专利名称：治疗线粒体疾病的治疗性气体的制作方法
治疗线粒体疾病的治疗性气体本发明涉及气态氧在制备治疗性气体的用途，所述治疗性气体被患者吸入。众所周知，吸入缺氧空气用于使人身体适应高海拔气候，特别是针对在如喜马拉雅山或西藏的高山区旅行的人群。此外，运动员也使用这种被称为高地训练的方法提高其在标准状况下的体能。间歇性低氧训练(IHT)是ー种适应高海拨气候的方法。在此过程中，人通过面具吸入缺氧空气(14-9% O2)，这启动体内适应气候活动。缺氧空气和环境空气之间的循环性变化使得这种高地训练非常高效。慢性疲劳综合征(CFS)是ー种通常会导致伤残的慢性疾病。其特点是令人瘫痪的精神和身体耗竭/衰竭以及更多症状的特定組合。除了慢性疲劳，症状还有头痛，喉咙痛， 关节和肌肉疼痛，注意力集中困难，记忆紊乱，睡眠不安稳，淋巴结敏感以及用力后持久降低的体质状况。除了其他不明疾病，CFS被认为可能是线粒体疾病或氧化性应激的結果。氧化性应激是其中生成或可获得一定量活性氧类别(ROS)的代谢状况，所述量超越生理水平。这些活性氧类别在线粒体电子传递链和细胞色素P5tl氧化酶的代谢过程中出现。这些活性氧类别是过氧化物阴离子基团02_，过氧化氢(H2O2)和羟基基团OH(SchmidtR. F. , e.a. Pnysiologie des Menschen, Springer,2007, ρ·957 ·)。通过储藏还原或氧化物质的储备，正常生物细胞保持吸收还原或氧化物质的能力。这些集合体间的不平衡称为氧化性应激，该不平衡使细胞正常修复和解毒功能超负荷，因此导致对所有细胞内和细胞外大分子造成损伤(David Heber,George L. Blackburn, VayLiang W. Go, John Milner(Ed.) Nutritional On-cology. Academic Press,2006. p. 314)。治疗该疾病的ー种可能方法是施用QlO (泛醌)。泛醌(也称为UQ’辅酶Q，CoQ, Q或辅酶Qltl)是ー种带有亲脂性类异戊ニ烯侧链的醌衍生物，结构与维生素K和维生素E相关。还原的酹形式被称为泛对苯ニ酹(ubihydrochinone)或泛醇(QH2)。Q10,辅酶Q是呼吸链中复合物I和复合物II以及复合物III各自电子和质子间的重要载体。某些QlO缺乏症状的出现也可能有不同的原因。目前已知大多数通过给药減少QlO的情况是施用他汀类药物以降低胆固醇水平和LDL。甲羟戊酸的合成被阻碍，其是生成胆固醇或QlO的共同节点。对于患者而言，带来一定程度上广泛的后果肌肉疼痛，与间歇性跛行相当的限制的歩行距离，经常性衰弱，疲劳。这些后果一般不能被有效治疗。已知有不断増加的量的不同适应证涉及降低的Q10，并且涉及通过将血清中QlO替换为“治疗性”QlO的水平得到的显著改变。除此以外，还有心功能不全，偏头痛，耳鸣。此外，还有低QlO水平和癌症，QlO与免疫系统以及抑郁之间存在联系。QlO水平在各器官中的不相同，心肌细胞中QlO水平被发现是最高的。QlO随着年龄提高而下降。因为身体能自我合成产生足够的Q10，一般认为QlO不是维生素。但是在许多情况下显然并非如此(如慢性疾病)；而且在没有明显外部原因的情况下，在“已知的健康先证者”中发现广泛低水平的Q10。QlO的标准值是0. 8-1. 15mg/l，预防医学额定范围为> 1.4mg/l，治疗范围为> 2. 5mg/l。
本发明的目的是提供用药治疗线粒体疾病和提高患者血浆QlO浓度的方法。根据主要权利要求，通过使用气态氧制备用于吸入的治疗性气体解决发明目的。因此，发明目的的解决方法是使用气态氧制备治疗性气体，所述治疗性气体被患者吸入以用于治疗线粒体疾病或QlO缺乏症，所述患者被认定为患有线粒体疾病或QlO缺乏症的人。根据本发明，在优选的用途中，治疗性气体吸入在至少两部分进行。根据本发明，在特别优选的用途中，治疗性气体的氧浓度在各部分中具有不同的量。根据本发明，在特别优选的用途中，治疗性气体的氧浓度是从约15Vol-%至约9Vol-%。根据本发明，在特别优选的用途中，治疗性气体的氧浓度是从约30Vol-%至约55Vol-%。根据本发明，在特别优选的用途中，各部分的吸入持续从I分钟至60分钟。此外，根据本发明，在特别优选的用途中，吸入总时间持续从10分钟至5个小吋。另外，在优选的用途中，在吸入过程中测定患者的氧分压。在特别优选的用途中，与被治疗的线粒体疾病或QlO缺乏症相关联的是心功能不全，心律失常，心脏停博，耳鸣，急性听ヵ损失，老年视觉缺失，年龄相关性黄斑变性，牙周炎，牙龈炎，癌症，固体肿瘤，注意缺陷/多动障碍(ADHD)，自闭症，注意力缺陷障碍(ADD)，帕金森综合征，痴呆症，阿尔茨海默氏病，嗅觉障碍，偏头痛，神经性疼痛，瘙痒，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，呼吸暂停，透析，成分输血，失禁，神经性皮炎，银屑病，伤ロ愈合，2型糖尿病，超重，肥胖，代谢综合征，多发性硬化症，变态反应。根据本发明，特别优选的用途是提高或増加患者的辅酶QlO血浆水平。換言之，本发明主要目的是提供一种治疗患有线粒体疾病或辅酶QlO缺乏症的患者的方法，该方法包括对患者施用治疗性气体，该治疗性气体包含不同水平的氧，形成含氧量低的或含氧量高的治疗性气体，所述气体在一个方案(regime)中施用于患者，其中所述水平是从ー个部分到另一部分发生变化，从含氧量低变化为含氧量高，随后回复到含氧量
イFf 坐坐ICNj，寸寸O发明人所称的“间歇性低氧-高氧-治疗法”(IHHT)是ー种新的治疗方法，可用于与线粒体疾病和/或辅酶QlO缺乏症相关的广泛的疾病。在本领域中，存在诸多被认为是间歇性低氧的公知方法("IntermittentHypoxia From Molecular Mechanism To Clinical Applications'. ；Lei Xi and TatianaV Sere-brovskaja (Eds. ) 2009Nova Science Publishers Inc. New York)。与公知方法((潜水常氧采用低氧和同时的高碳酸血(提高在血液中CO2水平);von Ardenne法常氧高氧；臭氧法(常氧-臭氧)所谓的低氧低压(低氧同时降低呼吸空气的压力))的主要区别是使用了常压低氧(15-9% O2)高氧(30-55% O2)方法。此外，在本领域中低氧被描述为ー种危险的方法，因此被喻为阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。与此相反，OSA与IHHT区别在于，低氧部分的间隔期和持续时间被调节。令人惊奇地发现，如果吸入低氧性和高氧性气体的循环互相跟随，患者血液中QlO浓度将提高。因而有益的是，接连施行若干次所述循环，从而形成部分，并且以预设的间隔期重复所述完整的部分。首次公开ー种无需进一歩干预或药物治疗就能显著提高身体自身QlO水平的无创性方法。到目前为止，这是唯一可能通过将QlO ロ服给药或胃肠外给药至需要这类药物治疗的患者以提高QlO血浆水平的方法。通过使用循环性吸入低氧性和高氧性气体，可以容易地使患者血浆中QlO水平提高到治疗范围2. 5mg/l,而不产生任何问题。由于血浆中辅酶QlO水平被相信与心、脑、眼、肺、膀胱、肾脏、皮肤、神经系统、听觉以及疼痛和癌症的许多疾病高度相关，因此在没有体外服用辅酶QlO下提高患者的血浆中QlO水平的方法具有极大优势。身体自产的辅酶QlO受到吸入低氧性和高氧性气体的刺激。进ー步发现，通过采用所谓“促细胞分裂物质”(如こ酰水杨酸，维生素，α脂酮酸，矿物质，锌，锰等)的有效ロ服治疗，采用QlO ロ服治疗的效果将被明显扩大。因此，如上所述同样适用于本发明的方法，所以，与促细胞分裂物质联合用药可以实施。从本发明的描述中明显可见，在各自的低氧性和高氧性气体中，氧的水平可根据特定疾病进行调整和轻易地优化。在不偏离本文给出的权利要求的范围下，本领域技术人员可使用本发明的教导对那些水平进行优化。下述实施例将对本发明进行更详尽的描述。实施例I :选择18位测试者并总结测试。测试者经过初步检查后被随机分为对照组(N = 8)和治疗组(N = 10)。三周内，所有的测试者在每个情形中累计10次的36分钟的吸入过程。对照组的测试者通过呼吸装置(管道非连接)的空气供应管吸入环境空气，治疗组吸入6分钟的12Vol. -% O2,之后吸入3分钟的44Vol. -% 02。该循环重复三次，因此共四个周期完成后将形成36分钟吸入部分。pC02最低值定义为80%。完成十个治疗单元后,全体测试者将重新进行检查。吸入被安排通过使用普通的呼吸装置完成。已知类似仪器来自MT。这些设备进行了相应调节，从而使得低氧性气体以及之后的氧含量为30-55Vol-%的高氧性气体均能通入。通过使用如DE 92 08 590U1中列举的商购设备，监测测试者血液中的氧分压。所收集的测试者生理參数的结果列于表I。在测试者的尿中測定NPE(3-硝基苯基こ酸)和瓜氨酸的值，在血液中测定丽S (甲基丙ニ酸)，QlO (辅酶Qltl)与Mito Act (线粒 体活性)的值。表I
权利要求
1.气态氧在制备治疗性气体中的用途，所述治疗性气体被患者吸入以用于治疗线粒体疾病或辅酶QlO缺乏症，所述患者被认定为患有线粒体疾病或辅酶QlO缺乏症的人。
2.根据权利要求I所述的用途，其中气体吸入至少在两部分进行。
3.根据权利要求I或2所述的用途，其中治疗性气体的氧浓度在各部分中具有不同的水平。
4.根据权利要求I至3任一项所述的用途，其中治疗性气体的氧浓度是从约15Vol-%至约 9Vol-%。
5.根据权利要求I至3任一项所述的用途，其中治疗性气体的氧浓度是从约30Vol-%至约 55701-1%。
6.根据权利要求I至5任一项所述的用途，其中吸入的各部分持续I分钟至60分钟。
7.根据权利要求I至6任一项所述的用途，其中吸入总时间持续10分钟至5小时。
8.根据权利要求I至7任一项所述的用途，其中在吸入过程中测定患者的氧分压。
9.根据权利要求I至8任一项所述的用途，其中与被治疗的线粒体疾病或所述QlO缺乏症相关联的是心功能不全，心律失常，心脏停博，耳鸣，急性听力损失，老年视觉缺失，年龄相关性黄斑变性，牙周炎，牙龈炎，癌症，固体肿瘤，注意缺陷/多动障碍(ADHD)，自闭症，注意力缺陷障碍(ADD)，帕金森综合征，痴呆症，阿尔茨海默氏病，嗅觉障碍，偏头痛，神经性疼痛，瘙痒，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，呼吸暂停，透析，成分输血，失禁，神经性皮炎，银屑病，伤口愈合，2型糖尿病，超重，肥胖，代谢综合征，多发性硬化症，变态反应。
10.根据权利要求I至9任一项所述的用途，用于增加患者血浆中的辅酶QlO水平。
全文摘要
公开了气态氧在制备治疗性气体中的用途，所述治疗性气体被患者吸入以用于治疗线粒体疾病或Q10缺乏症，所述患者被认定为患有线粒体疾病或辅酶Q10缺乏症的人。首次公开了一种无需进一步干预能显著提高身体自身Q10水平的无创性方法。
文档编号A61K33/00GK102665735SQ201080048586
公开日2012年9月12日 申请日期2010年10月27日 优先权日2009年10月27日
发明者B-M·勒夫勒 申请人:塞尔吉姆技术有限公司