一种替比培南酯颗粒剂及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种替比培南酯颗粒剂及其制备方法，涉及药物及其制备技术领域。一种替比培南酯颗粒剂，包括以下重量份的原料：替比培南酯600~700份，稀释剂3500~4500份，羟丙基纤维素40~50份，包衣剂Ⅰ455~470份，包衣剂Ⅱ380~400份，所述包衣剂Ⅰ由乙基纤维素混悬液和滑石粉以重量比10~20：1组成，所述包衣剂Ⅱ由胃溶型丙烯酸树脂、滑石粉、羟丙基甲基纤维素和阿司帕坦以重量比25~40：1~3：1：1.5~2.5组成。本发明替比培南酯颗粒剂以替比培南酯为主药，对辅料成分进行严格筛选和控制，优化配比，在高温高湿环境下药效稳定，质量安全，溶出度高，工艺易于控制，适合工业化生产。
【专利说明】
一种替比培南酯颗粒剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物及其制备技术领域，具体涉及一种替比培南酯颗粒剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 替比培南酯（reAijOe/jefflpirajriJ)为口服培南类新型广谱抗生素，由日本惠氏立达 公司原研开发，后于2002年3月转让给日本明治制果制药公司，2009年4月在日本获得厚生 省批准，并与2009年8月26日在日本首次上市。替比培南酯，化学名为（1R，5S，6S)-6_[1(R)-羟乙基]-1-甲基-2-[ 1-(2-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸 新戊酰氧基甲酯，其化学结构式为
，分子式为:C22H31N3O6S2。
[0003] 替比培南酯的结构特点是C3位侧链为噻唑基取代的氮杂环丁烷基团，同时通过在 C2位羧酸形成匹伏酯形成前药，提高了 口服吸收性;其口服吸收性优于现在已经上市的大 多数β-内酰胺类抗生素。替比培南的作用机制为抑制细菌细胞壁合成，与各种细菌青霉素 结合蛋白，结合能力强，进而起到杀菌效果;对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都有强大的抗 菌活性，对葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌(包括PRSP )、卡他莫拉式菌、流感菌均表现强大 抗菌效果。特别对于引起儿童肺炎、中耳炎、副鼻腔炎的PRSP(耐青霉素肺炎链球菌）、MRSP (耐红霉素肺炎链球菌），与目前已上市的口服抗生素相比，表现出了极强的抗菌效果。
[0004] 申请号为201210374642.9的专利公开了一种含替比培南的颗粒及其制备方法。该 颗粒以羟丙基纤维素为粘合剂，以填充剂和替比培南药物制粒，将得到的颗粒过筛，用乙基 纤维素、胃溶型丙烯酸树脂和羟丙基甲基纤维素为包衣材料分别进行包衣，包衣材料中添 加矫味剂、着色剂、芳香剂及其他辅料等，过筛后得到含替比培南颗粒。该发明所提供的含 替比培南颗粒中包衣剂成分种类多、含量高，且含有香精、色素等添加剂，改善口感和气味 的同时也增加不必要物质的摄入。
[0005] 申请号为201310044254.9的专利公开了一种替比培南酯口服固体制剂及其制备 方法，该口服固体制剂，是由颗粒、隔离包衣层、掩味包衣层和着色娇味包衣层组成，所述的 颗粒是由替比培南酯、微晶纤维素以及粘合剂制成，所述隔离包衣层是由隔离包衣材料和 隔离增塑剂制成;所述掩味包衣层是由掩味包衣材料和抗粘剂制成;所述着色娇味包衣层 由着色娇味包衣材料、着色剂和矫味剂制成。该发明对颗粒进行了隔离、掩味和着色娇味， 以期保持药物的稳定性，降低主药降解风险。同时，增加了工艺控制的难度和复杂性，且溶 出度较低。
[0006] 申请号为201510727927.X的专利公开了一种稳定的替比培南酯颗粒剂组合物，所 述组合物由替比培南酯原料和药用辅料组成，所述的药物辅料包括填充剂、粘合剂及包衣 液，所述包衣液含隔离层、掩味层和着色矫味层，所述填充剂包括蔗糖、微晶纤维素，还公开 了采用流化床技术制备该颗粒剂的方法。该发明旨在解决替比培南酯颗粒的溶出度和产品 稳定性问题。但同时，也增加了该颗粒剂的辅料种类和工艺控制难度。
[0007] 现有技术表明，替比培南酯稳定性较差，在高温高湿条件下会发生聚合及降解，产 生高致敏物质，影响产品质量和疗效。因此，筛选合适的辅料，采用适当的制剂生产工艺，提 高产品质量和稳定性，确保药物疗效和安全性，极为重要。同时，上述专利均采用了流化床 制粒包衣技术，该技术是使药物粉末在自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态，粘合 剂液体由上部或下部向流化室内喷入使粉末聚结成颗粒的方法;可在一台设备内完成沸腾 混合、喷雾制粒、气流干燥及包衣过程，故又称一步制粒;是将传统的混合、制软材、制粒、干 燥、包衣等单元操作于一体。但同时，流化床制粒也是操作工艺性较强的制粒方法，是由物 料特性、喷雾、流态化工艺和设备操作条件之间相互影响的结果，而且成型颗粒的性质对其 后续工艺操作起着重要的影响。实际生产中，每一种制剂都有其配套适用的工艺方法，以平 衡药效、工艺控制及成本等诸多因素之间的矛盾。流化床制粒包衣技术的操作工艺性较强， 应尽可能简化工艺，同时降低工艺控制的难度，以在至少保证药效的前提下，降低成本，增 大替比培南酯颗粒剂的推广和应用。
【发明内容】
[0008] 鉴于此，本发明的目的是，提供一种药效稳定，质量可控性高的替比培南酯颗粒 剂，以适应工业化推广应用。
[0009] 本发明的另一个目的是提供一种上述替比培南酯颗粒剂的制备方法。
[0010]为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是： 一种替比培南酯颗粒剂，包括以下重量份的原料:替比培南酯600~700份，稀释剂3500~ 4500份，羟丙基纤维素40~50份，包衣剂1455~470份，包衣剂Π 380~400份，所述包衣剂I由乙 基纤维素混悬液和滑石粉以重量比10~20:1组成，所述包衣剂Π由胃溶型丙烯酸树脂、滑石 粉、羟丙基甲基纤维素和阿司帕坦以重量比25~40:1~3:1:1.5~2.5组成。
[0011]优选的，所述包衣剂I由乙基纤维素混悬液和滑石粉以重量比15:1组成。
[0012]优选的，所述胃溶型丙烯酸树脂为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体。
[0013]优选的，所述包衣剂Π由丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体、滑石粉、 羟丙基甲基纤维素和阿司帕坦以重量比30~35:1.5~2.5:1:1.5~2.0组成。
[0014]优选的，所述替比培南酯颗粒剂，包括以下重量份的原料:替比培南酯650~660份， 稀释剂3800~4100份，羟丙基纤维素40~50份，滑石粉45~50份，乙基纤维素混悬液430~435 份，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体330~345份，羟丙基甲基纤维素9~12份，阿 司帕坦15~20份。
[0015] 优选的，所述稀释剂为微晶纤维素和蔗糖以重量比1:3组成。
[0016] -种替比培南酯颗粒剂的制备方法，包括以下步骤： 步骤Sl:将羟丙基纤维素、包衣剂I和包衣剂Π分别配制成溶液，备用； 步骤S2:将替比培南酯和稀释剂过100~200目筛网，称取配方量的替比培南酯和稀释 剂，加入流化床制粒包衣机内，开启，混合8分钟以上；吹入热风，预热物料至30°C以上，开启 顶部喷枪，喷入羟丙基纤维素溶液，使溶液均匀喷洒于物料上，制备颗粒，检测颗粒含水量， 控制在2wt%以下； 步骤S3:将步骤S2制备的颗粒进行整理，过30~40目筛网；然后将过筛后的颗粒再次装 入流化床制粒包衣机内，开启，吹入热风，预热颗粒至30°C以上，开启底部喷枪开始喷液，所 喷溶液为包衣剂I溶液，对颗粒进行第一层包衣，使其增重3%;然后装入包衣剂Π溶液，对颗 粒进行第二层包衣，使其增重3%，整个包衣过程持续吹入热风直至颗粒干燥，控制含水量在 2wt%以下； 步骤S4:对干燥后的颗粒进行检测，合格品包装，成品检查，入库。
[0017] 优选的，所述步骤S2中制备颗粒的工艺参数为:风机频率10~15Hz、进风温度65~ 70 °C、喷液频率10~15Hz、喷雾压力彡0 · 3Mpa。
[0018] 优选的，所述步骤S3中包衣的工艺参数为:风机频率10~15Hz、进风温度65~70°C、 喷液频率10~12Hz、喷雾压力彡0.3Mpa。
[0019] 本发明与现有技术相比，其有益效果如下： 1)本发明对制备替比培南酯颗粒剂的原料进行组合优选，主药成分为替比培南酯，搭 配配方含量的稀释剂，为颗粒剂成型做铺垫，且在提高主药稳定性的同时，适当掩盖颗粒剂 的苦味，改善口感;选择配方含量的羟丙基纤维素作为黏合剂，使各成分聚集黏结起来，利 于颗粒剂成型，提高颗粒剂的稳定性，同时兼顾溶出度的需求;为了提高颗粒剂在高湿高温 环境下的稳定性，本发明优选采用两种包衣剂，且在上述配方的基础上，对包衣剂的组成和 含量进行了优化，其中，包衣剂I由乙基纤维素混悬液和滑石粉组成，进行第一层包衣，滑石 粉起到润滑剂的作用，与乙基纤维素混悬液，可以提高包衣效率和包衣质量，同时减少颗粒 与颗粒、颗粒与机壁之间的黏结和摩擦，同时兼顾第二层包衣的工艺顺行度;包衣剂Π由胃 溶型丙烯酸树脂，以及滑石粉、羟丙基甲基纤维素和阿司帕坦的两种以上组成，进行第二层 包衣，羟丙基甲基纤维素可以促进颗粒剂在胃肠液中的迅速崩解，成为小粒子，利于有效成 分的溶出和吸收，阿司帕坦主要起到调节主药苦味，改善口感的作用，同时在包衣剂Π中使 用，与胃溶型丙烯酸树脂结合，可以大幅减弱患者在接触到药物初始阶段内的不适感，提高 患者的适应性。本发明通过上述技术特征的组合，制备出了药效更加稳定的替比培南酯颗 粒剂，且在现有技术的基础上对组分和含量进行了优化，同时减少了辅料的种类及比例，使 得质量的可控性更高，工艺得到简化，更加适应于工业化推广生产。
[0020] 2)本发明结合替比培南酯颗粒剂配方的特性，且兼顾稳定药效，提高工艺精度和 可控性的要求下，提出了替比培南酯颗粒剂的制备方法，该制备方法以流化床制粒包衣技 术为核心，同时流化床制粒包衣技术是本领域公知的具有工艺简单、操作时间短、物料损耗 少、生产效率高、劳动强度低、可减少粉尘污染等优点的工艺操作性较强的一种制粒技术； 本发明通过优化和细化原料的处理工艺、制粒工艺和包衣工艺，严格控制检测环节和制备 环境，探索出工艺参数稳定且易于控制的制备方法，该方法着眼于工业化生产应用，工艺的 控制性和稳定性都得到显著提高。本发明的制备方法中，首先，将羟丙基纤维素、包衣剂I和 包衣剂Π分别配制成溶液，使得各溶液能够在喷洒之前能够均匀混合，相互作用，形成稳定 溶液，通过后续工艺的加工，以利于充分发挥各自的作用。其次，替比培南酯和稀释剂过筛， 有利于加强粒度的均匀性和混合的充分性，同时，为了达到混合均匀，需要控制时间在8分 钟以上;喷入黏合剂之前，需要将物料预热至30°C以上，优选为30~35°C，以利于有效和快速 黏合，由顶部喷枪喷入，以使黏合剂与物料均匀接触，避免结团聚集，影响黏合效果;所制备 颗粒需热风烘至含水量2wt%以下，以增强药物稳定性和后续的质量控制。再次，包衣过程 中，包衣开始之前需要将物料预热至30°C以上，优选为30~35°C，由底部喷枪喷入，以利于颗 粒与包衣液的混合；同时，持续通入热风，使颗粒含水量控制在2wt%以下，以稳定药效，控制 颗粒剂的质量。
[0021]本发明替比培南酯颗粒剂以替比培南酯为主药，对辅料成分进行严格筛选和控 制，优化配比，所得替比培南酯颗粒剂在高温高湿环境下药效稳定，质量安全，溶出度高，工 艺易于控制，适合工业化生产。
[0022] 说明书附图 下面结合附图对本发明做进一步的详细说明。
[0023] 图1:本发明替比培南酯颗粒剂的制备方法的工艺图； 图2:替比培南酯颗粒剂的溶出度曲线图。
【具体实施方式】
[0024] 为了更详细地进一步阐明而不是限制本发明，给出下列实施例。
[0025] 以下实施例中，替比培南酯颗粒剂的配方含量以制成1000袋进行计量。
[0026] 实施例1
参阅图1，替比培南酯颗粒剂的制备方法，包括以下步骤： 步骤SI:配制羟丙基纤维素溶液，将羟丙基纤维素与纯水混合，搅拌配成质量百分数为 2wt%的溶液;分别将包衣剂I和包衣剂Π配制成溶液，备用； 步骤S2:将替比培南酯和稀释剂过100目筛，称取配方量的替比培南酯、微晶纤维素和 蔗糖，加入流化床制粒包衣机内，开启，混合8分钟；吹入热风，预热物料至30°C，开启顶部喷 枪，喷入羟丙基纤维素溶液，使溶液均匀喷洒于物料上，制备颗粒，检测颗粒含水量，控制在 2wt%以下； 此过程中，制备颗粒的工艺参数为:风机频率IOHz、进风温度70 °C、喷液频率IOHz、喷雾 压力为〇.3Mpa; 步骤S3:将步骤S2制备的颗粒进行整理，过30目筛网;然后将过筛后的颗粒再次装入流 化床制粒包衣机内，开启，吹入热风，预热颗粒至30°C，开启底部喷枪开始喷液，所喷溶液为 包衣剂I溶液，对颗粒进行第一层包衣，使其增重3%;然后装入包衣剂Π溶液，对颗粒进行第 二层包衣，使其增重3%，整个包衣过程持续吹入热风直至颗粒干燥，控制含水量在2wt%以 下； 此过程中，第一次包衣和第二次包衣的工艺参数为:风机频率10Hz、进风温度70°C、喷 液频率IOHz、喷雾压力为0 · 3Mpa; 步骤S4:对干燥后的颗粒进行检测，合格品包装，成品检查，入库。
[0027]本发明中，包衣剂I溶液的配制方法是:按配方量分别称取乙基纤维素混悬液、滑 石粉和纯水，其中，乙基纤维素混悬液与滑石粉的重量比例为15:1，纯水的重量占乙基纤维 素混悬液、滑石粉和纯水总重的38.5wt%，置容器中搅拌均匀。
[0028]本发明中，包衣剂Π溶液的配制方法是：按配方量分别称取丙烯酸乙酯-甲基丙烯 酸甲酯共聚物水分散体、滑石粉、羟丙基甲基纤维素、阿司帕坦和纯水，其中，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体与滑石粉的重量比例为16.5:1，纯水的重量占丙烯酸乙 酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体、滑石粉、羟丙基甲基纤维素、阿司帕坦和纯水总重的 43.Owt%;先将羟丙基甲基纤维素与纯水置容器中搅拌均匀；再将丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸 甲酯共聚物水分散体、滑石粉和阿司帕坦加入到已溶解的羟丙基甲基纤维素溶液中，搅拌 均匀。
[0029] 实施例2
替比培南酯颗粒剂的制备方法，包括以下步骤： 步骤SI:配制羟丙基纤维素溶液，将羟丙基纤维素与纯水混合，搅拌配成质量百分数为 2wt%的溶液;分别将包衣剂I和包衣剂Π配制成溶液，参阅实施例1，备用； 步骤S2:将替比培南酯和稀释剂过120目筛，称取配方量的替比培南酯、微晶纤维素和 蔗糖，加入流化床制粒包衣机内，开启，混合10分钟；吹入热风，预热物料至32°C，开启顶部 喷枪，喷入羟丙基纤维素溶液，使溶液均匀喷洒于物料上，制备颗粒，检测颗粒含水量，控制 在2wt%以下； 此过程中，制备颗粒的工艺参数为:风机频率15Hz、进风温度65 °C、喷液频率15Hz、喷雾 压力为〇.4Mpa; 步骤S3:将步骤S2制备的颗粒进行整理，过40目筛网;然后将过筛后的颗粒再次装入流 化床制粒包衣机内，开启，吹入热风，预热颗粒至32°C，开启底部喷枪开始喷液，所喷溶液为 包衣剂I溶液，对颗粒进行第一层包衣，使其增重3%;然后装入包衣剂Π溶液，对颗粒进行第 二层包衣，使其增重3%，整个包衣过程持续吹入热风直至颗粒干燥，控制含水量在2wt%以 下； 此过程中，第一次包衣和第二次包衣的工艺参数为:风机频率15Hz、进风温度65°C、喷 液频率12Hz、喷雾压力为0.4Mpa; 步骤S4:对干燥后的颗粒进行检测，合格品包装，成品检查，入库。
[0030] 实施例3
替比培南酯颗粒剂的制备方法，包括以下步骤: 步骤SI:配制羟丙基纤维素溶液，将羟丙基纤维素与纯水混合，搅拌配成质量百分数为 2wt%的溶液;分别将包衣剂I和包衣剂Π配制成溶液，参阅实施例1，备用； 步骤S2:将替比培南酯和稀释剂过200目筛，称取配方量的替比培南酯、微晶纤维素和 蔗糖，加入流化床制粒包衣机内，开启，混合15分钟；吹入热风，预热物料至35°C，开启顶部 喷枪，喷入羟丙基纤维素溶液，使溶液均匀喷洒于物料上，制备颗粒，检测颗粒含水量，控制 在2wt%以下； 此过程中，制备颗粒的工艺参数为:风机频率12Hz、进风温度68 °C、喷液频率12Hz、喷雾 压力为〇.5Mpa; 步骤S3:将步骤S2制备的颗粒进行整理，过30目筛网;然后将过筛后的颗粒再次装入流 化床制粒包衣机内，开启，吹入热风，预热颗粒至35°C，开启底部喷枪开始喷液，所喷溶液为 包衣剂I溶液，对颗粒进行第一层包衣，使其增重3%;然后装入包衣剂Π溶液，对颗粒进行第 二层包衣，使其增重3%，整个包衣过程持续吹入热风直至颗粒干燥，控制含水量在2wt%以 下； 此过程中，第一次包衣和第二次包衣的工艺参数为:风机频率12Hz、进风温度68°C、喷 液频率12Hz、喷雾压力为0.5Mpa; 步骤S4:对干燥后的颗粒进行检测，合格品包装，成品检查，入库。
[0031] 实施例4
该实施例中，羟丙基纤维素采用高取代羟丙基纤维素，配方同实施例1。
[0037]替比培南酯颗粒剂的制备方法参阅实施例1。
[0038]本发明替比培南酯颗粒制剂，按照国家食品药品监督管理总局关于发布普通口服 固体制剂溶出度试验技术指导原则和化学药物（原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则 的通告(2015年第3号冲"普通□服固体制剂溶出度试验技术指导原则"及"化学药物(原料 药和制剂)稳定性研究技术指导原则(修订)"相关要求进行检测。
[0039]对实施例1~8所制得的替比培南酯颗粒剂进行质量检测，结果见表1。
[0040] 由上述结果可以看到，本发明实施例1~7制备的替比培南酯颗粒的性状一致，均为 白色颗粒，味甜；溶出度稳定，最高溶出度可以达到99.1%;替比培南酯含量为标示量的 101.6~105.2%;聚合物(高分子杂质)含量为0.02~0.04%，远低于质量标准规定限度;有关物 质的含量中，单个杂质和总杂志的含量均低于质量标准限度。对于实施例8,溶出度稍低为 97.6,可能与羟丙基纤维素使用的物性有关，且各项检测指标均劣于本发明实施例1~7。
[0041] 为对比产品质量效果，本发明设定两组对比样品，对比样品1:按照【背景技术】中述 及的专利申请（申请号201310044254.9)公开的实施例1制备替比培南酯颗粒对比样品1批， 记为D1。对比样品2:日本明治制果株式会社的上市商品的对比样品1批，记为D2。将本发明 实施例1生产的三批替比培南酯颗粒样品（分别记为：150501、150502和150503)和前述两批 对比样品Dl和D2进行稳定性研究;在温度40°C ±2°C、相对湿度为75%± 5%条件下进行加速6 个月试验;在温度25°C±2°C、相对湿度60%±5%条件下，进行长期12个月稳定性试验，结果 见表2~表3。
[0042] 表2替比培南酯颗粒加速试验结果
表3替比培南酯颗粒长期稳定性试验结果
由上述数据可以看出，本发明制得的替比培南酯颗粒溶出度较好，经过加速6个月和长 期12个月稳定性试验考察，各项质量指标均无明显变化，均符合质量标准，其中聚合物含量 稳定，远低于质量标准规定限度(0.15%)，於藏期内增加量少(0.02~0.03%)，无明显变化趋 势。与此相比，按照201310044254.9号专利申请的实施例1而制备的替比培南酯颗粒对比样 品Dl，其聚合物、有关物质均比本发明制备的样品要高，溶出量相对偏低，并且其有关物质 在加速及长期稳定性考察中均增长得更快、更高一些。这表明按本发明配方和制备方法的 质量可控性高，制得的产品在有效期内药效稳定，质量安全，溶出度高，与现有技术相比具 有明显技术优势。同时，与日本上市品D2相比，本发明颗粒剂的溶出度有所提高，其他质量 参数均无明显变化，因此本发明替比培南酯颗粒制剂的质量优于或不低于上市产品。
[0043]此外，本发明还提供了本发明实施例1制备的替比培南酯颗粒样品1批与对比样品 Dl及对比样品D2的体外溶出检测对比试验。溶出度检测方法:分别在5、10、15、30、45、60min 时，取溶液适量在323nm的波长处测定吸光度，并计算溶出值。结果见表4及溶出曲线图（图 2) 〇 「00441 丟4太发昍走偷例1巷比接南酯颗鈴烊品与对比烊品的滚,屮,麽曲钱涮宙结里
结合图2,可以看出：按照本发明技术方案制备的替比培南酯颗粒与原研上市对比样品 D2的溶出行为一致，甚至更优一些，而对比样品Dl的替比培南酯颗粒的溶出度则明显偏低。 [0045]最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域普通 技术人员对本发明的技术方案所做的其他修改或者等同替换，只要不脱离本发明技术方案 的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
【主权项】
1. 一种替比培南酯颗粒剂，其特征在于：包括以下重量份的原料：替比培南酯600~700 份，稀释剂3500~4500份，羟丙基纤维素40~50份，包衣剂1455~470份，包衣剂Π 380~400份， 所述包衣剂I由乙基纤维素混悬液和滑石粉以重量比10~20:1组成，所述包衣剂Π 由胃溶型 丙烯酸树脂、滑石粉、羟丙基甲基纤维素和阿司帕坦以重量比25~40:1~3:1:1.5~2.5组成。2. 如权利要求1所述的替比培南酯颗粒剂，其特征在于:所述包衣剂I由乙基纤维素混 悬液和滑石粉以重量比15:1组成。3. 如权利要求1或2所述的替比培南酯颗粒剂，其特征在于:所述胃溶型丙烯酸树脂为 丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体。4. 如权利要求3所述的替比培南酯颗粒剂，其特征在于:所述包衣剂Π 由丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体、滑石粉、羟丙基甲基纤维素和阿司帕坦以重量比30~35: 1.5~2.5:1:1.5~2.0 组成。5. 如权利要求4所述的替比培南酯颗粒剂，其特征在于:所述替比培南酯颗粒剂，包括 以下重量份的原料:替比培南酯650~660份，稀释剂3800~4100份，羟丙基纤维素40~50份，滑 石粉45~50份，乙基纤维素混悬液430~435份，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体 330~345份，羟丙基甲基纤维素9~12份，阿司帕坦15~20份。6. 如权利要求5所述的替比培南酯颗粒剂，其特征在于:所述稀释剂为微晶纤维素和蔗 糖以重量比1:3组成。7. -种替比培南酯颗粒剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 步骤S1:将羟丙基纤维素、包衣剂I和包衣剂Π 分别配制成溶液，备用； 步骤S2:将替比培南酯和稀释剂过100~200目筛网，称取配方量的替比培南酯和稀释 剂，加入流化床制粒包衣机内，开启，混合8分钟以上；吹入热风，预热物料至30°C以上，开启 顶部喷枪，喷入羟丙基纤维素溶液，使溶液均匀喷洒于物料上，制备颗粒，检测颗粒含水量， 控制在2wt%以下； 步骤S3:将步骤S2制备的颗粒进行整理，过30~40目筛网；然后将过筛后的颗粒再次装 入流化床制粒包衣机内，开启，吹入热风，预热颗粒至30°C以上，开启底部喷枪开始喷液，所 喷溶液为包衣剂I溶液，对颗粒进行第一层包衣，使其增重3%;然后装入包衣剂Π 溶液，对颗 粒进行第二层包衣，使其增重3%，整个包衣过程持续吹入热风直至颗粒干燥，控制含水量在 2wt%以下； 步骤S4:对干燥后的颗粒进行检测，合格品包装，成品检查，入库。8. 如权利要求7所述的替比培南酯颗粒剂的制备方法，其特征在于:所述步骤S2中制备 颗粒的工艺参数为:风机频率10~15Hz、进风温度65~70°C、喷液频率10~15Hz、喷雾压力彡 0.3Mpa〇9. 如权利要求8所述的替比培南酯颗粒剂的制备方法，其特征在于:所述步骤S3中包衣 的工艺参数为：风机频率10~15Hz、进风温度65~70 °C、喷液频率10~12Hz、喷雾压力彡 0.3Mpa 〇
【文档编号】A61P31/04GK105963261SQ201610534878
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年7月8日
【发明人】王峰, 李健, 周小旭, 李海剑, 朱俊丽, 徐冰
【申请人】河南全宇制药股份有限公司