一种酒石酸唑吡坦舌下膜及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种酒石酸唑吡坦舌下膜及其制备方法，属于制药制剂领域。该酒石酸唑吡坦舌下膜由酒石酸唑吡坦、高分子成膜材料、增塑剂、促渗剂、矫味剂和其它辅料组成；加入促渗剂后，主药透过动物体外舌下粘膜的速率明显增加。该剂型的特点是崩解迅速，无需水送服且服药顺应性好，优于大部分口服固体制剂，尤其适用于吞咽困难、老人和儿童等人群。
【专利说明】
一种酒石酸唑吡坦舌下膜及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及制药制剂领域，公开了一种酒石酸唑吡坦舌下膜及其制备方法，该酒 石酸唑吡坦舌下膜由酒石酸唑吡坦、高分子成膜材料、增塑剂、促渗剂、矫味剂和其他辅料 组成;加入促渗剂后，主药透过动物体外舌下粘膜的速率明显增加。该剂型的特点是崩解迅 速，不需要用水服用且服药顺应性好，优于大部分□服固体制剂，尤其适用于吞咽困难、老 人和儿童等人群。
【背景技术】
[0002] 失眠是临床常见病症之一，虽不属于危重疾病，但妨碍人们正常生活、工作、学习 和健康，并能加重或诱发心悸、胸痹、眩晕、头痛、中风病等病症。顽固性的失眠，给病人带来 长期的痛苦，甚至形成对安眠药物的依赖，而长期服用安眠药物又可引起医源性疾病。有关 数据显示中国成年人失眠率达38.2%，睡眠质量堪忧。
[0003] 酒石酸唑吡坦为第三代镇静催眠药物，镇静催眠作用很强，主要用于失眠症的短 期治疗。口服生物利用度为70%，且在治疗剂量范围内显示线性动力学，口服后0.3~3小时 血药浓度达峰值。消除半衰期，平均为2.4小时(0.7~3.5)，作用可维持6小时。血浆蛋白结 合率为92.5% ±0.1%。肝的首过效应为35%。重复服药不改变蛋白结合率，表明本品与其 代谢物对结合部位缺乏竞争。成人的表观分布容积为〇 . 54±0.2L/kg。老年人降至0.34土 0.052L/kg。所有代谢物均无活性，且由尿中（56 % )和粪便中（37 % )排出。试验表明唑吡坦 是不可透析的。
[0004] 该药由法国Sythelabo公司研制开发，1988年在法国上市。我国于1995年开始进口 唑吡坦。目前国内上市的有片剂和分散片。通过专利搜索，关于唑吡坦的制剂专利有缓释双 层片、脉冲控释给药、□腔喷雾剂、缓释微丸、膜剂等剂型。专利文献CN101849926B公开了酒 石酸唑吡坦膜剂(制备方法）。专利文献CN105581991A公开了一种酒石酸唑吡坦舌下片及其 制备方法
[0005] 本发明与上述酒石酸唑吡坦膜剂相比，其优越性是创造性地合理添加适量的促渗 剂，提高了其主药透过舌下粘膜的速率和透过率，大大提高了该剂型的优势。本发明与上述 舌下片相比，更加体现了膜剂对片剂的特有优势，即崩解迅速，不需要用水服用且服药顺应 性好，优于大部分口服固体制剂，尤其适用于吞咽困难、老人和儿童等人群。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题是提供一种酒石酸唑吡坦舌下膜的制备方法。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：
[0008] 本发明首先公开了一种酒石酸唑吡坦舌下膜，其特征在于包括以下各组分:酒石 酸唑吡坦、高分子成膜材料、増塑剂、促渗剂、矫味剂及其它辅料。
[0009] 本发明所述的酒石酸唑吡坦舌下膜，其特征在于各组分的百分比为： 酒石酸11坐比坦 1% ~ 45% 高分子成膜材料 10% ~ 80% 增塑剂 0%~25%
[0010] 促渗剂 0% ~ 20% 矫味剂 0% ~ 20% 其它辅料 0%~10%
[0011] 上述组份的百分比之和为1〇〇%。
[0012] 所述的酒石酸唑吡坦舌下膜，其特征在于各组分的百分比为： 酒石酸峻吡坦 10%~25% 高分子成膜材料 30%~60% 增塑剂 10%~20%
[0013] 促渗剂 5% ~ 10% 矫味剂 5%~15% 其它辅料 0%~10%
[0014] 上述组份的百分比之和为100%。
[0015] 本发明所述的酒石酸唑吡坦舌下膜，最优处方为酒石酸唑吡坦24%，高分子成膜 材料40 %，增塑剂17 %，促渗剂8 %、矫味剂5 %~11 %，其它辅料0 %~6 %。
[0016] 所述高分子成膜材料为聚乙烯醇（PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、普鲁兰多糖 (Pullulan)、黄原胶、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠及麦芽糊精中的一种或多种;优 选为 HPMC-E15;
[0017]所述增塑剂为甘油、吐温80、聚乙二醇、山梨醇中的一种或多种;优选为聚乙二醇 400；
[0018]所述促渗剂为依地酸盐、水杨酸钠、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯十二烷基酯、脱氧 胆酸钠、油酸、辛酸、月桂氮酮中的一种或多种;优选为水杨酸钠；
[0019] 所述矫味剂选自甜味剂和\或芳香剂；
[0020] 所述的甜味剂有糖精或糖精钠、三氯蔗糖、阿巴斯甜、蔗糖、甘草氨酸、甜菊素、赤 鲜糖醇中一种或几种，优选为三氯蔗糖；
[0021] 所述其他辅料包括填充剂、色素、抗氧化剂或防腐剂；
[0022] 还包括选自按树油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油或薄荷醇的芳香剂。
[0023] 本发明所述酒石酸唑吡坦舌下膜的制备方法，其特征在于，步骤如下：
[0024] 将酒石酸唑吡坦溶于3~10倍量的水中得均匀透明的溶液，再加入高分子成膜材 料、增塑剂、促渗剂、矫味剂及其他辅料，搅拌成均匀的浆液，脱泡，铺膜，40~80 °C干燥，厚 度80um±5,裁切。
[0025]所述工艺中，酒石酸唑吡坦与水的重量比为1:8为最优；
[0026]所述的酒石酸唑吡坦舌下膜，其特征在于，该方法制得的产品在37 °C水中45秒内 能完全溶化，将主药酒石酸唑吡坦分散开来；
[0027] 所述的酒石酸唑吡坦舌下膜，其特征在于，成品膜剂能有一定的韧性和抗拉强度， 其抗拉强度大于5.8PMa。
[0028] 评价舌下膜的指标主要有外观、溶化时限、抗拉强度及口感。国内目前对溶化时限 没有统一的要求，一般小于60秒，且高分子成膜材料用量越少，水溶性增塑剂用量越多，其 崩解越快，前提是可成膜即有一定的抗拉强度;矫味剂太多则过甜或稍苦，过少则矫味不明 显。所以成膜材料、增塑剂及矫味剂与药用活性成分保持在一定范围内则矫味好、抗拉强度 适中、崩解快。
【附图说明】：
[0029]图1、体外猪舌下粘膜透过试验
【具体实施方式】
[0030]下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而 更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的范围构成任何限制。本领域 技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和 形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。
[0031 ]实施例1酒石酸唑吡坦舌下膜的制备 [0032] 共5000片，规格5mg，处方如下： 酒石酸唑吡坦 25g HPMC-E15 42g 聚乙二醇400 18g
[0033] 水杨酸钠 8g 三氯庶6g 薄荷醇 2g 二氧化钦 3.mg
[0034] 将酒石酸唑吡坦溶于200g水中得均匀透明的溶液，再加入高分子成膜材料、增塑 剂、促渗剂、矫味剂及其他辅料，搅拌成均匀的浆液，脱泡，涂膜，40~80 °C干燥，裁切。
[0035] 该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度80um ± 5，抗拉强度10.5 ± 2MPa，口感微 甜，溶化时限22s。
[0036]实施例2酒石酸唑吡坦舌下膜的制备 [0037] 共5000片，规格5mg，处方如下： 酒石酸唑吡坦 25g 普鲁兰多糖 42g 聚乙二醇400 18g
[0038] 水杨酸钠 8g 三氯蔗糖 7g 薄荷醇 3:g 二氣化钬 4mg
[0039] 将酒石酸唑吡坦溶于200g水中得均匀透明的溶液，再加入高分子成膜材料、增塑 剂、促渗剂、矫味剂及其他辅料，搅拌成均匀的浆液，脱泡，涂膜，40~80 °C干燥，裁切。
[0040] 该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度80um± 5，抗拉强度7.9 ± 2MPa，口感微 甜，溶化时限24s。
[0041 ]实施例3酒石酸唑吡坦舌下膜的制备 [0042] 共5000片，规格5mg，处方如下： 酒石酸唑吡坦 25g HPMC-E15 42g 甘油 18_g
[0043] 水杨酸钠 8g 三氣篇糖 6:g 薄荷醇 2g 二氧化钦 3 mg
[0044] 将酒石酸唑吡坦溶于200g水中得均匀透明的溶液，再加入高分子成膜材料、增塑 剂、促渗剂、矫味剂及其他辅料，搅拌成均匀的浆液，脱泡，涂膜，40~80 °C干燥，裁切。
[0045]该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度80um± 5，抗拉强度9.6 ± 2MPa，口感微 甜，溶化时限32s。
[0046]实施例4酒石酸唑吡坦舌下膜的制备 [0047] 共5000片，规格5mg，处方如下： 酒石酸唑吡坦 25g HPMC-E15 42g 聚乙二醇400 18g
[0048] 油酸 三氯蔗糖 6g 薄荷醇 2g
[0049] 二氧化 4太 3 mg
[0050] 将酒石酸唑吡坦溶于200g水中得均匀透明的溶液，再加入高分子成膜材料、增塑 剂、促渗剂、矫味剂及其他辅料，搅拌成均匀的浆液，脱泡，涂膜，40~80 °C干燥，裁切。
[00511该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度80um ± 5，抗拉强度10.8 ± 2MPa，口感微 甜，溶化时限24s。
[0052]实施例5酒石酸唑吡坦舌下膜的制备 [0053] 共5000片，规格5mg，处方如下： 酒石酸嗤p比坦 25g HPMC-E15 42g 聚乙二醇400 lgg
[0054] 水杨酸纳 8g 蔗糖 6g 薄荷醇 2g 二氧化钦 3mg
[0055] 将酒石酸唑吡坦溶于200g水中得均匀透明的溶液，再加入高分子成膜材料、增塑 剂、促渗剂、矫味剂及其他辅料，搅拌成均匀的浆液，脱泡，涂膜，40~80 °C干燥，裁切。
[0056] 该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度80um±5，抗拉强度11.2±2MPa，口感淡 而不甜，溶化时限24s。
[0057]实施例6酒石酸唑吡坦舌下膜的制备 [0058] 共5000片，规格5mg，处方如下： 酒石酸p坐晚坦 25g HPMC-E15 150g 聚乙二醇400 18g
[0059] 水杨酸枘 8g 三氯庶糖 6g 薄荷醇 2g 二氧化钦 3.mg
[0060] 将酒石酸唑吡坦溶于200g水中得均匀透明的溶液，再加入高分子成膜材料、增塑 剂、促渗剂、矫味剂及其他辅料，搅拌成均匀的浆液，脱泡，涂膜，40~80 °C干燥，裁切。
[0061 ]该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度80um ± 5，抗拉强度30.5 ± 2MPa，口感微 甜，溶化时限45s。
[0062]实施例7酒石酸唑吡坦舌下膜的制备 [0063] 共5000片，规格5mg，处方如下： 酒石酸唑吡坦 2Sg IIPMC-E15 42g
[0064] 聚乙二醇 400 18g 水杨酸钠 8：g 三氯蔗糖 6g 薄荷醇 2g
[0065] 二氧化钦 3mg
[0066] 将酒石酸唑吡坦溶于250g水中得均匀透明的溶液，再加入高分子成膜材料、增塑 剂、促渗剂、矫味剂及其他辅料，搅拌成均匀的浆液，脱泡，涂膜，40~80 °C干燥，裁切。
[0067]该工艺制得的涂膜液较稀，成膜剂外观一般，乳白色，手摸光滑，厚度80um±5,抗 拉强度10.8 ± 2MPa，口感微甜，溶化时限25s。
[0068]实施例8酒石酸唑吡坦舌下膜的制备 [0069] 共5000片，规格5mg，处方如下： 酒石酸p坐p比坦 25g HPMC-E15 42g 聚乙二醇400 18g
[0070] 三氯蔑糖 6g 薄荷醇 2g 二氧化钦 3mg
[0071] 将酒石酸唑吡坦溶于200g水中得均匀透明的溶液，再加入高分子成膜材料、增塑 剂、促渗剂、矫味剂及其他辅料，搅拌成均匀的浆液，脱泡，涂膜，40~80 °C干燥，裁切。
[0072] 该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度80um± 5，抗拉强度11.5 ± 2MPa，口感微 甜，溶化时限26s。
[0073]实施例9酒石酸唑吡坦舌下膜的制备 [0074] 共5000片，规格5mg，处方如下： 酒石酸p坐p比坦 2 5g HPMC-E15 42g 聚乙二醇400 18g
[0075] 水杨酸枘 8g 三氯庶糖 _6g 薄荷醇 2g 二氧化钛 3 mg
[0076] 将酒石酸唑吡坦溶于75g水中得均匀透明的溶液，再加入高分子成膜材料、增塑 剂、促渗剂、矫味剂及其他辅料，搅拌成均匀的浆液，脱泡，铺膜，40~80 °C干燥，裁切。
[0077]该工艺制得的涂膜液较粘稠，成膜剂外观一般，乳白色，手摸光滑，厚度80um ± 5， 抗拉强度10.5 ± 2MPa，口感微甜，溶化时限24s。
[0078]实施例10酒石酸唑吡坦舌下膜的制备 [0079] 共5000片，规格5mg，处方如下： 酒石酸p坐p比坦 25g HPMC-E15 llg
[0080] 聚乙二醇400 18g 水杨酸枘 8g 三氯蔗糖 6g
[0081] 薄荷醇 2:g 二氧化钦 3mg:
[0082] 将酒石酸唑吡坦溶于200g水中得均匀透明的溶液，再加入高分子成膜材料、增塑 剂、促渗剂、矫味剂及其他辅料，搅拌成均匀的浆液，脱泡，铺膜，40~80 °C干燥，裁切。
[0083] 该膜剂外观一般，乳白色，手摸有颗粒感，厚度80um±5，抗拉强度5.8±2MPa，口感 微甜，溶化时限20s。
[0084]实施例11体外猪舌下粘膜透过试验(实施例1、实施例2和实施例8)从刚宰杀的猪 头中立即取其舌下粘膜，用生理盐水冲洗2~3次，37°C ±2恒温备用。
[0085]采用Franz立体扩散池进行体外舌下粘膜透过试验。用扩展池将猪舌下粘膜固定， 粘膜光滑的外层朝向供给池，褶皱的内层朝向接水池。37°C ±2水浴，搅拌速度600rpm，透粘 膜面积0.556平方厘米，接收池体积1.5mL，接收液为0. lmol/L盐酸的生理盐水液。
[0086]将制得的实施例1、实施例2和实施例8舌下膜分别置于猪舌下粘膜上，定时取样 lmL，并补充37°C ±2的空白接收液。样品用高效液相色谱仪以合适的检测方法进行分析，结 果见【附图说明】。
【主权项】
1. 一种酒石酸挫化坦舌下膜，其特征在于，包括W下各组分：酒石酸挫化坦、高分子成 膜材料、増塑剂、促渗剂、矫味剂及其它辅料。2. 按照权利要求1所述的酒石酸挫化坦舌下膜，其特征在于各组分的百分比为：上述组份的百戈3. 按照权利要^ t为： 上述组份的百分比之和为100 %。4. 按照权利要求1至3所述的酒石酸挫化坦舌下膜，最优处方为酒石酸挫化坦24%，高 分子成膜材料40%，增塑剂17%，促渗剂8%、矫味剂5%~11%，其它辅料0%~6% ;所述高 分子成膜材料为聚乙締醇(PVA)、径丙基甲基纤维素化PMC)、普鲁兰多糖(Pullulan)、黄原 胶、阿拉伯胶、聚乙締化咯烧酬、海藻酸钢及麦芽糊精中的一种或多种;优选为HPMC-E15;所 述增塑剂为甘油、吐溫80、聚乙二醇、山梨醇中的一种或多种;优选为聚乙二醇400;所述促 渗剂为依地酸盐、水杨酸钢、十二烷基硫酸钢、聚氧乙締十二烷基醋、脱氧胆酸钢、油酸、辛 酸、月桂氮酬中的一种或多种;优选为水杨酸钢;所述矫味剂选自甜味剂和\或芳香剂;所述 的甜味剂有糖精或糖精钢、=氯薦糖、阿己斯甜、薦糖、甘草氨酸、甜菊素、赤鲜糖醇中一种 或几种，优选为=氯薦糖;所述其他辅料包括填充剂、色素、抗氧化剂或防腐剂;还包括选自 按树油、甜澄油、薄荷油、薄荷素油或薄荷醇的芳香剂。5. 根据权利要求1至4任何一项所述酒石酸挫化坦舌下膜的制备方法，其特征在于，步 骤如下： 将酒石酸挫化坦溶于3~10倍量的水中得均匀透明的溶液，再加入高分子成膜材料、增 塑剂、促渗剂、矫味剂及其他辅料，揽拌成均匀的浆液，脱泡，涂膜，40~80°C干燥，厚度80um ±5,裁切。6. 根据权利要求5所述工艺中，酒石酸挫化坦与水的重量比为1:8为最优。7. 根据权利要求1~6所述的酒石酸挫化坦舌下膜，其特征在于，该方法制得的产品在 37°C水中45秒内能完全溶化，将主药酒石酸挫化坦分散开来。8. 根据权利要求1~7所述的酒石酸挫化坦舌下膜，其特征在于，成品膜剂能有一定的 初性和抗拉强度，其抗拉强度大于5. SPMa。
【文档编号】A61K31/4375GK105902524SQ201610517942
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年6月30日
【发明人】张亮亮, 何勇, 杨贤龙
【申请人】合肥华方医药科技有限公司