试所述患者的治疗参数的变化。16.如权利要求15所述的方法，其中所述治疗参数是血清肌酸酐水平、估算的肾小球滤过率、血清钠水平、血清钾水平、尿钠浓度或血压。17.如权利要求16所述的方法，其中所述患者的血清肌酸酐水平、尿钠浓度或血清钾水平的降低，或者患者的血压、血清钠水平或估算的肾小球滤过率的升高指示对于血管紧张素疗法的正响应。18.如权利要求17所述的方法，还包括，如果所述患者具有正响应，向所述患者施用附加剂量的血管紧张素II。19.如权利要求15-18中的任一项所述的方法，还包括，在向所述患者施用所述组合物之前，测量所述患者的血清肌酸酐水平和/或24小时血清肌酸酐清除率；以及如果a)所测量的血清肌酸酐水平大于1.5mg/dl和/或b)所测量的24小时血清肌酸酐清除率小于40ml/min，向所述患者施用所述组合物。20.如权利要求15-19中的任一项所述的方法，其中在施用后至少半个小时，优选地至少一个小时，执行测试。21.如权利要求15-20中的任一项所述的方法，其中在施用后小于8个小时，优选地小于6个小时，执行测试。22.如权利要求15-21中的任一项所述的方法，其中所述初始剂量小于lng/kg/min或约为lng/kg/min。23.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述血管紧张素II是5-缬氨酸血管紧张素II醋酸酯、5-缬氨酸血管紧张素II酰胺、5-L-异亮氨酸血管紧张素II醋酸酯、和5-L-异亮氨酸血管紧张素II酰胺，或其药学上可接受的盐。24.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述组合物适合于肠胃外施用。25.如权利要求24所述的方法，其中所述肠胃外施用是注射或静脉输注。26.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述组合物还包括附加的药学试剂。27.如权利要求26所述的方法，其中所述附加的药学试剂对于治疗与肝硬化相关联的肾衰竭是有用的。28.如权利要求26所述的方法，其中所述附加的药学试剂是特利加压素、去甲肾上腺素或米多君。
【专利摘要】本公开涉及在用于肾衰竭，尤其是与肝硬化相关联的肾衰竭的治疗的治疗方法中的血管紧张素II的使用。
【IPC分类】A61P13/12, A61K38/22, A61P1/16
【公开号】CN105592855
【申请号】CN201480036565
【发明人】G·蒂德马什
【申请人】拉卓拉药物公司
【公开日】2016年5月18日
【申请日】2014年4月25日
【公告号】CA2910601A1, EP2988770A1, US20140329747, WO2014176534A1