一种间歇性低氧方法及其在提高认知功能方面的用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种提高认知能力的方法，特别设及一种间歇性低氧方法及其在提高 认知功能方面的用途。
【背景技术】
[0002] 痴呆是指慢性获得性进行性智能障碍综合征，通常伴有认知功能的损伤，偶尔W 情绪控制和社会行为的衰退为前驱症状。轻度认知障碍(mild CO即itive impairment， MCI)特指记忆或认知功能下降但未达到痴呆标准的人群，MCI发展成为的痴呆的危险性极 高，转化成阿尔茨海默病(Alzheimer'S Disease,AD)是正常人的10倍，因此，MCI被认为是 从衰老到痴呆的过渡阶段。
[0003] 国际上按照痴呆的类型分类，主要包括：1.阿尔茨海默病(Alzheimer' S Disease, AD),是一种伴有认知、行为和功能异常的中枢神经系统退行性疾病，占痴呆疾病的50% W 上。2.血管性痴呆(Vascular dementia,VD),是脑血管病所致的高级神经认知功能障碍的 综合征，患病率仅次于阿尔茨海默病。3.混合性痴呆，主要是神经退行性痴呆伴随血管性痴 呆和其他类型痴呆。目前对于认知功能障碍和痴呆的治疗尚无有效方法，主要应用神经保 护药物和促智药，且疗效尚不清楚。
[0004] 氧在维持机体能量代谢和稳态平衡中具有至关重要，它是机体正常发育和生长不 可缺少的生命要素。人体新陈代谢所需的氧气是由血液循环系统运输到各个组织器官。研 究发现，多种器官及组织内氧分压通常低于外界大气压，器官和组织内的运种适度的低氧 环境被称为"生理性低氧"。在胚胎形成血管系统等发育过程中，胚胎神经血管区域的氧分 压均低于7.6mmHg。因此，生理性低氧对于胚胎发育和维持大脑正常功能具有重要的作用。 研究发现:慢性及适度的间歇性低氧暴露可W改变机体对缺氧的耐受能力，从而使机体可 W有效的对抗缺氧造成的应激状态。例如，间歇性低氧环境可W激活HIF-I下游的祀基因 VEGF，脑缺血后VEGF表达增加，促进微循环的重建，增加缺血组织血流灌注和供氧量，加快 脑缺血缺氧的恢复过程。此外，间歇性低氧对神经发生、屯、肌缺血、免疫系统和呼吸系统损 伤等均具有保护作用，目前已成为临床医学、高原医学和航天医学等领域的研究热点之一。 但目前间歇性低氧在治疗认知功能障碍或者痴呆中的作用尚未见报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种间歇性低氧方法及其在提高哺乳动物认知功能方面 的用途。
[0006] -种间歇性低氧方法，在低氧舱中，W低氧-常氧交替的方式给予哺乳动物氧气， 低氧的时间为2-6小时，氧分压为：70.8-141.2mm化;常氧的时间为18-22小时，氧分压为： 140.8-181.2mmHg。
[0007]所述哺乳动物为人，鼠，马，牛，羊，狗，兔，猪或猴。
[000引上述的间歇性低氧方法在提高动物认知方面的用途，将哺乳动物在低氧舱W低 氧-常氧交替的方式进行处理，在低氧环境中生活2-6小时，其余18-22小时置于常氧环境； 所述的低氧为氧分压为:70.8-141.2mmHg，常氧氧分压为：140.8-181.2mmHg;连续处理7-42 天。
[0009] 上述的间歇性低氧方法在治疗哺乳动物认知功能障碍、老年痴呆方面的用途，将 认知功能障碍或老年痴呆的哺乳动物在低氧舱W低氧-常氧交替的方式进行处理，在低氧 环境中生活2-6小时，其余18-22小时置于常氧环境；所述的低氧为氧分压为：70.8-141.2mmHg，常氧氧分压为：140.8-181.2mmHg;连续处理7-42天。
[0010] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果:本发明的间歇性低氧方法，W低氧-常氧交替的方式给予氧气，可用于提高哺乳动物的认知功能，提高学习记忆能力，治疗哺乳 动物认知功能障碍，痴呆。本发明的实验证明间歇性低氧对小鼠认知功能障碍、痴呆具有明 显的改善作用。
【附图说明】
[0011] 图1是间歇性低氧两周和四周后痴呆小鼠的运动轨迹图。
[0012]图2是间歇性低氧两周后痴呆小鼠穿越平台的次数柱形图；每组n=10-12，*p< 0.05;**p<0.01。
[0013]图3是间歇性低氧四周后痴呆小鼠穿越平台的次数柱形图；每组n=10-12，*p< 0.05;**p<0.01。
[0014]图4是间歇性低氧两周后痴呆小鼠找到平台的路径距离；每组n = 10-12，*p< 0.05;**p<0.01。
[001引图5是间歇性低氧四周后痴呆小鼠找到平台的路径距离；每组n = 10-12，*p< 0.05;**p<0.01。
[0016] 图6是间歇性低氧两周和四周后痴呆小鼠的大脑皮层和海马的老年斑免疫组化染 色图。
[0017] 图7是间歇性低氧两周和四周后痴呆小鼠大脑皮层老年斑数量柱形图；每组11 = 8-10，*p<0.05;**p<0.01。
[0018] 图8是间歇性低氧两周和四周后痴呆小鼠海马老年斑数量柱形图；每组n = 8-10，* p<0.05;**p<0.01。
[0019] 图9是间歇性低氧处理两周和四周后痴呆小鼠的大脑皮层中的施-42含量柱形图； 每组 n = 8,*p<0.05;**p<0.01。
[0020] 图10是间歇性低氧处理两周和四周后痴呆小鼠的海马组织中的A01-42含量柱形 图；每组 n = 8,*p<0.05;**p<0.01。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合附图，对本发明的【具体实施方式】进行详细描述，但应当理解本发明的保 护范围并不受【具体实施方式】的限制。
[0022] 实施例1间歇性低氧系统
[0023] 该设备包括一个密闭的的低氧舱，舱内包含氧含量监测装置，具体使用步骤及条 件：
[0024] I.使用时，将痴呆模型小鼠（APP/PSl转基因小鼠）和6月龄野生型鼠放入透明动物 低氧舱内间歇性低氧。透明动物实验舱的湿度保持在40-50%，溫度保持在22±2°C。
[0025] 2.动物低氧舱使用参数：Wl0-20m/s的速度，15min左右将舱内模拟海拔高度由Om 升高至3000m(氧浓度:16.2% ;氧分压：106±35.2mmHg，P02 = 108. SmmHg)，维持4小时，然后 将模拟海拔高度由3000m下降至Om,取出动物于正常环境下饲养。
[0026] 3.间歇性低氧时间：每天将动物暴露于3000m低氧舱内地，持续两周和四周。对照 组小鼠在常氧条件下正常饲养，持续两周和四周。
[0027] 实施例2间歇性低氧改善痴呆小鼠认知功能
[002引用经典的Morr i S水迷宫实验评价小鼠的学习记忆能力，具体步骤如下:Morr i S水 迷宫实验分为连续5天的隐藏平台获得实验和第6天的空间探索实验两部分。水迷宫实验装 置主要由一个圆形的水池组成，其直径为120cm，高50cm，将水池分为4个象限，目标象限的 中央放一个直径为9cm高为27cm的圆形隐藏平台，平台位于水面下1cm，整个实验期间其位 置保持不变，水溫为22°C-24°C。迷宫周围为白色帘子，帘子上设有参照物，参照物位置在实 验期间保持不变。水池上方的摄像机可同步记录小鼠运动轨迹，并且应用鼎大水迷宫系统 进行分析。
[0029] 隐藏平台获得实验:每天在同一时间训练小鼠4次，小鼠从不同象限下水，每只小 鼠一次训练在相同位置下水，每次游泳时间60s，找到平台后并在上面停留5sW上者，视为 找到平台，潜伏期为找到平台的时间，60s内没有找到平台的要将其引导到平台上，停留 10s，潜伏期计为60s。每只动物每次训练间隔在30minW上。
[0030] 空间探索实验:在连续5天的训练结束后，将水池中的平台撤离，任选一个入水点 将小鼠放入水中，小鼠在水中游60s，记录小鼠穿越平台所示区域的次数，和小鼠在平台象 限的停留时间及路程。
[0031] 结果显示:如图1-5所示，在连续5天的隐藏平台练习实验中，间歇性低氧处理两周 后痴呆小鼠找到平台的路径缩短，表明小鼠可W更快的找到平台，并且潜伏时间也随着训 练天数的延长而逐天缩短，具有明显的练习效应；间歇性低氧四周后痴呆小鼠找到平台的 轨迹缩短，并且潜伏时间也随着训练天数的延长而逐天缩短，练习效应更为显著。第6天空 间探索实验中撤离平台并标记平台区域，记录小鼠在平台区域的穿越次数，从而反映小鼠 的空间记忆能力。间歇性低氧两周后痴呆小鼠穿越平台的次数明显增加，并且小鼠在平台 象限所逗留的时间和距离与常氧组相比都有所增加，表明小鼠对平台位置的记忆能力有加 强。间歇性低氧处理四周后痴呆小鼠穿越平台的次数明显增加，并且小鼠在平台象限所逗 留的时间和距离与常氧组相比都有所增加，