通过局部递送细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿瘤剂保持支气管通畅的制作方法

通过局部递送细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿瘤剂保持支气管通畅的制作方法
【专利摘要】提出了用于保持患者的支气管通畅的方法。将导管定位在支气管内。采用安置在导管远端上的注射针，在缩减的支气管癌的位置处或该位置附近刺穿支气管壁、粘膜下层、中膜和外膜中的一个或多个的靶区域。这样的刺穿通过使安置在该导管远端上的球囊扩张来实现。该球囊由至少两种具有不同弹性模量的材料构成，这允许球囊具有柔性但相对不可扩展的展开组件以及球囊的弹性体可膨胀组件。通过注射针向靶区域递送一定量的细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿瘤剂。该递送量以治疗有益量有效限制了由于支气管癌复发引起的复发性支气管闭塞。
【专利说明】通过局部递送细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿瘤剂保持支气 管通畅 交叉引用
[0001 ] 本PCT申请要求于2013年10月25日提交的美国临时申请号61/895,779的权益，该 申请通过引用并入本文。
【背景技术】
[0002] 本发明总体上涉及医疗方法和装置。更具体地，本发明涉及具有球囊的腔内导管， 该球囊具有材料模量不同的区段，其在膨胀时改善了工具抵靠腔结构如血管壁或其他体腔 如支气管或尿道的壁的并置。本发明进一步涉及用于将药剂递送至管道、血管或腔器官的 环绕或包封平滑肌或结缔组织部分内或其附近以便预防或治疗疾病的方法和系统。
[0003] 本发明特别感兴趣的是支气管疾病的治疗。呼吸道中的支气管将空气导入肺中。 平滑肌围绕支气管连续地存在。支气管通道或其周围的许多病变能够导致支气管阻塞或变 窄。癌症可能是变窄的这样一种病因，对于该病因，直接递送至壁内的药物，不论是抗炎药、 化疗药、麻痹药物还是其他药物，都可以减轻腔变窄并在不引起缩窄的情况下改善气流。
[0004] 目前的估计显示，2012年在美国将会有226,000人被诊断为患有肺癌和支气管癌。 预计他们中有约160，000人会因该疾病或其并发症如气道阻塞而死亡。该疾病影响男性和 女性，死亡年龄中值为72岁。恶性气道阻塞可潜在地通过向支气管壁和外膜(平滑肌层与软 骨之间的组织）内或直接向肿瘤内局部地直接输注治疗剂进行治疗。而且，支气管的许多其 他疾病如恶性气道阻塞、哮喘、慢性支气管炎在上皮下支气管壁中出现，因此上皮之外的局 部治疗可能是有必要的。
[0005] 此外，气道的其他疾病可以受益于药物、流体、填充剂(bulking agent)、生物治疗 剂或诊断剂的局部递送。例如，气管支气管软化可以用填充剂或硬化剂来治疗，以使气道壁 变硬并防止气道的呼气坍缩。粘液分泌过多可以用减少粘液产生的药剂，通过杀死或改变 产生粘液的细胞来治疗。阻塞性肺疾病如哮喘或其他非癌性阻塞性疾病可能由广泛的局部 水肿引起。通过递送促进淋巴管生成的药剂并从气道组织排出局部水肿或积累的毒素可能 能够减少水肿。可以通过递送局部去神经剂来减轻副交感神经反应或气道对环境刺激的高 反应性。
[0006] 然而，对于安全、可靠和/或有效地将治疗剂递送至支气管壁，目前许多装置和方 法可能不太理想。曾经将诸如丝裂霉素、紫杉醇和其他抗肿瘤剂等药物涂抹到支气管的上 皮表面上，但涂抹的药物的停留在至少一些情况下可能不太理想。由于这些支气管疾病中 的许多是原位局部化的，因此包括全身性和吸入的药物在内的目前临床实践范例的缺点可 能包括由靶区域中增加的吸收和降低的局部浓度引起的总体副作用。因此，提供用于向支 气管壁和其他体腔局部递送治疗剂的改善的医疗装置、方法和系统将是期望的。

【发明内容】

[0007] 本发明提供了具有单个球囊或其他可膨胀的致动器的导管，该单个球囊或其他可 膨胀的致动器在第一压力下膨胀以使球囊的第一部分张开或展开，其中递送额外的膨胀压 力或体积使球囊壁的第二部分扩张或以其他方式展开至与通过使球囊壁的第一部分单独 膨胀或张开所能实现的相比更大的尺寸或不同的构型。可以将多个组件合并入同一球囊或 压力组件中，使得壁的一部分是不可扩展的，而壁的另一部分是顺应性或弹性体的，从而使 得单个膨胀步骤，无论是否涉及体积或压力，均可用于同时或依次激活不可扩展结构和顺 应性结构两者。
[0008] 本发明还提供了用于在血管及其他体腔中展开介入性工具的导管和方法。介入性 工具通常是刺入腔壁中的针，但也可以是其他结构，如粥样斑块切除术刀片、用于递送激光 能的光纤、机械磨损和钻孔组件等。该导管包含具有近端和远端的导管体。针或其他介入性 工具耦合至导管的远端部，并且在导管体的远端部之上或附近提供可膨胀的结构，以便将 该工具相对于导管体的轴横向地推进。该可膨胀的结构可以包含两个或更多个离散区域， 这些离散区域在不同的、通常连续的膨胀压力下变形或膨胀。通常，这些区域将具有不同的 弹性(其中一个可以是基本非弹性的或不可扩展的），但在某些实施方式中，这些区域可以 具有相同的弹性，其中通过在阈值压力以上屈服或破裂的系绳或其他约束物来防止所述区 域中的一个或多个在低于所述阈值压力时膨胀。通过提供至少一个不可扩展的区域，该不 可扩展的区域可以在相对低的压力下完全膨胀至预先选择的大小。如果需要额外的力或横 向位移，那么可以使可膨胀的结构膨胀超过第一膨胀阈值，以便使球囊的一个或多个额外 的区域扩张，其中该额外的区域可以具有相同的膨胀特性或不同的膨胀特性。
[0009] 可以采用多种方式获得并制造膨胀结构中具有不同弹性的区域。在以下的示例性 实施方式中，该区域采用常规掩盖（"masking"）和沉积技术以边对边的方式或沿着重叠的 边界区域形成。可以理解，该区域还可以通过将具有不同弹性的材料分层、提供具有不同厚 度的层、提供在相同材料的基体内创建具有不同弹性的区域的增强纤维或材料、在膨胀结 构的区域内提供在施加高于阈值水平的张力时屈服或破裂的系绳和其他可伸缩或可破裂 的元件等来形成。
[0010] 可将介入性工具直接安装在导管体上，但在所示的实施方式中，其本身安装在可 膨胀的结构上。可以理解，可以将超过一个介入性工具安装在导管上，并且这样的多个工具 可以直接安装在导管体上、可膨胀的结构上或这两者之上。
[0011] 所谓"不可扩展的"是指球囊的材料将可从较低的轮廓或体积构型膨胀至扩张的 或较高的轮廓或体积构型。然而，一旦处于较高的体积，扩张的构型，即使膨胀压力可升高 至显著高于实现较高体积膨胀的阈值压力，该材料也将不再在任何合理的程度上伸展或扩 张(通常在破裂前在任何方向上的伸长率均小于200%)。所谓"弹性体的"是指该材料在施 加更大压力时显示出弹性。通常，在等于或低于阈值压力时将存在最小或标称的伸展或扩 张，但在高于阈值压力的膨胀压力下将存在显著的伸展和扩张(典型地在破裂前在任何方 向上至少50%的伸长率，通常在破裂前在任何方向上至少300%的伸长率，并且通常至少大 于不可扩展的材料在破裂前可达到的伸长率）。另外，弹性体材料在压力增加至阈值水平以 上时将继续伸展，通常以非线性方式伸展。
[0012] 本发明进一步提供了用于处理体腔的方法，其包括向该体腔引入一个或多个介入 性工具。使可膨胀的结构膨胀至低于阈值压力的第一压力，以将该工具横向地推进至第一 "最大"距离，只要压力保持在阈值压力水平以下，将不会超出该第一 "最大"距离。在膨胀至 第一压力后，如果希望进一步横向推进该介入性工具，则可以使可膨胀的结构膨胀至超过 第一阈值压力的压力，以进一步将该工具横向推进至超过第一最大距离。可将该工具推进 至第二最大距离，或者可替代地，如果该可膨胀的结构包含相对于膨胀压力呈线性或非线 性比例扩张的弹性区，则可以递增推进。
[0013] 这样的方法可用于治疗许多疾病。具体来说，这样的方法可用于治疗支气管癌或 用于保持支气管中的支气管癌已被缩减(debUlked)(g卩，支气管已被再穿通)的患者支气管 的通畅。可将在其远端具有可膨胀结构的导管定位在患者的支气管内。然后，可以使用安置 在导管远端上的注射针，在缩减的支气管癌的位置处或该位置附近刺穿支气管壁、粘膜下 层、中膜和外膜中的一个或多个的靶区域。并且，可以通过该注射针向靶区域递送一定量的 细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿瘤剂，如紫杉醇。细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿瘤剂的递 送量可通过治疗有益量有效限制由于支气管癌的复发引起的复发性支气管闭塞。
[0014] 这样的方法还可以用于治疗疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病（C0PD)、支气管 炎、粘液分泌过多、囊性纤维化或气管支气管软化。作为示例，在气管支气管软化的情况下， 气道已经丧失刚性。可将诸如在整形外科手术的常见实践中使用的填充剂（例如， Artefill?)、可以使组织变硬的硬化剂或纤维化剂、胶原、热固性聚合物等药剂递送至气道 壁，以在没有在气道腔中放置支架的情况下提供刚度。在支气管炎的情况下，可以给予局部 抗生素、抗感染药或类固醇，以减轻支气管的炎症。对于粘液分泌过多或囊性纤维化，可以 递送药剂以减少粘液生成的高分泌过程。对于哮喘或coro，可以递送药剂以减轻水肿、减轻 平滑肌的活动过度(如通过麻痹、损伤、隔阻)或降低交感神经、副交感神经或感觉神经的活 性。
[0015] 在本发明的第一方面，医疗装置包含具有近端和远端的管状构件，在该医疗装置 的远端处或远端附近的内卷（involuted)球囊(其具有嵌入该内卷区段中的工作组件），使 该内卷球囊膨胀以展开该工作组件的能力，以及贴附于内卷结构壁且构成内卷结构壁的一 部分的、模量比该内卷球囊材料低的材料，使得该较低模量的材料可以以不同的速率扩张 并对该工作组件产生锚定力或反向力。具有较低模量的材料可以以一种或多种方式贴附于 具有较高模量的材料上。在多数情况下，该较低模量的材料类似于在内卷结构上相对于工 作组件的对侧上的"补丁"或膜结构。
[0016] 在与第一方面相似的本发明的第二方面，医疗装置包含具有近端和远端的管状构 件，在远端处的工作组件，以及将这样的工作组件抵靠体腔的壁不对称地放置的需求。相对 于其所附接的较高模量的柔性但相对不可扩展的结构，将较低模量的"补丁"附接至工作组 件末端结构一侧使得该工作组件能够通过较低模量的补丁或膜的液压或气动加压而不对 称展开。
[0017] 在本发明的第三方面，管状医疗装置的工作端可能需要在体腔内特别定位。可将 多个低模量"补丁"或膜结构贴附于较高模量的结构，使得该补丁可以单独或同时膨胀，以 便将医疗装置的尖端适当地定位在体腔内。
[0018] 在本发明的第四方面，较低模量的"补丁"或膜结构与较高模量的柔性但相对不可 扩展的"锚"结构在接头处会合，该接头在分别构成该补丁和锚的两种材料之间形成并仅由 这两种材料组成。在该接头处在两种材料之间形成的密封在低于特定的加压量时不会泄 露，因此将两种材料整合以形成一个具有由每种材料组成的壁组件的压力容器。
[0019] 在示例性的实施方式中，低模量材料(补丁)是柔性材料，如硅酮橡胶或聚二甲硅 氧烷(PDMS)。高模量材料(其可以形成对补丁或膜的锚)是更具柔性但相对不可扩展的聚合 物，如聚对亚二甲苯(派瑞林N、C或D)。低模量材料通常可以为圆且平的构型，但可以具有更 复杂的形状。高模量材料被设计为具有大小与补丁材料近似的"洞"，其具有一定程度的重 叠以适应附接接头。硅酮补丁或膜与柔性但相对不可扩展的派瑞林材料可以通过聚合封装 或聚合粘附固定地附接，这是一种将派瑞林一次直接气相沉积至以下三个基底上的过程： 邻近硅酮补丁的可去除的模具材料，硅酮补丁的边缘或边界区域，以及保护硅酮补丁的剩 余部分不被涂覆的可去除的（掩盖)材料。当两种可去除的材料均被去除（例如，通过溶解） 时，剩余的结构为具有贴附的硅酮补丁的派瑞林基底，其中在两种组件结构之间形成的接 头仅由包含单独组分的两种构成材料组成。
[0020] 在上述的实施方式中，硅酮补丁可以在折叠的球囊结构的背侧上。折叠的球囊结 构主要由派瑞林组成，但该补丁构成球囊的至少一些表面积。当球囊膨胀时，柔性但相对不 可扩展的结构展开，并且随后由于加压使得弹性体硅酮扩张。柔性但相对不可扩展的派瑞 林材料散开，但与硅酮相比伸展少得多，因此形成双模量的球囊。
[0021] 在本发明进一步的实施方式中，可利用聚合物气相沉积来形成柔性但相对不可扩 展的材料组件，以及柔性组件与弹性体组件之间的接头或界面区域。派瑞林或其他合适的 聚合物的聚合物气相沉积通常从派瑞林二聚体或其他前体在低压室中在升高的温度下的 升华开始。然后，二聚体蒸汽在行进通过较高温度的炉子时裂解成单体蒸汽。该单体蒸汽行 进到沉积室中（也保持在真空下，但在环境温度下），此时单体分子快速失去能量并在沉积 室内的表面上聚合。该过程在放置在沉积室中的组件上形成派瑞林涂层。派瑞林涂层通常 几乎是均匀的，但该膜的厚度根据体系的热性质、使用的二聚体的量、放置在沉积室中的几 何表面的复杂性以及进行该涂覆过程时的压力而变化。如下文中所描述的，通过适当地掩 盖并形成层，柔性组件和弹性体组件可以在该柔性组件形成时接合。该涂覆过程的其他变 量也增加了派瑞林涂层特性的变化。
[0022] 在进一步的示例性实施方式中，较低模量的材料可以是聚醚嵌段酰胺(Pebax)、氯 丁橡胶(neoprene)、S i 1 astiC?、chronoprene、C_f 1 ex、乳胶或其他弹性体材料。
[0023] 在进一步的示例性实施方式中，较高模量的材料可以是热塑性聚合物，如聚酰亚 胺、聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙酯(PET)、PTFE(Te&m?)、PEEK、Tygon、尼龙、乙缩 醛或其他材料，包括通常在医疗装置和产品的制造中使用的聚合物、半导体或金属。
[0024] 在进一步的示例性实施方式中，可以通过在高温或高压下的聚合物融合，通过使 用粘合剂如氰基丙烯酸酯，或通过采用通过对两种材料的电子轰击进行的表面处理并随后 放置材料使其相互接触的技术来形成低模量材料与高模量材料之间的附接接头。上述所有 方法均可用于在低模量与高模量材料之间形成无泄漏密封接头。
[0025] 本公开内容的方面还提供了保持患者的支气管的支气管通畅的方法。该方法包括 向支气管周围的组织递送一定量的治疗剂。递送的量以治疗有益量有效限制复发性支气管 闭塞。递送包括向支气管壁、支气管的粘膜下层、中膜或外膜中的一个或多个中注射一定量 的治疗剂。
[0026] 在许多实施方式中，将一定量的治疗剂递送至癌性肿瘤处或癌性肿瘤附近的部 位。该癌性肿瘤可包括支气管癌、肉芽肿、纤维化，或良性或恶性结构或变窄。可将一定量的 治疗剂递送至通常在治疗剂递送之前已被缩减的癌性肿瘤处或该癌性肿瘤附近的部位。治 疗剂的递送量通常将有效防止癌性肿瘤的复发。
[0027] 治疗剂可以通过多个步骤递送。可以将针穿过支气管的壁定位，使得针的孔定位 于支气管外膜处或该外膜之外。该针可以包括35到45号针，优选45号。可以通过对混合有诊 断剂的治疗剂进行成像，或通过在治疗剂递送之前递送诊断剂而进行成像来确认治疗剂通 过组织的渗透。
[0028] 在许多实施方式中，所述方法可进一步包括将导管推进至支气管中以及在递送治 疗剂之前将导管定位在支气管壁和外膜的靶区域附近的步骤。进一步的步骤可以包括在递 送治疗剂之前使安置在定位的导管的远端上的可扩张元件扩张，以使安置在可扩张元件上 的针刺穿支气管壁、粘膜下层、中膜或外膜的靶区域。可扩张元件可以包括可膨胀球囊，并 且可扩张元件的扩张可以通过优选地通过空气但可替代地或组合地通过盐水或其他缓冲 液的膨胀而发生。可膨胀球囊可以在不损伤支气管的情况下用2个大气压进行膨胀。
[0029] 治疗剂通常将包括细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿瘤剂。治疗剂通常将包括紫杉 醇。在一些实施方式中，治疗剂包括可从Celgene Corp.，Summit，New Jersey获得的紫杉醇 的品牌制剂Abraxane?。用于递送的细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿瘤剂可以具有在 0.05mg/mL到2.5mg/mL范围内，如小于或等于约1.5mg/mL或0.5mg/mL的浓度。已经进行的研 究表明了 1.5mg/mL或更低剂量的安全性，并且还强烈提示了这样的剂量的局部递送用于治 疗支气管癌和/或通过降低其复发率来保持气道通畅的安全性和有效性。
[0030] 其他潜在的治疗剂包括化疗剂，特别是传统上用于治疗癌症的那些细胞毒性剂。 这样的药剂可以包括但不限于，烷化剂，如白消安、六甲蜜胺、噻替派、环磷酰胺、氮芥、乌拉 莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、链脲霉素、达卡巴嗪、替莫唑胺、异环磷酰胺等;抗 肿瘤剂，如丝裂霉素 C等;抗代谢物，如甲氨蝶呤、咪唑硫嘌呤、巯基嘌呤、氟达拉滨、5-氟尿 嘧啶等;含铂的抗癌剂，如顺铂、卡铂等;蒽环霉素，如柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比 星、米托蒽醌等;植物生物碱和萜类化合物，如长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、鬼臼 毒素、多西他赛等;拓扑异构酶抑制剂，如伊立替康、安吖啶、托泊替康、依托泊苷、替尼泊苷 等;抗体剂，如利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、厄洛替尼、更生霉素;非那雄胺;芳香 化酶抑制剂;他莫昔芬;戈舍瑞林；甲磺酸伊马替尼。
[0031 ]其他肺部疾病，如哮喘、反应性气道疾病、呼吸急促、纤维化肺疾病如特发性肺纤 维化和石棉沉着病、囊性纤维化、间质性肺病、化学性肺炎、脱肩性间质性肺炎、非特异性间 质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎、普通型间质性肺炎、特发性肺纤维化、肺水肿、误吸 (asp irat i on )、室息、气胸、右向左分流、左向右分流、呼吸衰竭、肺炎、慢性阻塞性肺病、肺 气肿、支气管炎、支气管肺发育不良、肺癌等，可以通过本文提供的装置、方法和系统进行治 疗。这些疾病中的许多种可能涉及例如可以通过本文提供的装置、方法和系统治疗的支气 管通畅的降低。
[0032]本公开内容的方面还提供了保持支气管中的支气管癌已被缩减的患者的支气管 通畅的方法。将导管定位在患者的支气管内。用安置在导管远端上的注射针在缩减的支气 管癌的位置处或该位置附近刺穿支气管壁、粘膜下层、中膜和外膜中的一个或多个的靶区 域。并且，通过注射针向祀区域递送一定量的细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿瘤剂。细胞毒 性剂、细胞抑制剂或抗肿瘤剂的递送量以治疗有益量有效限制由于支气管癌的复发引起的 复发性支气管闭塞。
[0033] 细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿瘤剂通常包括紫杉醇。在一些实施方式中，用于递 送的细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿瘤剂可包括紫杉醇的品牌制剂Abraxane?。通常通 过使安置在定位的导管的远端上的可扩张元件扩张用注射针刺穿靶区域。可扩张元件可以 包括可膨胀球囊，并且使可扩张元件扩张可包括使球囊膨胀，优选地使用空气，或者可替代 地或组合地使用盐水或其他缓冲液。用于递送的细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿瘤剂通常 具有在〇 ? 〇5mg/mL到2 ? 5mg/mL范围内，如小于或等于约1 ? 5mg/mL或0 ? 5mg/mL的浓度。注射针 可以包括35到45号针，优选45号针。
[0034] 本公开内容的方面还提供了用于保持患者的支气管通畅的治疗剂。该治疗剂可以 以有效限制复发性支气管闭塞的治疗有益量递送。该治疗剂可递送至支气管壁、支气管的 粘膜下层、中膜或外膜中的一个或多个中。
[0035] 可将治疗有益量的治疗剂递送至癌性肿瘤处或癌性肿瘤附近的部位。该癌性肿瘤 可包括支气管癌、肉芽肿、纤维化，或良性或恶性结构或变窄。可将治疗有益量的治疗剂递 送至可能在治疗剂递送之前已被缩减的癌性肿瘤处或该癌性肿瘤附近的部位。治疗有益量 的治疗剂可以有效防止癌性肿瘤的复发。
[0036] 可以通过针递送治疗有益量的治疗剂，该针穿过支气管的壁定位，使得针的孔定 位于支气管外膜处或该外膜之外。该针可以包括35到45号针。
[0037] 可以通过对混合有诊断剂的治疗剂进行成像，或通过在治疗剂递送之前递送诊断 剂而进行成像来确认治疗剂对组织的渗透。
[0038] 治疗剂可以通过推进到支气管中的导管来递送。该导管可以在治疗剂递送之前定 位于支气管壁和外膜的靶区域附近。该导管可包含安置在其远端上的可扩张元件和安置在 该可扩张元件上的针。该可扩张元件可以在治疗剂递送之前扩张，以使针刺穿支气管壁、粘 膜下层、中膜或外膜的靶区域。该可扩张元件可包括可膨胀球囊。该可膨胀球囊可以在不损 伤支气管的情况下用2个大气压膨胀。该可膨胀球囊可以优选地用空气膨胀，或者可替代地 或组合地可以用盐水或其他缓冲液膨胀。
[0039]治疗剂可包括细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿瘤剂，如紫杉醇或Abraxane?。递 送的治疗剂可具有在0.05mg/mL到2.5mg/mL范围内的浓度，小于或等于约1.5mg/mL的浓度， 或小于或等于约〇.5mg/mL的浓度。
[0040]本公开内容的方面还提供了用于保持患者的支气管通畅的系统。该系统可包含治 疗剂、配置为放置在患者的支气管内的导管、安置在导管的远端上的可扩张元件、安置在导 管的远端上的可扩张元件以及耦合至该可扩张元件上的注射针。该可扩张元件的扩张可将 该注射针在垂直于导管纵轴的方向上推进，以刺穿支气管壁、粘膜下层、中膜和外膜中的一 个或多个的靶区域。该可扩张元件可包含可膨胀球囊，该球囊可以用空气膨胀，或者可替代 地或组合地用盐水或其他缓冲液膨胀。当针已经刺穿靶区域时，该针可以将一定量的治疗 剂递送至靶区域，并且该量可以有效限制复发性支气管闭塞。靶区域可以在支气管中先前 缩减的支气管癌的位置处或该位置附近。递送的治疗剂的量可以通过治疗有益量有效限制 由于支气管癌的复发引起的复发性支气管闭塞。
[0041 ]治疗剂可包括细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿瘤剂，如紫杉醇或Abraxane?。递 送的治疗剂可具有在0.05mg/mL到2.5mg/mL范围内的浓度，小于或等于约1.5mg/mL的浓度， 或小于或等于约〇.5mg/mL的浓度。
【附图说明】
[0042]图1A为适合在本发明的方法和系统中使用的腔内注射导管的示意性透视图。
[0043]图1B为沿图1A的线1B-1B的剖视图。
[0044] 图1C为沿图1A的线1C-1C的剖视图。
[0045] 图2A为图1A-1C所示的导管在注射针展开时的示意性透视图。
[0046] 图2B为沿图2A的线2B-2B的剖视图。
[0047] 图3为根据本发明的方法，图1A-1C的腔内导管将治疗剂注射到体腔周围的外膜隙 中的示意性透视图。
[0048] 图4为在本发明的方法中有用的腔内注射导管的另一实施方式的示意性透视图。
[0049] 图5为在本发明的方法中有用的腔内注射导管的又一个实施方式在插入到患者的 一个体腔中时的示意性透视图。
[0050] 图6为在本发明的方法和系统中有用的针注射导管的透视图。
[0051 ]图7为图6所示的导管在注射针为缩回配置时的剖视图。
[0052]图8为与图7类似的剖视图，其示出了注射针横向推进到腔组织中以用于递送根据 本发明的治疗剂或诊断剂。
[0053]图9A-9E为用于在较高模量的锚、框架或基底内创建自支撑式低模量补丁的示例 性制造过程的剖视图。
[0054]图10A-10D为在本发明的方法中有用的腔内注射导管的膨胀过程的剖视图。
[0055] 图11A-11C为在本发明的方法中有用的膨胀的腔内注射导管的剖视图，其说明了 处理多种腔直径的能力。
[0056] 图12为包括支气管B和气管T的人呼吸系统的代表性管道的示意图，根据本发明可 将药剂递送至这些管道周围。
[0057]图13A为在猪的研究中，不同局部剂量的紫杉醇经7天的紫杉醇血浆浓度的图表。 [0058]图13B为在猪的研究中，不同局部剂量的紫杉醇经7天的紫杉醇血浆浓度的图(AUC 曲线）。
[0059]图14为在以注射部位为中心的4cm支气管组织(2cm远端和2cm近端)上，第7天的平 均紫杉醇浓度的图。
[0060] 图15为在距注射部位最多6cm(在注射部位的远端ld= lcm与近端lp = lcm之间）处 的单个支气管区段中的紫杉醇血浆水平的图。
【具体实施方式】
[0061] 通过示例的方式，前八张附图示出了可以从本发明提供的双模量球囊受益的针注 射导管。
[0062]如图1A-2B所示，微制造的腔内导管10包含具有致动器主体12a和中央纵轴12b的 致动器12。致动器主体或多或少地形成C形轮廓，该轮廓具有基本沿其长度方向延伸的开口 或狭缝12d。如在下文中更详细讨论的，当该致动器处于未致动状态(收拢状态)时，微针14 被定位在该致动器主体内（图1B)。当致动器被操作处于致动状态(张开状态)时，微针移动 至致动器主体之外（图2B)。
[0063] 致动器可以在其近端12e和远端12f处分别被治疗导管20的引导端16和尖端18加 帽。通过使用不透射线的涂层或标记物，导管尖端充当在体腔内定位致动器的工具。导管尖 端还在致动器的远端12f?处形成密封。导管的引导端在致动器的近端12e处提供必要的互连 体(流体、机械、电或光的）。
[0064] 扣环22a和22b分别位于致动器的远端和近端。导管尖端连接至扣环22a，而导管引 导端连接至扣环22b。扣环由薄的、10至100微米(Mi)量级的、大体上为柔性但相对不可扩展 的材料如派瑞林(C、D或N型)或金属，例如，铝、不锈钢、金、钛或钨制成。扣环在致动器的各 端处形成柔性但相对不可扩展的、大体呈"C"形的结构。导管可以通过例如对焊、超声波焊 接、整体聚合物包封或粘合剂如环氧树脂连接至扣环。
[0065] 致动器主体进一步包含位于扣环22a与22b之间的中央可扩张段24。可扩张段24包 含用于在向该区域供应激活流体时快速扩张的内部开放区26。中央段24由薄的、半柔性但 相对不可扩展的或柔性但相对不可扩展的可扩张材料如聚合物，例如，派瑞林(C、D或N型）、 硅酮、聚氨酯或聚酰亚胺制成。在致动时，中央段24是可扩张的，有点像球囊装置。
[0066]在向开放区26施加激活流体时，中央段能够承受最高约200psi的压力。制备中央 段的材料是柔性但相对不可扩展的或半柔性但相对不可扩展的，这是因为在从开放区26中 去除激活流体时，该中央段基本回到其原始的构型和取向（未致动的状态）。因此，在这个意 义上，中央段非常不像没有固有稳定结构的球囊。
[0067]致动器的开放区26连接至从导管的引导端延伸至致动器近端的递送管道、管或流 体通道28。激活流体经由递送管供应至开放区。递送管可以由Teflon?或其他惰性塑料构 建。激活流体可以是盐水溶液或不透射线的染料。
[0068]微针14可以大致位于中央段24的中间。然而，如下文讨论的，这不是必要的，特别 是在使用多个微针时。微针贴附至中央段的外表面24a。微针通过粘合剂如氰基丙烯酸酯贴 附至表面24a。或者，微针可以通过金属的或聚合物的网状结构30(见图4)连接至表面24a， 网状结构30自身通过粘合剂贴附至表面24a。网状结构可以由例如钢或尼龙制成。
[0069 ]微针包含锐利尖端14a和杆状体14b。微针尖端可以提供插入边或点。杆状体14b可 以是中空的，并且尖端可以具有允许向患者注射药物或药品的出口端14c。然而，微针并非 必须是中空的，因为它可以像神经探针一样配置以完成其他任务。
[0070] 如所示的，微针从表面24a近乎垂直地延伸。因此，如所述的，微针将基本垂直于其 所插入的腔的轴移动，以使得能够直接刺穿或刺破体腔壁。
[0071] 微针进一步包含药物或药品供应管道、管或流体通道14d，其使该微针与在导管引 导端处的适当流体互连体流体连通。该供应管可以与杆状体14b-体成型，或者它可以成型 为单独的部件，之后通过例如粘合剂如环氧树脂连接至杆状体。
[0072] 针14可以是30号或者更小的钢针。或者，微针可以由聚合物、其他金属、金属合金 或半导体材料微制造而成。例如，该针可以由派瑞林、硅或玻璃制成。微针和制造方法在转 让给本申请的受让人的、于2001年6月8日提交的标题为"Microfabricated Surgical Device"的美国申请序列号09/877,653中进行了描述，其全部公开内容通过引用并入本文。 [0073]使用时，将导管20通过身体的开口（例如，对于支气管及鼻窦治疗）或通过经皮穿 刺部位(例如，对于动脉或静脉治疗)插入，并在患者体内通道32内移动直至到达特定的革巴 区域34(见图3)。靶区域34可以是组织损伤的部位，或者更通常地，其将邻近该部位，通常在 100mm以内或更近，以允许治疗剂或诊断剂的迀移。如在基于导管的介入性程序中公知的， 导管20可以沿着先前已经插入患者中的导丝36。任选地，导管20还可以沿着先前插入的、包 围导丝的引导导管(未示出）的路径。
[0074]在导管20的操纵过程中，可以使用荧光检查或磁共振成像(MRI)的公知方法来对 导管进行成像并帮助致动器12和微针14在靶区域定位。当导管被引导至患者体内时，微针 保持张开或保持在致动器主体内，使得不会对体腔壁造成创伤。
[0075]在定位于靶区域34后，终止导管的移动，并向致动器的开放区26供应激活流体，使 得可扩张段24快速张开，从而使微针14在与致动器主体12a的中心纵轴12b基本垂直的方向 上移动，以刺穿体腔壁32a。微针从其收拢状态到其展开状态可能仅仅耗费约100毫秒到五 秒。
[0076] 在扣环22a和22b处的致动器端保持固定于导管20。因此，它们在致动期间不变形。 由于致动器从收拢结构开始，因此其所谓的孕含（pregnant)形状可以以不稳定的屈曲 (buckling)模式存在。在致动时，这种不稳定性可以使微针近似垂直于致动器主体的中心 轴大尺度运动，使得在没有大动量转移的情况下快速刺穿体腔壁。因此，在对周围组织造成 非常小的伤害的情况下产生了微尺度的开口。而且，由于动量转移相对较小，因此在致动和 刺穿期间仅需要微不足道的偏向力来使导管和致动器保持就位。
[0077] 事实上，微针孔随着这样的力行进，使得其可以进入体腔组织32b以及体腔周围的 外膜、中膜或内膜。另外，由于致动器在致动前是"停靠的"或停止的，因此获得了更加精确 的放置以及对体腔壁穿入的控制。
[0078] 在微针致动以及药剂通过微针向靶区域递送之后，将激活流体从致动器的开放区 26中排空，使得可扩张段24回到其原始的收拢状态。这也使得微针从体腔壁抽出。被抽出的 微针再次被致动器封装。
[0079] 可以将各种微制造的装置整合到针、致动器和导管中，以用于计量流量、捕获生物 组织样品和测量pH。例如，装置10可以包括用于测量穿过微针的流动以及所部署的药物的 pH的电子传感器。装置10还可以包括用于定位血管壁的血管内超声传感器(IVUS)以及如本 领域公知的用于观察靶区域的光纤。对于这样的完整系统，提供了高完整性的电、机械和流 体连接，以可靠地传输电力、能量和药物或生物剂。
[0080] 举例来说，微针可以具有约200到3，000微米(Ml)的总长度。杆状体14b和供应管 14d的内部截面尺寸可以是20至250um的量级，而管和杆状体的外部截面尺寸可为约100到 500wii。致动器主体的总长度可以为约5到50毫米(mm)，而致动器主体的外部和内部截面尺 寸可以分别为约0.4到4mm以及0.5到5mm。致动器的中央段张开的间隙或狭缝可以具有约4-40mm的长度和约50-500M1的截面尺寸。激活流体的递送管的直径可以为约lOOwii。导管大小 可以为1 ? 5到15弗伦奇(French，Fr) 〇
[0081] 本发明的变型包括带有用于激活流体的单个供应管的多屈曲致动器。多屈曲致动 器包含可以插入到腔壁中或通过腔壁以在不同位置或时间提供注射的多个针。
[0082]例如，如图4所示，致动器120包含位于沿中央可扩张段240的长度或纵向维度的不 同点处的微针140和142。选择激活流体的操作压力，使得微针同时移动。或者，可以选择激 活流体的压力，使得微针140在微针142之前移动。
[0083] 特别地，微针140位于可扩张段240的一部分处(较低的激活压力），对于相同的激 活流体压力，该部分将在微针142所在的可扩张段的那部分(较高的激活压力）之前向外屈 曲。因此，例如，如果可扩张段240的开放区内的激活流体的操作压力为2镑/平方英寸 (psi)，则微针140将在微针142之前移动。只有当操作压力增加至例如4psi时，微针142才会 移动。因此，该操作模式提供了分阶段的屈曲，其中微针140在时间t和压力 P1时移动，而微 针142在时间t2和P2时移动，其中tl和P1分别小于t2和P2。
[0084] 这类分阶段的屈曲还可以在中央段240的不同部分处提供有不同的气动或液压连 接，其中每个部分均包含单独的微针。
[0085] 而且，如图5所示，可以构建致动器220，使得其针222和224A在不同的方向上移动。 如所示的，在致动时，针以彼此成约90°的角度移动，以刺穿腔壁的不同部分。或者，针224B (如以虚线示出的）可以被布置成以与针224A成约180°的角度移动。
[0086] 上述导管设计和其变化在公开的美国专利申请号2003/005546和2003/0055400中 进行了描述，该专利申请的全部公开内容通过引用并入本文。转让给本申请的受让人的、共 同未决的申请号10/350,314描述了通过直接注射到心脏的外膜和心包组织中而递送的物 质快速且均匀地分布在心脏组织内，甚至分布至远离注射部位的位置的能力。该共同未决 的申请的全部公开内容也通过引用并入本文。下文将描述适合于递送本发明的治疗剂或诊 断剂的替代性针导管设计。该特定的导管设计在2003年3月19日提交的共同未决的申请10/ 397,700(代理人卷号021621-001500US)中描述并请求保护，该申请的全部公开内容通过引 用并入本文。
[0087] 现参考图6,根据本发明的原理构建的针注射导管310包含具有远端314和近端316 的导管主体312。通常，将在导管的远端鼻部352中提供导丝腔313,然而经导丝和不需要放 置导丝的实施方式也将在本发明的范围内。双端口集管器(hub)320附接至导管主体312的 近端316,并包含用于例如采用注射器324递送液压流体的第一端口 322和用于例如采用注 射器328递送药剂的第二端口 326。可往复运动的可偏转的针330安装在导管主体312的远端 附近，并在图6中以其横向推进的构型示出。
[0088] 现参考图7,导管主体312的近端314具有容纳针330、可往复运动的活塞338和液压 流体递送管340的主腔336。活塞338被安装成在轨道342上滑动并固定附接至针330。因此， 通过将加压的液压流体通过腔341管340递送到波纹管结构344内，活塞338可以朝向远端尖 端轴向推进，以便使针穿过在导管鼻部352中形成的偏转路径350。
[0089] 如图8中可见，可以以常规方式经导丝GW将导管310定位在冠状血管BV中。当其存 在于血管中时，活塞338的远端推进使针330推进至邻近导管的腔组织T中。然后，如图8所 示，可以采用注射器328通过端口 326引入治疗剂或诊断剂，以便在心脏组织中引入一股 (plume)药剂P。如上所述，这股药剂P将邻近于或位于组织损伤区域内。
[0090] 针330可以延伸导管主体312的整个长度，或者更通常地，将仅仅部分延伸至管340 中的治疗剂或诊断剂递送腔337中。针的近端可以与腔337形成滑动密封，以允许药剂通过 针的加压递送。
[0091] 针330将由弹性材料，通常由弹性或超弹性金属(通常为镍钛诺(nitinol)或其他 超弹性金属)构成。或者，针330可以由不可弹性变形或可锻的金属形成，该金属在其通过偏 转路径时成形。然而，不可弹性变形的金属的使用是不太优选的，因为这样的金属在其通过 偏转路径后通常将不保持其伸直的构型。
[0092] 波纹管结构344可以通过将派瑞林或另一种保形聚合物层沉积到心轴上、然后将 聚合物壳结构内的心轴溶解而制成。或者，波纹管344可以由用于形成球囊结构的弹性体材 料制成。在进一步的备选方案中，可以在波纹管之中、之上或上方使用弹簧结构，以便在其 中不存在加压的液压流体的情况下驱使波纹管至闭合位置。
[0093] 如图8中所示，在治疗物质通过针330递送后，使针缩回并将导管重新定位以用于 进一步的药剂递送或撤回。在一些实施方式中，将简单地通过从波纹管344中抽吸液压流体 而使针缩回。在其他实施方式中，针缩回可以由例如锁定在活塞338的远纟而面与远纟而尖立而 352(未示出）的近端壁之间的回位弹簧辅助，和/或由附接至活塞并运动通过腔341的牵引 线辅助。
[0094]图9A-9E示出了根据本发明的原理制造双模量球囊结构或锚定膜结构的示例性过 程。该制造过程的第一步在图9A中示出，其中低模量的"补丁"或膜材料400在可去除的（例 如，可溶解的）基底401与402之间成层。基底401覆盖补丁400的一个整面，而基底402仅覆盖 对立面的一部分，留下在外周附近的暴露边缘或边界区域。
[0095]在图9B中，将一层"柔性但相对不可扩展的"材料403沉积到图9A的三明治结构的 一侧上，以提供附接低模量补丁的框架。该材料可以是例如派瑞林N、C或D，但它也可以是许 多其他聚合物或金属中的一种。当该柔性但相对不可扩展的材料是派瑞林并且该补丁材料 是硅酮或硅氧烷聚合物时，层之间形成化学机械键，从而在两种材料之间形成强力且无泄 漏的接头。在两种材料之间形成的接头通常具有至少〇.〇5N/mm 2,通常至少0.1N/mm2并且通 常至少0.2N/mm2的剥离强度或界面强度。
[0096]在图9C中，"柔性但相对不可扩展的"框架或锚定材料403已经被修剪或刻蚀，以暴 露基底材料402使得其可以被去除。材料401和402可以是可通过许多化学溶剂中的一种去 除的可溶性聚合物。在图9D中，材料401和402已经通过溶解去除，留下边对边接合的材料 400和403,从而在通常柔性但相对不可扩展的材料403的框架内形成低模量或弹性体的补 丁400。
[0097] 如图9E所示，当向该结构的一侧405施加正压力+AP时，不可扩展的框架403仅略 微变形，而弹性体补丁 400变形要多得多。低模量材料具有的材料模量可以常常低于高模量 材料的材料模量，并且通常在〇. 1到1，〇〇〇MPa的范围内，更通常地在1到250MPa的范围内。高 模量材料可以具有在1到50,000MPa的范围内，更通常地在10到10,000MPa的范围内的材料 模量。在这两种情况下，材料厚度均可以在约1微米到数毫米的范围内，这取决于期望产品 的最终大小。对于多数体腔的治疗，两个材料层402和403的厚度在10微米到2mm的范围内。 [0098] 参考图10A-10D，图9A-9D的弹性体补丁被整合到图1-5的腔内导管中。在图10A-10D中以逐渐升高的压力的顺序显示了这种结构的进行性加压。在图10A中，球囊放置在体 腔L内。根据特定腔的解剖学，腔壁W将腔与腔周组织T或外膜A*分开。该压力是中性的，并且 不可扩展的结构形成与图1中的相似的U形内卷球囊12,针14封装在该球囊中。尽管该示意 图中示出了针，但可以将针替换为其他工作元件，包括切割刀片、激光器或光纤尖端、射频 发射器或其他结构。然而，对于所有这些结构，弹性体补丁400通常将安置在内卷球囊12上 与针14相对的一侧。
[0099] 球囊12的致动随着正压加压而发生。在图10B中，加入压力(+APi)，这开始使柔性 但相对不可扩展的结构变形，从而使球囊内卷(involution)开始其朝向圆形压力容器的较 低能态的逆转。在图10C中的更高压力+AP2下，柔性但相对不可扩展的球囊材料已经达到 其圆形形状并且弹性体补丁已经开始伸展。最终，在图10D中在更高压力+AP 3下，弹性体补 丁已经伸展开以适应完全的腔直径，从而为针尖端提供反向力，并使针滑动通过腔壁并进 入外膜中。在该图中涉及的体腔的典型尺寸为〇. 1_到50mm，更通常为0.5mm到20mm，最通常 为1mm到10mm。腔与外膜之间的组织的厚度通常为0.001mm到5mm，更通常为0.01mm到2mm，最 通常为0.05mm到1mm。可用于引起球囊致动的压力+AP通常在0.1个大气压到20个大气压的 范围内，更通常在〇.5到20个大气压的范围内，并且通常在1到10个大气压的范围内。
[0100]如图11A-11C所示，在此形成的双模量结构提供了腔内医疗装置的低压（即，在可 能损伤身体组织的压力以下)致动，以使工作元件如针与腔壁接触或通过腔壁。通过恒压膨 胀，弹性体材料将符合腔直径以提供完全的并置。在图11A、11B和11C中的三种不同的腔直 径下使双模量球囊12膨胀至压力+AP 3。补丁 400的逐渐变大的膨胀提供了针通过血管壁的 最佳并置，而不论直径如何。因此，创建了一种可变直径系统，其中同一导管可以在整个身 体中在一定直径范围内的腔中应用。这是有用的，因为多数医疗产品在其可能应用的腔方 面有非常严格的约束限制(通常在〇.5mm内）。如本发明中描述的系统可以适应其适用的腔 直径的若干毫米的可变性。
[0101]现参考图12,可以根据本发明处理的体腔、管道、血管和腔器官存在于呼吸系统 中。可以如上所述将导管400引入到在治疗上感兴趣的区域。在该位置，将针展开穿过管道 壁并递送药物。本发明特别感兴趣的是，可以部署药物以减少例如哮喘患者或支气管癌已 被缩减的患者的肺中的高缩窄性平滑肌，其中导管通常穿过支气管镜402递送（图12)。而 且，可以将抗癌治疗剂递送至位于管道附近或周围的肿瘤中（即，肺中），导管可以通过该管 道引入并展开。可以将抗癌治疗剂递送至支气管中的肿瘤或肿瘤部位，以缩减肿瘤或防止 肿瘤在肿瘤部位的复发。可以治疗多种支气管肿瘤，例如，气道中支气管组织的可清创的 (debridable)肿瘤，机械肿瘤清创术对其不可行的肺叶气道狭窄，以及机械肿瘤清创术对 其不可行的非本征气道狭窄（因为机械清创术可能会破坏气道）。
[0102] 实验研究
[0103]来自临床前研究的数据提示，采用本文所述的安装有注射针的球囊将紫杉醇以 0.5mg/mL的剂量注射到支气管外膜中是安全的。这些研究证明了在没有可观察到的全身或 局部实质毒性的情况下在支气管的壁内达到治疗剂的高局部浓度的能力。
[0104]紫杉醇是在20世纪70年代发现的具有抗肿瘤活性的可商购的通用治疗剂。其为无 色透明、微粘的液体，并且每lmL溶液的制剂含有6mg的活性药物成分紫杉醇。紫杉醇在全球 范围内被批准用于治疗非小细胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌以及AIDS相关的卡波西肉瘤，并且 作为获得必要的监管机构批准的一部分已广泛地进行了临床前和临床研究。通常，它以根 据输注持续时间在135到175mg/m 2范围内的剂量，通过数小时的静脉内输注全身施用。与全 身施用相关的不良药物反应是公知的。
[0105] 不仅针对所批准的适应证，而且针对其他适应证，对通用和专有紫杉醇制剂进行 了广泛的研究。紫杉醇是一种抗微管剂，其促进从微管蛋白二聚体组装微管并通过防止解 聚而使微管稳定化。该稳定性导致抑制微管网络的正常动态重新组织化，该重新组织化对 于重要的间期和有丝分裂细胞功能是必需的。此外，紫杉醇诱导微管在整个细胞周期中的 异常排列或"束"以及微管在有丝分裂期间的多个星体(aster)。因此，紫杉醇抑制正常的细 胞增殖。
[0106] 紫杉醇可在不同实体瘤的治疗中使用。单独的紫杉醇(通用和专有制剂)用作针对 卵巢癌、乳腺癌、肺癌和其他类型癌症的一线和二线治疗。它还与卡铂和其他药剂联合使 用。
[0107] 紫杉醇的全身施用可以导致对正常组织的毒性。紫杉醇是一种化疗剂，因此它可 以对周围神经造成不同严重程度的毒性效应。周围神经病变可以是剂量限制性副作用。
[0108] 作为在美国（NDA 020262)和世界范围内获得上市许可的一部分，紫杉醇已经得到 广泛研究，并且目前正在研究它的其他适应证以及与新发现的药剂(NCT00021060)的组合。 截至2013年6月，在www. clinical trials, gov上列出了超过1900项涉及紫杉醇的研究，其中 396项在肺癌中研究紫杉醇，并且其中的71项目前正在招募患者。目前招募研究中的三十二 (32)项正在招收患有IV期肺癌的患者。这证明了紫杉醇作为肺癌治疗剂的临床需求。同时， 存在已经积累多年的紫杉醇的庞大的安全性数据库。
[0109] 在进行的临床前研究中，采用可从Mercator Medsystems,San Leandro,CA获得的 Blowfish经支气管微输注导管（Blowfish Transbronchial Micro-Infusion Catheter)递 送紫杉醇，该Blowfish经支气管微输注导管是可商购的，并旨在将指示或标记用于气道、气 管或支气管递送的治疗剂和诊断剂递送至气道树的选定和次选区域内。
[0110] 通用紫杉醇(泰素(Taxo 1))研究
[0111] 采用10头猪和两种紫杉醇浓度进行了 GLP研究。在该研究的条件下，采用Mercator Blowfish经支气管微输注导管将盐水(安慰剂)或0.4和1.5mg/mL紫杉醇(PTX)注射至约克 夏(Yorkshire)猪的支气管外膜被动物良好耐受。除了施用1.5mg/mL PTX输注液的一只动 物对PTX或赋形剂(克列莫佛EL(Crem〇ph〇r EL))有瞬时反应之外，在临床观察、体重和临床 病理学结果中均不存在其他与输注或PTX相关的异常。28天后的显微镜评价与在盐水对照、 低剂量(〇. 5mg/mL)和高剂量（1.5mg/mL)PTX组之间相当的有利局部组织反应相关。损伤是 不存在到可忽略的，并且在治疗组与对照组之间是相当的。上皮损失在各组中是可忽略的， 并且纤维蛋白/腔出血/血栓是不存在到可忽略的。与治疗有关的炎症也是不存在到可忽略 的，并且存在的最少量的淋巴细胞被认为是正常BALT的一部分。来自安慰剂对照组的一个 单独的雌性动物表现出与PTX无关的多灶性肺炎及轻度支气管炎症，并且可能是由支气管 镜检查程序单独引起的或者是由于感染性吸入剂或非感染性吸入病因学导致的。
[0112] 如图13A和13B所示，PTX不存在于对照动物的血浆中，但在两个药物组的血浆样品 中测量到PTX，直到120小时（第5天）。在输注后28天在任何动物中均没有检测到PTX。对于 0.5!1^组（在10.3±0.6次输注中平均总剂量为5.2±0.311^)41](： (()-5(?计算为122±151^*11/ mL，而对于1.5mg组（总剂量为每只动物15mg)为320±61ng*h/mL。这些AUC (〇-5d)水平符合由 紫杉醇包装插页确定的接受标准，该插页描述了对于经24小时施用的135mg/m 2剂量，AUC (〇-〇〇)为6，300ng*h/mL。
[0113] 紫杉醇组织浓度:收集支气管组织以进行组织PTX分析。图14示出了以注射部位为 中心的4cm支气管组织（2cm远端和2cm近端）上第7天的平均紫杉醇浓度(nM)。每个剂量组 (低、中和高剂量）中前两个远端和前两个近端区段中的平均紫杉醇浓度分别为35±15nM (从 14.7nM 到 50.4nM)、86±33nM(W26.7n]\@IJ122.1nMWP94±67nM(W47.1n]\@IJ141.4nM)。 由于药物在第7天以这些浓度存在，因此这些药物组织水平高于文献中报道的、如果存在96 小时则有效抑制癌细胞系如H358和H460的10-30nM值[Zou等人，2004]。在每个剂量组中，存 在一个所有收集的远端和近端样品均得到分析的注射部位(图15)。对于图15中不存在柱条 的区段，其并不是零测量值，而是缺少与省略的柱条对应的组织样品。
[0114] 通过回顾组织结果，结合血浆浓度数据，可以得出这样的结论:甚至在28天后，紫 杉醇仍存在于0.5和1.5mg/mL紫杉醇组的支气管组织中，而同时在所有组中局部组织反应 均是轻度到可忽略的。
[0115] 紫杉醇体内递送至猪支气管外膜后一周的组织病理学和药物组织浓度：
[0116] 在猪模型中7天后，在每个注射部位0.05mg和每个注射部位0.5mg的剂量下，采用 用于紫杉醇递送的Mercator Blowfish经支气管微输注导管对支气管壁的处理与淋巴细胞 反应和轻度炎症的迹象有关，然而这些剂量与损伤的迹象无关。特别地，不存在腔血栓支气 管损伤和最少的上皮损失的迹象。
[0117]在所测试的最高剂量(2.5mg/mL，即每个注射部位5mg)下，存在支气管软骨、支气 管周围组织和肺实质的多灶性显著亚急性坏死，并伴有中度相关炎症。该组中的平均支气 管损伤是中度的（即，撕裂的平滑肌），而腔血栓和上皮损失总体上是最少的。
[0118] 血浆紫杉醇浓度随时间降低。在低剂量(0.05mg/部位，即总共注射0.65mg紫杉醇） 和中剂量(〇. 5mg/部位，即总共注射6.5mg紫杉醇）的猪中，在第7天血浆紫杉醇浓度低于本 方法的定量极限（1^ = 0.031^/1111)。在高剂量动物(每个部位511^紫杉醇，总共注射2511^紫 杉醇）中，甚至在第7天，紫杉醇血浆浓度仍处于可检测的水平(在0.124ng/mL)。
[0119] 紫杉醇血浆浓度的曲线下面积(AUC):低剂量(总共0.65mg紫杉醇)和中剂量(总共 6 ? 5mg紫杉醇）的AUC驗分别为18 ? 46ng*h/mL和255 ? 5ng*h/mL，而高剂量猪的AUC嚴冬为 740.40ng*h/mL。这些值低于已在FDA批准的泰素(NDA 020262)的包装插页中针对静脉内施 用的紫杉醇所报告的：在6，300到15，007ng*h/mL之间的AUC(Q-〇〇)。由于局部给药导致比目前 批准的剂量更低的全身性暴露，因此预期没有新的全身性毒性作用。
[0120] 应注意，根据文献中的各项研究，发现浓度在20nM左右的紫杉醇有效抑制癌细胞 系如H358和H460。每个剂量组(低、中和高剂量）中前两个远端和前两个近端区段中的平均 紫杉醇浓度分别为35 ± 15nM、86 ± 33nM和94 ± 67nM。由于药物在第7天时以这些浓度存在， 因此这些药物组织水平很可能高于文献中报道的、如果存在96小时则有效抑制癌细胞系如 H358 和 H460 的 10-30nM 值。
[0121] 上述数据表明，采用Blowfish导管递送0.05和0.5mg/mL剂量水平的紫杉醇是安全 的。发现注射2mL 2.5mg/mL的紫杉醇，即每个部位注射5mg紫杉醇，导致可能被认为是剂量 限制性毒性的局部不良反应。对于低和中剂量，血浆紫杉醇水平在7天内降低至本发明方法 的L0Q以下，而对于高剂量，到7天时仍保持在L0Q以上。组织紫杉醇浓度数据表明，支气管外 膜中存在癌症抑制水平的充足的药物，然而在任何的研究浓度下均没有观察到全身性毒 性。
[0122] Abrax:a：ne_? 研究
[0123]进行了采用〇. 5mg/mL Abraxane? (专有紫杉醇制剂）代替采用克列莫佛el配制 的泰素即通用紫杉醇的研究。这些1天、7天和20天研究也表明，将紫杉醇活性成分注射到支 气管壁中是安全的，并在所分析的所有时间点均得到化疗浓度。对紫杉醇输注的局部组织 反应是可忽略的，并且在紫杉醇注射的区段中没有损伤或上皮损失。炎症和出血/纤维蛋 白/血栓的病灶所见即便在最差的情况下也是平均为轻度的。在紫杉醇注射的区段中超过1 天时没有发现损伤或上皮损失。
[0124] 研究结论
[0125] 这些研究表明：（1 )Blowf ish导管注射是安全的；（2)以1.5mg/mL或更低的剂量向 支气管壁中注射紫杉醇是安全的；（3)对于通用紫杉醇直到7天并且对于Abraxane?直到 20天，紫杉醇的组织水平保持在癌症抑制水平。因此，
【申请人】认为，紫杉醇适合于通过在气 道壁中局部递送来治疗非小细胞肺癌，建议剂量为1.5mg/mL，总共1.5mg/受试者。
[0126] 尽管上文是对本发明优选实施方式的完整描述，但可以采用多种替换、修改和等 同方案。因此，上述说明不应被视为限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书限 定。
【主权项】
1. 一种保持患者支气管的支气管通畅的方法，该方法包括： 将一定量的治疗剂递送至支气管周围的组织，其中所述量以治疗有益量有效限制复发 性支气管闭塞，并且其中递送包括将所述量的治疗剂注射到支气管壁、支气管的粘膜下层、 中膜或外膜中的一个或多个中。2. 根据权利要求1所述的方法，其中将所述量的治疗剂递送至癌性肿瘤处或癌性肿瘤 附近的部位。3. 根据权利要求2所述的方法，其中所述癌性肿瘤包括支气管癌、肉芽肿、纤维化，或良 性或恶性结构或变窄。4. 根据权利要求2所述的方法，其中将所述量的治疗剂递送至癌性肿瘤处或癌性肿瘤 附近的部位，其中该癌性肿瘤在所述治疗剂递送之前已被缩减。5. 根据权利要求3所述的方法，其中治疗剂的递送量有效防止所述癌性肿瘤的复发。6. 根据权利要求1所述的方法，其中递送包括将针穿过支气管的壁定位，使得该针的孔 定位于支气管外膜处或支气管外膜之外。7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述针包括35到45号针。8. 根据权利要求1所述的方法，其中递送进一步包括通过对混合有诊断剂的治疗剂进 行成像或通过在递送治疗剂之前递送诊断剂而进行成像来确认所述治疗剂渗透所述组织。9. 根据权利要求1所述的方法，其进一步包括： 将导管推进至所述支气管中；以及 在递送所述治疗剂之前将所述导管定位在支气管壁和外膜的靶区域附近。10. 根据权利要求9所述的方法，其中递送进一步包括： 在递送所述治疗剂之前，使安置在定位的导管的远端上的可扩张元件扩张，以使安置 在该可扩张元件上的针刺穿支气管壁、粘膜下层、中膜或外膜的靶区域。11. 根据权利要求10所述的方法，其中所述可扩张元件包括可膨胀球囊，并且使所述可 扩张元件扩张包括使所述可膨胀球囊膨胀。12. 根据权利要求11所述的方法，其中使所述可膨胀球囊膨胀包括在不损伤支气管的 情况下用2个大气压使所述可膨胀球囊膨胀。13. 根据权利要求11所述的方法，其中所述可膨胀球囊用空气、盐水或缓冲液膨胀。14. 根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗剂包括细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿 瘤剂。15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述治疗剂包括紫杉醇。16. 根据权利要求14所述的方法，其中用于递送的所述细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿 瘤剂具有在〇. 〇5mg/mL到2.5mg/mL范围内的浓度。17. 根据权利要求16所述的方法，其中用于递送的所述细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿 瘤剂具有小于或等于约1.5mg/mL的浓度。18. 根据权利要求17所述的方法，其中用于递送的所述细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿 瘤剂具有小于或等于约〇. 5mg/mL的浓度。19. 根据权利要求14所述的方法，其中所述治疗剂包括Abrax ane?。20. -种保持支气管中的支气管癌已被缩减的患者的支气管通畅的方法，该方法包括： 将导管定位在所述患者的支气管内； 使用安置在所述导管的远端上的注射针，在缩减的支气管癌的位置处或该位置附近刺 穿支气管壁、粘膜下层、中膜和外膜中的一个或多个的靶区域;以及 通过所述注射针向革G区域递送一定量的细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿瘤剂，其中细 胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿瘤剂的递送量以治疗有益量有效限制由于支气管癌复发引起 的复发性支气管闭塞。21. 根据权利要求20所述的方法，其中所述细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿瘤剂包括紫 杉醇。22. 根据权利要求20所述的方法，其中使用所述注射针刺穿靶区域包括使安置在定位 的导管的远端上的可扩张元件扩张。23. 根据权利要求22所述的方法，其中所述可扩张元件包括可膨胀球囊，并且使所述可 扩张元件扩张包括使所述球囊膨胀。24. 根据权利要求23所述的方法，其中所述球囊用空气、盐水或缓冲液膨胀。25. 根据权利要求20所述的方法，其中用于递送的所述细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿 瘤剂具有在〇. 〇5mg/mL到2.5mg/mL范围内的浓度。26. 根据权利要求25所述的方法，其中用于递送的所述细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿 瘤剂具有小于或等于约1.5mg/mL的浓度。27. 根据权利要求26所述的方法，其中用于递送的所述细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿 瘤剂具有小于或等于约〇. 5mg/mL的浓度。28. 根据权利要求20所述的方法，其中用于递送的所述细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿 瘤剂包括Ab rax an e?。29. 根据权利要求20所述的方法，其中所述注射针包括35到45号针。30. -种用于保持患者的支气管通畅的治疗剂，其中该治疗剂将以有效限制复发性支 气管闭塞的治疗有益量递送到支气管壁、支气管的粘膜下层、中膜或外膜中的一个或多个 中。31. 根据权利要求30所述的治疗剂，其中所述量的治疗剂被递送至癌性肿瘤处或癌性 肿瘤附近的部位。32. 根据权利要求31所述的治疗剂，其中所述癌性肿瘤包括支气管癌、肉芽肿、纤维化， 或良性或恶性结构或变窄。33. 根据权利要求31所述的治疗剂，其中所述量的治疗剂被递送至癌性肿瘤处或癌性 肿瘤附近的部位，其中该癌性肿瘤在所述治疗剂递送之前已被缩减。34. 根据权利要求31所述的治疗剂，其中治疗剂的递送量有效防止所述癌性肿瘤的复 发。35. 根据权利要求30所述的治疗剂，其中所述治疗剂通过针递送，该针穿过支气管的壁 定位，使得该针的孔定位于支气管外膜处或支气管外膜之外。36. 根据权利要求35所述的治疗剂，其中所述针包括35到45号针。37. 根据权利要求30所述的治疗剂，其中所述治疗剂对组织的渗透通过对混合有诊断 剂的治疗剂进行成像或通过在递送治疗剂之前递送诊断剂而进行成像来确认。38. 根据权利要求37所述的治疗剂，其中所述治疗剂通过推进到支气管中的导管递送， 并且在递送所述治疗剂之前将所述导管定位在支气管壁和外膜的靶区域附近。39. 根据权利要求38所述的治疗剂，其中所述导管包含安置在其远端上的可扩张元件 和安置在该可扩张元件上的针，其中所述可扩张元件是能扩张的，以使所述针在所述治疗 剂递送前刺穿支气管壁、粘膜下层、中膜或外膜的靶区域。40. 根据权利要求39所述的治疗剂，其中所述可扩张元件包括可膨胀球囊。41. 根据权利要求40所述的治疗剂，其中所述可膨胀球囊能在不损伤支气管的情况下 用2个大气压膨胀。42. 根据权利要求40所述的治疗剂，其中所述可膨胀球囊用空气或盐水膨胀。43. 根据权利要求30所述的治疗剂，其中所述治疗剂包括细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗 肿瘤剂。44. 根据权利要求43所述的治疗剂，其中所述细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿瘤剂包括 紫杉醇。45. 根据权利要求43所述的治疗剂，其中用于递送的所述细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗 肿瘤剂具有在〇. 〇5mg/mL到2.5mg/mL范围内的浓度。46. 根据权利要求45所述的治疗剂，其中用于递送的所述细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗 肿瘤剂具有小于或等于约1.5mg/mL的浓度。47. 根据权利要求46所述的治疗剂，其中用于递送的所述细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗 肿瘤剂具有小于或等于约〇. 5mg/mL的浓度。48. 根据权利要求43所述的治疗剂，其中所述治疗剂包括Abraxane?。49. 一种用于保持患者的支气管通畅的系统，所述系统包括： 治疗剂； 配置为放置在患者的支气管内的导管； 安置在所述导管的远端上的可扩张元件；以及 耦合至所述可扩张元件的注射针， 其中所述可扩张元件的扩张将所述注射针在垂直于所述导管的纵轴的方向上推进，以 刺穿支气管壁、粘膜下层、中膜和外膜中的一个或多个的靶区域，并且 其中，当所述针已经刺穿所述靶区域时，所述针将一定量的治疗剂递送至所述靶区域， 该量有效限制复发性支气管闭塞。50. 根据权利要求49所述的系统，其中所述治疗剂包括细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿 瘤剂。51. 根据权利要求50所述的系统，其中所述细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿瘤剂包括紫 杉醇。52. 根据权利要求50所述的系统，其中用于递送的所述细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿 瘤剂具有在〇. 〇5mg/mL到2.5mg/mL范围内的浓度。53. 根据权利要求52所述的系统，其中用于递送的所述细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿 瘤剂具有小于或等于约1.5mg/mL的浓度。54. 根据权利要求53所述的系统，其中用于递送的所述细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿 瘤剂具有小于或等于约〇. 5mg/mL的浓度。55. 根据权利要求50所述的系统，其中用于递送的所述细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗肿 瘤剂包括Abraxane?。56. 根据权利要求49所述的系统，其中所述靶区域在支气管中先前缩减的支气管癌的 位置处或该位置附近。57. 根据权利要求56所述的系统，其中递送的治疗剂的量以治疗有益量有效限制由于 支气管癌复发引起的复发性支气管闭塞。58. 根据权利要求49所述的系统，其中所述可扩张元件包括可膨胀球囊。59. 根据权利要求58所述的系统，其中所述可膨胀球囊用空气、盐水或缓冲液膨胀。
【文档编号】A61B17/24GK105873529SQ201480070569
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2014年10月24日
【发明人】K·P·塞瓦德
【申请人】墨卡托医疗系统公司