一种预防和/或治疗再生障碍性贫血的富勒烯纳米材料及其应用
【专利摘要】本发明公开了一种预防和/或治疗再生障碍性贫血的富勒烯纳米材料及其应用。所述应用表现为下述1)?8)中任一种：1)提高白细胞的生成量；2)提高红细胞的生成量；3)提高血红蛋白的生成量；4)血小板的生成量；5)提高红细胞比容；6)提高平均红细胞体积；7)提高平均红细胞血红蛋白含量；8)提高平均红细胞血红蛋白浓度。所述富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料制备方法简单快速，生物相容性好，对生物体基本无毒副作用，且较易通过血液循环作用于相关造血组织；所述富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料对贫血及其相关疾病有一定的保护和/或修复作用，对贫血相关指标的恢复作用较明显。所述富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料性质稳定，可以保护和/或修复细胞、血液、骨髓等。
【专利说明】
一种预防和/或治疗再生障碍性贫血的富勒烯纳米材料及其应用
技术领域
[0001]本发明涉及一种预防和/或治疗再生障碍性贫血的富勒烯纳米材料及其应用，属于生物医药领域。
【背景技术】
[0002]据世界卫生组织统计，全球约有30亿人不同程度贫血，每年因患贫血引致各类疾病而死亡的人数上千万。此外，我国患贫血的人口概率高于西方国家，在患贫血的人群中，女性明显高于男性，老人和儿童高于中青年，其中约有30%?40%的婴幼儿患有贫血，孕妇中高达48%。贫血是全球也是我国的最为重要的威胁人类健康的疾病之一。
[0003]所谓贫血，是指循环血液中红细胞总量不能满足生理需要。在诊断和治疗上，主要以血红蛋白的浓度作为参考标准。依据《血液病诊断及疗效标准》，国内诊断贫血的标准都按单位容积血液内血红蛋白(HGB)量低于正常参考值95%的下限；国内、国际划分贫血严重程度的标准都为:HGB< = 30g//L为极重度，HGB在31?60g//L为重度，HGB在61?90g//L为中度，HGB>90g/L与低于正常参考值下限之间为轻度。
[0004]血红蛋白存在于红细胞中，主要功能是携带氧气输送到全身，贫血时，血液含氧量减少而呈低血氧症，这就引起组织与器官功能减退而产生各系统症状。临床表现主要为:1.皮肤、粘膜苍白，病程较长的还常有易疲倦，毛发干枯，营养低下，体格发育迟缓等症状。2.贫血可造成组织缺氧，体格检查可发现心率加快、脉搏加强、动脉压增高，有时可见毛细血管搏动。重度贫血甚至会发生充血性心力衰竭。3.出现食欲减退、恶心、腹胀或便秘等。4.表现精神不振、注意力不集中、性情易激动等，甚至伴有头痛、昏眩、眼前有黑点或耳鸣等。除此之外，贫血是肿瘤患者最常见的合并症，可能与以下因素有关:①通过对骨髓的直接侵犯或转移，破坏造血细胞，抑制造血功能，控制未成熟细胞释放的屏障，使外周血HGB、RBC等减少。②肿瘤致贫血与红细胞生成的生物动力变化有关，表现为网状内皮细胞内铁转运减少，胃肠铁吸收减少，红细胞寿命缩短及骨髓对贫血后的反应减弱。③可能与肿瘤细胞和机体免疫系统之间复杂的相互作用而打乱正常造血机制有关。④化疗药物抑制骨髓造血，使RBC产生困难。⑤长时间咯血造成慢性失血引起的失血性贫血以及食欲减退，摄入不足，造成营养不良同时肿瘤生长消耗体内的营养物质等引起贫血。因此，贫血的预防和/或治疗对于人类健康意义重大，其中包括促进对肿瘤等合并症的治疗。
[0005]目前贫血的治疗方法包括去除病因、一般疗法、补充铁剂、输注红细胞和重组人红细胞生成素(rhEPO)。去除病因，是治疗贫血的关键，但还需要结合其他方法治疗；一般疗法，主要是通过适当护理、预防感染、注意饮食等缓解症状;补充铁剂，主要是针对缺铁性贫血，对其它原因诱发的贫血效果不明显，并且作用周期比较长;输血能迅速减轻或纠正贫血，是对症治疗的主要措施，但输血较易引发严重的输血反应，增加肝炎、梅毒、艾滋病毒感染的机会，而且长期多次输血也会引起铁负荷过重、继发性血色病等;补充rhEPO，可以加速放、化疗所抑制的骨髓系红细胞造血功能的恢复，同时临床研究证明，rhEPO的应用可以显着降低输血需求量，提高血红蛋白浓度，因此目前主要是应用rhEPO治疗贫血。但是近期却有研究显示rhEPO的应用反而会降低患者的生存期，这可能与促红细胞生成素的不良反应一血栓栓塞相关。所以，能够找到一种可以降低化疗药物诱导的贫血疾病的方法对于减轻患者病情具有重要的临床研究价值。
[0006]纳米材料由于其独特而优越的特性，比如尺寸小、生物兼容性好、表面易被生物亲和分子修饰等，越来越多地应用在生物医药的研制中。
[0007]自从Kroto等人于1985年发现了巴基球，提出了球型中空分子的模型，将之命名为富勒稀以及Kratschmer等人于1990年首先用石墨电弧放电法实现了富勒稀的宏量制备后，兴起了富勒烯的研究热潮。
[0008]富勒烯，它是一个由12个五元环和20个六元环组成的球形三十二面体，其中，六元环的每个碳原子均以双键与其它碳原子结合，结构类似苯环。近年来，对富勒烯的研究较为成熟，尤其是内嵌富勒烯，从惰性气体到碱土金属、稀土元素都已成功的嵌入到不同尺寸的碳笼中，其中，内嵌金属富勒烯是将金属离子或含金属的离子簇内嵌入富勒烯碳笼形成的，它包括单金属内嵌富勒稀、双金属内嵌富勒稀、金属氮化物内嵌富勒稀、金属碳化物内嵌富勒烯、碳氮金属团簇内嵌富勒烯、金属氧化物和金属硫化物内嵌富勒烯等，研究的较为成熟。同时，由于内嵌金属富勒烯的物理化学性能优异，在生物、医学、超导、光学及催化等多领域前景广阔。本发明主要是在生物医学领域研究金属富勒烯的相关性能。
【发明内容】
[0009]本发明的目的是提供一种富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料的新用途。
[0010]本发明所提供的新用途是富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料在制备预防和/或治疗再生障碍性贫血的药物或药物载体中的应用。
[0011]所述应用表现为下述I )-8)中任一种:
[0012]I)所述富勒稀和/或金属富勒稀纳米材料提高白细胞的生成量；
[0013]2)所述富勒稀和/或金属富勒稀纳米材料提高红细胞的生成量；
[0014]3)所述富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料提高血红蛋白的生成量；
[0015]4)所述富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料提高血小板的生成量；
[0016]5)所述富勒稀和/或金属富勒稀纳米材料提高红细胞比容；
[0017]6)所述富勒稀和/或金属富勒稀纳米材料提高平均红细胞体积；
[0018]7)所述富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料提高平均红细胞血红蛋白含量；
[0019]8)所述富勒稀和/或金属富勒稀纳米材料提高平均红细胞血红蛋白浓度。
[0020]上述的应用中，所述富勒稀和/或金属富勒稀纳米材料具备下述所有性质:(I)具有清除自由基特性；(2)表面为亲水性，使其能够经由口服或注射到生物体内并通过血液循环富集于造血组织(肝、脾、骨髓等)中。
[0021]所述富勒烯和/或金属富勒烯本体材料选自空心富勒烯C2n、M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3NOC2n、M2C2OC2n、M2 SOC2n、M2OOC2n 和 MxA3-xN@C2n 中的任一种，其中，M和 A均为金属元素，所述M和A均选自Sc、Y和镧系金属元素中的任意一种;30<n<60;0<x<3;如空心富勒烯如C60、C70等、或金属富勒烯如GdOC82等。
[0022]所述富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料为水溶性富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料；
[0023]所述的富勒稀和/或金属富勒稀纳米材料的颗粒尺寸范围为l-1000nm。
[0024]为了获得具有刚性结构的水溶性富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料，有效的途径是通过在共价或非共价作用将非水溶性富勒烯和/或金属富勒烯本体材料经水溶性修饰得到，包括化学修饰方法和物理包覆方法。
[0025]上述修饰方法均可按照现有技术公开的方法进行修饰，如:
[0026]常用的化学修饰方法包括固液或液液反应，例如，通过富勒烯和/或金属富勒烯固体粉末与H2O2在碱性下反应，即可制备羟基衍生物;通过富勒烯和/或金属富勒烯固体粉末与H2O2和氨反应，可制备氨基衍生物;通过富勒烯和/或金属富勒烯固体粉末与氨基酸反应，可制备氨基酸衍生化物质；通过通过富勒烯和/或金属富勒烯甲苯溶液与NaOH反应制备羟基化衍生物，等等均能达到水溶性修饰的目的。
[0027]常用的物理包覆可以使用常规水溶性载体，如脂质体、聚合物胶束、蛋白等通过疏水-疏水相互作用形成水溶性富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料。
[0028]所述水溶性富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料具体可由所述富勒烯和/或金属富勒烯本体材料表面修饰亲水性官能团得到，
[0029]所述亲水性官能团为羟基、氨基和羧基中的至少一种；
[0030]所述水溶性富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料具体可为水溶性羟基化钆金属富勒烯、水溶性羟基化C6O、水溶性羟基化C70、水溶性氨基化钆金属富勒烯、水溶性氨基化C6O、水溶性氨基化C?、水溶性羧基化钆金属富勒烯、水溶性羧基化C6q或水溶性羧基化C70。
[0031]所述水溶性富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料具体还可由所述富勒烯和/或金属富勒烯本体材料与水溶性载体通过物理包覆作用形成；
[0032]所述水溶性载体选自脂质体、聚合物胶束和蛋白中的至少一种，和/或，所述聚合物胶束为聚乙丙交酯聚乙二醇、聚赖氨酸或壳聚糖;所述蛋白为白蛋白或转铁蛋白；
[0033]其中，所述聚合物胶束为聚乙丙交酯聚乙二醇(PEG-PLGA)、聚赖氨酸或壳聚糖。
[0034]本发明所述富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料存在形式包括但不限于固体、溶液、分散剂、胶束、纳米微球等。
[0035]本发明所述富勒稀和/或金属富勒稀纳米材料可通过口服、腹腔注射、静脉注射等方式进入生物体内。
[0036]本发明所述生物体主要为哺乳动物，如人、兔、鼠等。
[0037]本发明所涉及的富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料主要为水溶性羟基化钆金属富勒烯、水溶性羟基化C6Q、水溶性羟基化C7Q、水溶性氨基化钆金属富勒烯、水溶性氨基化C60、水溶性氨基化C7Q、水溶性羧基化钆金属富勒烯、水溶性羧基化C6Q、水溶性羧基化C7Q及其它经过修饰的富勒烯纳米材料和富勒烯橄榄油等组合物等，生物兼容性良好，保持了富勒烯分子的高效清除自由基、保护细胞、保护血液、保护组织等特点，同时由于此分子特殊的物理化学性质和水溶液中聚集尺寸，可以高效快速的富集在造血组织之中，保护造血组织，防止和/或治疗由于化疗药物的作用而导致造血功能的降低，预防和/或治疗再生障碍性贫血及其并发疾病(比如肿瘤疾病等)。
[0038]本发明所述水溶性富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料在水溶液中尺寸一般为I?lOOOnm，并且该纳米材料具有一定的刚性(不易变形)，使得纳米材料经血液循环较易进入造血组织中。
[0039]上述应用中，所述贫血指的是再生障碍性贫血，主要特征为造血组织功能衰竭，造血干细胞损伤和/或减少，造血微环境损伤，表现为骨髓等造血组织造血功能低下、外周血全血细胞减少，出现贫血、出血等症状。
[0040]上述应用中，所述再生障碍性贫血诱因可为以下1)-7)中至少一种:
[0041]I)化学药物；
[0042]①和剂量有关，系药物毒性作用，达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的，如各种抗肿瘤药。细胞周期特异性药物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等，停药后再障可以恢复；白消安和亚硝脲类常导致长期骨髓抑制难以恢复，此外，还有苯妥英钠、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氣霉素等；
[0043]②和剂量关系不大，多系药物的过敏反应，常导致持续性再障，常见的有氯(合)霉素、有机砷、阿的平、三甲双酮、保泰松、金制剂、氨基比林、啦罗昔康(炎痛喜康)、磺胺、甲砜霉素、卡比马唑(甲亢平)、甲巯咪唑(他巴唑)、氯磺丙脲等。
[0044]最常见是由氯霉素、环磷酰胺引起的，氯霉素、环磷酰胺可发生上述二种类型的药物性再障。
[0045]2)苯剂;
[0046]所述苯剂为苯或其衍生物，如甲苯、三硝基甲苯或六氯化苯等，对骨髓具有毒性作用，可引起再生障碍性贫血。
[0047]3)病毒性肝炎；
[0048]病毒介导的自身免疫异常或产生抗干细胞抗体、病毒损伤骨髓微环境、肝脏解毒功能减退等，在HAAA(肝炎相关性再障)发病过程中也起一定作用。
[0049]4)放射线；
[0050]放射线诱发的骨髓衰竭，造血组织对放射线较敏感，致死或亚致死剂量(4.5?1Gy)的全身照射可发生致死性的急性再障，而极少引起慢性再障。无论全身照射或局部照射均可损伤造血干细胞及微环境而导致骨髓衰竭，从而引起再障。
[0051]5)免疫因素；
[0052]继发于胸腺瘤、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等，受试者血清中存在抑制造血干细胞的抗体。
[0053]6)与阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)相联系的再障-PNH综合症；
[0054]7)其他因素:继发于慢性肾功能衰竭、肿瘤相关疾病、严重的甲状腺或前(腺)脑垂体功能减退症等。
[0055]本发明的另一个目的是提供一种利用富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料预防和/或治疗再生障碍性贫血的方法，包括如下步骤:向需要预防和/或治疗再生障碍性贫血的生物体内注射有效剂量的所述富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料，所述富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料通过血液循环作用于造血组织，预防和/或治疗再生障碍性贫血。
[0056]本发明中的“有效剂量”指的是通过本发明所述方法给予受试者富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料，足以有效传递到造血组织，用于防治贫血疾病的活性成分的量。轻度、中度贫血患者可以单剂量使用，重度、极重度贫血患者可以多剂量使用，单次或多次使用后贫血疾病相关症状有所缓解，贫血疾病现象得到显著防治。
[0057]本发明所述富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料为水溶性，若药品为粉末状的可取适量溶于生理盐水或超纯水，过滤膜后可以直接静脉注射入受试者体内，若药品为水溶液形式的，注射入体内前最好也过下滤膜。
[0058]本发明具有如下有意效果:
[0059](I)所选再生障碍性贫血在人群中分布广泛，贫血特征明显，较具代表性，并且模型的诱导途径较广；
[0060](2)所选诱导小鼠再生障碍性贫血模型的方法简单，诱导成功率高，符合人类再生障碍性贫血的特点；
[0061](3)所述富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料制备方法简单快速，生物相容性好，对生物体基本无毒副作用，且较易通过血液循环作用于相关造血组织；
[0062](4)所述富勒稀和/或金属富勒稀纳米材料对贫血及其相关疾病有一定的保护和/或修复作用，对贫血相关指标的恢复作用较明显；
[0063](5)所述富勒稀和/或金属富勒稀纳米材料可通过口服或注射到生物体内；
[0064](6)所述富勒稀和/或金属富勒稀纳米材料性质稳定，可以保护和/或修复细胞、血液、骨髓等。
【附图说明】
[0065]图1为血液的组分分布示意图。
[0066]图2为化疗药物处理(AA)和水溶性羟基化钆金属富勒烯纳米材料处理(AA+GFNCs)对白细胞的影响。
[0067]图3为化疗药物处理(AA)和水溶性羟基化钆金属富勒烯纳米材料处理(AA+GFNCs)对血红细胞计数的影响。
[0068]图4为化疗药物处理(AA)和水溶性羟基化钆金属富勒烯纳米材料处理(AA+GFNCs)对血红蛋白含量的影响。
[0069]图5为化疗药物处理(AA)和水溶性羟基化钆金属富勒烯纳米材料处理(AA+GFNCs)对体重的影响。
[0070]图6为化疗药物处理(AA)和水溶性羟基化钆金属富勒烯纳米材料处理(AA+GFNCs)对血小板的影响。
[0071]图7为化疗药物处理(AA)和水溶性羟基化钆金属富勒烯纳米材料处理(AA+GFNCs)对红细胞比容的影响。
[0072]图8为化疗药物处理(AA)和水溶性羟基化钆金属富勒烯纳米材料处理(AA+GFNCs)对平均红细胞血红蛋白含量的影响。
[0073]图9为化疗药物处理(AA)和水溶性羟基化钆金属富勒烯纳米材料处理(AA+GFNCs)对平均红细胞血红蛋白浓度的影响。
【具体实施方式】
[0074]下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0075]下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0076]下述实施例中所用的水溶性羟基化钆金属富勒烯由如下制备方法制备得到:I)将10mg GdiC82固体粉末(购买于厦门福纳新材料科技有限公司)加入10ml的单口瓶中，分别加入7ml体积分数为30%的过氧化氢水溶液和3ml 2M的氢氧化钠水溶液，油浴加热到70°C，反应2-5h;2)反应后使用M.W.=3500透析袋除去小分子，使用电导率仪监测直至透析完成，浓缩得到的产物即可得到水溶性羟基化金属富勒烯(GFNCs)，经DLS测定，其在水溶液中的平均粒径为140nm，粒径分布均一。
[0077]下述实施例中所用的白消安和环磷酰胺(CTX)均购买于Sigma-Aldrich公司，货号分别为B2635和C0768。
[0078]下述实施例中，AA指再生障碍性贫血组，ControI为空白对照组，AA+GFNCs指水溶性羟基化钆金属富勒烯纳米材料作用于再生障碍性贫血的受试者组。
[0079]下述实施例中，WBC为白细胞，亦称白血球，来源于骨髓中的造血干细胞，在骨髓中发育后进入血液和淋巴液循环，也存在于血管和淋巴管外的组织中，功能主要是使机体免受病原体(即细菌和病毒)、癌细胞、异物侵入等。白细胞计数低于正常值，常见于:骨髓造血障碍、细胞毒反应、自身免疫性疾病、肝脾疾病等。
[0080]下述实施例中，RBC为血红细胞计数，红细胞亦称红血球，是血液中数量最多的一种血细胞，主要在骨髓中生成，功能为运输氧气、参与免疫等。红细胞计数低于正常值，常见于:失血、贫血、出血、骨髓造血障碍、白血病、营养不良、促红细胞生成因子缺乏等。
[0081 ]下述实施例中，HGB为血红蛋白含量，血红蛋白是组成红细胞的主要成分，是使血液呈红色的蛋白、高等生物体内负责运输氧的一种蛋白质，也是贫血疾病诊断与治疗的主要参考标准。
[0082]下述实施例中，PLT为血小板，来源于骨髓巨核细胞脱落的胞质小块，主要功能是参与止血和凝血，促进内皮细胞增殖、修复血管等。引起血小板减少的情况有:骨髓造血功能障碍、再生障碍性贫血等，还有服用一些药物时引起的中毒或过敏也会使血小板减少，如在服用氯霉素时有骨髓抑制作用，可引起血小板减少等。
[0083]下述实施例中，HCT为红细胞比容，指红细胞占全血容积的百分比，反映红细胞和血浆的比例。
[0084]下述实施例中，MCV为平均红细胞体积，MCV = HCT/RBC(L)*l(Tl5(fl)。
[0085]下述实施例中，MCH为平均红细胞血红蛋白含量，MCH=HGB/RBC。
[0086]下述实施例中，MCHC为平均红细胞血红蛋白浓度，MCHC = HGB/HCT。
[0087]下述实施例中，MCV、MCH、MCHC均与基本指标RBC、WBC、HGB相联系，一般作为贫血及其相关疾病诊断和治疗的辅助标准，有助于分析贫血的原因及治疗。
[0088]图1为血液的组分分布示意图，其中血浆(55% )，血细胞(45% )(主要包括白细胞、血小板、红细胞)。
[0089]实施例1、水溶性羟基化钆金属富勒烯在活体水平的治疗贫血效果
[0090]动物模型:选用ICR5周龄雌性小鼠，将其随机分成3组，每组6只，分别对应Control组、AAl组和AA2组。
[0091]1、化疗药物诱导小鼠产生再生障碍性贫血
[0092]Control组:用同体积的生理盐水代替AA组所注射的药物，腹腔注射入小鼠体内，其它处理方式与AA组一致。
[0093]AA组:药物通过腹腔注射入小鼠体内，具体剂量为:环磷酰胺80mg/kg体重/次，白消安20mg/kg体重/次。
[0094]先培养小鼠2?3天，观察小鼠状态，并测量小鼠的相关指标，比如RBC、HGB、WBC等，待数据稳定后，作为实验的第一天。然后分别在第2、5、9和12天注射上述药物，并于第17天取小鼠眼眶血20μ1，至于3ml离心管中，用血细胞自动分析仪的预稀释模式检测贫血相关指标:WBC、RBC、HGB、PLT、HCT、MCH和MCHC，检测结果分别如图2-图9所示(AA表示)。同时于第17天称量小鼠体重，如图5所示(AA表示)。
[0095]2、水溶性羟基化钆金属富勒烯对再生障碍性贫血小鼠的治疗效果
[0096]Control 组:处理同 I 中。
[0097]第一步造好的AA组贫血小鼠模型再随机分为以下两组:
[0098]AA+GFNCs组:药物通过尾静脉注射入小鼠体内，具体剂量为:ΙΟΟμΙ浓度为10mg/ml的水溶性羟基化钆金属富勒烯每次。
[0099]AA组:用同体积的生理盐水代替AA+GFNCs组所注射的药物，尾静脉注射入小鼠体内，其它处理方式与AA+GFNCs组一致。
[0100]分别在第19、20、21、24和25天注射上述药物并于第26天取小鼠眼眶血20μ1，至于3ml离心管中，用血细胞自动分析仪的预稀释模式检测贫血相关指标:WBC、RBC、HGB、PLT、HCT、MCH和MCHC，检测结果分别如图2-图9所示(AA+GFNCs表示)。同时于第26天称量小鼠体重，如图5所示(AA+GFNCs表示)。
[0101 ] 分别由图2、图3和图4可知，WBC、RBC、HGB在注射化疗药物后，明显降低，注射GFNCs之后提高幅度均较为明显，并且较接近正常组，可能因为化疗药物作用后造血组织的造血作用受到抑制，出现再生障碍性贫血疾病相关特征，而注射入水溶性羟基化钆金属富勒烯后，造血组织的造血作用有所提升，可见水溶性羟基化钆金属富勒烯对贫血有明显的作用效果。
[0102]由图5可知，注射化疗药物后，小鼠体重明显下降，说明化疗药物可以诱发贫血，并且贫血影响小鼠的正常生长状况，而注射入水溶性羟基化钆金属富勒烯后，AA+GFNCs组与AA组相比，体重基本不变或略有升高。
[0103]由图6可知，AA组与Control组相比，PLT明显下降，而注射入水溶性羟基化钆金属富勒烯后，AA+GFNCs组与AA组相比，略有升高。
[0104]由图7、图8和图9可知，AA组与ControI组相比，HCT、MCV、MCH、MCHC均明显下降，而注射入水溶性羟基化钆金属富勒烯后，AA+GFNCs组与AA组相比，均有所提高。
【主权项】
1.富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料在制备预防和/或治疗再生障碍性贫血的药物或药物载体中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于:所述应用表现为下述I)-8)中任一种: 1)所述富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料提高白细胞的生成量； 2)所述富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料提高红细胞的生成量； 3)所述富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料提高血红蛋白的生成量； 4)所述富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料提高血小板的生成量； 5)所述富勒稀和/或金属富勒稀纳米材料提高红细胞比容； 6)所述富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料提高平均红细胞体积； 7)所述富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料提高平均红细胞血红蛋白含量； 8)所述富勒稀和/或金属富勒稀纳米材料提高平均红细胞血红蛋白浓度。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于:所述富勒稀和/或金属富勒稀纳米材料具备下述所有性质:(I)具有清除自由基特性；(2)表面为亲水性，使其能够经由口服或注射到生物体内并通过血液循环富集于造血组织中。4.根据权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于:所述富勒烯和/或金属富勒烯本体材料选自空心富勒烯 C2n、MiC2n、M2OC2n、MAOC2n 'M3NOC2n、M2C2OC2n、M2 SiC2n、M2OOC2n 和 MxA3-xN@C2n中的任一种，其中，i^PA均为金属元素，所述M和A均选自Sc、Y和镧系金属元素中的任胃 一f 中；30<n<60;0<x<3; 所述富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料为水溶性富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料； 所述富勒稀和/或金属富勒稀纳米材料的颗粒尺寸范围为l-1000nm。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于:所述水溶性富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料由所述富勒烯和/或金属富勒烯本体材料表面修饰亲水性官能团得到； 所述亲水性官能团为羟基、氨基和羧基中的至少一种； 所述水溶性富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料具体为水溶性羟基化钆金属富勒烯、水溶性羟基化C6q、水溶性羟基化C7q、水溶性氨基化钆金属富勒烯、水溶性氨基化C6q、水溶性氨基化C7q、水溶性羧基化钆金属富勒烯、水溶性羧基化C6q或水溶性羧基化C70。6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于:所述水溶性富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料由所述富勒烯和/或金属富勒烯本体材料与水溶性载体通过物理包覆作用形成； 所述水溶性载体选自脂质体、聚合物胶束和蛋白中的至少一种； 所述聚合物胶束为聚乙丙交酯聚乙二醇、聚赖氨酸或壳聚糖； 所述蛋白为白蛋白或转铁蛋白。7.根据权利要求1-6中任一项所述的应用，其特征在于:所述再生障碍性贫血诱因为以下1)-6)中至少一种: 1)化学药物； 2)苯剂;所述苯剂为苯或其衍生物； 3)病毒性肝炎； 4)放射线； 5)免疫因素； 6)与阵发性睡眠性血红蛋白尿相联系的再障-PNH综合症。8.利用权利要求1-7中任一项所述应用中的富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料预防和/或治疗再生障碍性贫血的方法，包括如下步骤:向需要预防和/或治疗再生障碍性贫血的生物体内口服或注射有效剂量的所述富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料，所述富勒烯和/或金属富勒烯纳米材料通过血液循环作用于造血组织，预防和/或治疗再生障碍性贫血。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于:所述再生障碍性贫血诱因为以下1)-6)中至少一种: 1)化学药物； 2)苯剂;所述苯剂为苯或其衍生物； 3)病毒性肝炎； 4)放射线； 5)免疫因素； 6)与阵发性睡眠性血红蛋白尿相联系的再障-PNH综合症； 所述生物体主要为哺乳动物； 所述富勒稀和/或金属富勒稀纳米材料在受试者体内的使用浓度范围为0.1mM-lOmM。10.—种预防和/或治疗再生障碍性贫血的药物组合物，包含与可药用载体混合的权利要求1-7中任一项所述应用中的富勒稀和/或金属富勒稀纳米材料。
【文档编号】A61K47/10GK105903021SQ201610177617
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年3月25日
【发明人】王春儒, 甄明明, 贾旺
【申请人】北京福纳康生物技术有限公司, 中国科学院化学研究所