用于向患者递送经调制的亚阈值治疗的系统和方法
【专利摘要】一种被配置成用于向患者提供亚阈值神经调制治疗的神经调制系统。该神经调制系统包括多个电端子，其被配置成用于被分别地耦接到多个电极；调制输出电路，其被配置成用于根据至少一个调制参数向电气端子递送电能，从而以亚阈值水平向患者提供治疗；以及控制电路，其被配置成用于以基于所述至少一个调制参数的先前值伪随机地改变所述至少一个调制参数的值的方式控制所述调制输出电路，使得递送的电能被持续地保持在亚阈值水平。
【专利说明】
用于向患者递送经调制的亚阈值治疗的系统和方法[0001]相关申请的交叉引用[0002]本申请要求于2014年2月5日提交的美国临时专利申请序列号61/936,269的优先 权权益，其通过引用整体包含在此。
技术领域
[0003]本发明涉及组织调制系统，特别涉及可编程神经调制系统。【背景技术】
[0004]可植入式神经调制系统已被证明是对多种疾病和不适有疗效。心脏起搏器和可植入式心脏除颤器(ICD)已被证明对治疗一些心脏疾病(如心律失常)非常有效。脊髓刺激 (SCS)系统早已被接受为用于治疗慢性疼痛综合症的治疗方式，且组织刺激的应用已开始扩展至额外的应用，如心绞痛和失禁。深部脑刺激(DBS)已被用于治疗难治性慢性疼痛综合征超过十几年，且DBS最近也被应用至额外的区域，如运动障碍和癫痫。进一步地，在最近的调查中，外周神经刺激(PNS)系统已被证明对慢性疼痛综合征和失禁的治疗具有疗效，且一些额外的应用目前也在进行调查。此外，功能性电刺激(FES)系统，如神经控制 (NeuroContro 1)公司(位于克利夫兰，俄亥俄州)的“徒手Freehand”系统已被应用于恢复脊髓损伤患者的瘫痪四肢的一些功能。
[0005]这些植入式神经调制系统通常包括被植入在所期望刺激部位的一个或多个电极携带刺激引线以及从远离刺激部位被植入、但却被直接耦接至一个或多个神经调制引线或经由引线延伸部被间接耦接至一个或多个神经调制引线的神经调制装置(例如，可植入式脉冲发生器(IPG))。神经调制系统还可以包括手持外部控制装置(例如远程控制(RC))，以远程指引神经调制器来根据选定的刺激参数生成电调制脉冲。
[0006]可以将电调制能量以电脉冲式波形的形式从神经调制装置递送到电极。因此，电调制能量可以可控地被递送到电极，以对神经组织进行治疗调制。用于递送电脉冲到目标组织的电极的配置构成电极配置，这些电极能够被选择性地编程以用作阳极(正的)、阴极 (负的)或者关闭(零)。换言之，电极配置表示极性为正、负或者零。可以被控制或者变化的其它参数包括通过电极阵列提供的电脉冲(其可以被视为电脉冲参数)的振幅、宽度和速率。每个电极配置连同电脉冲参数可以称为“调制参数集”。
[0007]针对一些神经调制系统，且尤其是具有独立受控的电流源或者电压源的那些，电流到电极(包括神经调制装置的情况，其可以用作电极)的分布可以被改变，使得电流经由大量不同电极配置来提供。在不同配置中，电极可以以正电流或者电压和负电流或电压的不同相对百分比来提供电流或者电压，以创建不同电流分布(即被细分电极配置)。
[0008]如上面简化讨论，外部控制装置可以用于指引神经调制装置根据选定的调制参数来生成电调制脉冲。通常，编程到神经调制装置的调制参数可以通过操控外部控制装置上的控制来调整，以修改由神经调制装置系统提供给患者的电刺激。因此，根据由外部控制装置编程的调制参数，可以将电脉冲从神经调制装置递送到一个或者多个电极，以根据调制参数集合来调制组织量并且向患者提供期望有效治疗。最好的调制集合将通常为以下一个:即递送调制能量到必须被调制以便提供治疗益处(例如疼痛治疗)的组织量而同时最小化被调制的非目标组织量。
[0009]然而，可用电极的数量与生成各种复杂电脉冲的能力结合，呈现给临床医生或者患者的调制参数集合的大量选择。例如，如果待编程的神经调制系统具有十六个电极阵列， 则数百万个调制参数集合可用于编程为神经调制系统。今天，神经调制系统可以具有多达三十二个电极，由此指数地增加可用于编程的调制参数集合的数量。
[0010]为了促进这种选择，临床医生通常通过计算机化编程系统来编程神经调制装置。 该编程系统可以为自含式硬件/软件系统，或者可以由在标准私人计算机(PC)上运行的软件主要限定。PC或者客户硬件可以主动地控制由神经调制装置生成的电刺激的特征，以允许基于患者反馈或者其他装置来确定最佳调制参数，且随后使用最佳调制参数集合来编程神经调制装置。
[0011]例如，为了实现来自常规SCS的有效结果，必须以定位的放置一个或者多个引线， 使得电调制能量(在这种情况下，为电刺激能量)创建被称为感觉异常的感觉，其可以被表征为替换用户感知到的疼痛信号的替换感觉。由刺激诱导的且由患者感知的感觉异常应当被定位在大约地与作为治疗目标的疼痛相同的患者身体中的位置。如果未准确定位引线， 则可能患者将从植入的SCS系统接收较少利益或者没有利益。因此，准确的引线放置可以意味着有效疼痛治疗和无效疼痛治疗之间的不同。当电引线植入在患者内时，在手术室(0R) 映射程序的上下文中的计算机化编程系统可以用于指示神经调制装置施加电刺激来测试引线和/或电极的放置，由此保证引线和/或电极植入在患者内的有效位置。
[0012]—旦准确定位了引线，就可以使用计算机化编程系统来执行拟合程序(可以称为导航会话(navigat1n sess1n))，以使用最好解决疼痛部位的调制参数集合来编程外部控制装置，以及(如果适用)神经调制装置。因此，导航会话可以用于查明与疼痛相关的激活量(V0A)或者区域。这些编程能力特别有利用于在植入期间或者植入之后以该组织作为目标，引线应当逐渐或者不期望移动，这将另外地远离目标位置来重新定位刺激能量。通过对神经调制装置进行重新编程(通常通过独立地改变电极上的刺激能量)，激活量(V0A)可以通常在没有务必对患者进行再操作以重新定位引线以及其电极阵列的情况下移回到有效疼痛位置。当调整相对于该组织的激活量(V0A)时，期望按电流比例做出较小变化，使得患者将感知神经纤维的空间募集中的变化为光滑的且连续的且具有递增的目标能力。
[0013]虽然替换感受或者人工感受通常相对于疼痛的感受而言被忍受，但是患者有时报告这些感受不舒适，并且因此，在一些情况下，它们可以被认为对神经调制治疗的不良副作用。由于感觉异常的感知已被用作所施加电能量事实上正在减轻患者所体验的疼痛的指示符，所以所施加电能量的振幅通常被调整至引起感觉异常的感知的水平。然而，亚阈值 (sub-threshold)电能量(例如高频率电能和/或低脉冲宽度电能)的递送可以在没有导致感觉异常的情况下在提供用于慢性疼痛的神经调制治疗中是有效的。
[0014]在上述的其中患者感觉到感觉异常的常规神经调制治疗(超阈值神经调制治疗) 和亚阈值神经调制治疗两者中，由于细胞和突触机制而引起的常见并发症包括神经病现象，诸如调节(accommodat1n)、适应性以及习惯性，所有这些在存在连续的输入(在这种情况下，为电刺激)时随时间推移而引起减少的神经响应。出于本说明书的目的，我们将使用术语“调节”来一般地指代由于连续输入而减少神经响应的任何机制。
[0015]由于调节，临床医生常常可识别到其中患者正在获得很大的感觉异常的调制参数集，但是当临床医生随后返回到此调制参数集时，即使在同一编程会话内，患者可能不再接收到相同的感觉异常。虽然此并发症在超阈值神经调制治疗的情况下可能更容易解决一点，但其在亚阈值神经调制治疗中更加困难，因为患者可能由于感觉异常的缺乏而不能确定是否并且何时已发生调节。因此，在没有认识到已发生调节的情况下，神经调制能量可能继续被递送给患者而几乎没有向患者提供益处。此外，防止调节的先前方法涉及到频繁地改变调制参数，使得神经纤维不会适应调制参数的任何特定集合。这种方法虽然略微有效， 但在其效力方面是有限的在于考虑到调制参数的变化模式一般并不类似于生理相关信号， 这是因为神经纤维最终适应于此类神经调制治疗。
[0016]因此，仍需要一种避免或者另外管理由亚阈值神经调制引起的神经调节的改进方法和系统。
【发明内容】
[0017]根据本发明的第一方面，提供了一种提供神经调制治疗的方法。该方法包括根据至少一个调制参数向患者的组织递送电能，从而以亚阈值水平(例如，大于1500Hz的脉冲速率，小于lOOiis的脉冲宽度)向患者提供治疗，并且基于所述至少一个调制参数的先前值而伪随机地改变所述至少一个调制参数的值，使得递送的电能被持续地保持在亚阈值水平。
[0018]本方法还包括基于先前值的函数和伪随机生成数来计算伪随机变化值，并递送具有所述至少一个调制参数的伪随机变化值的电能。可通过在所述至少一个调制参数的平均值左右增加和减小该值两者而改变伪随机变化值。调制参数可以是脉冲振幅、脉冲持续时间或脉冲速率。可在有限范围内伪随机地改变调制参数。该有限范围由用户输入限定。
[0019]所述至少一个调制参数的伪随机变化模拟了生理相关信号。本方法还包括根据所述至少一个调制参数的多个伪随机变化值来递送电能，使得神经组织在未经历神经适应的情况下被刺激。
[0020]根据本发明的第二方面，神经调制系统包括被配置成用于分别地耦接到多个电极的多个电气端子、被配置成用于根据至少一个调制参数向电气端子递送电能从而以亚阈值水平(例如，大于1500Hz的脉冲速率，小于1 OOys的脉冲宽度)向患者提供治疗的调制输出电路以及控制电路，其被配置用于:以基于所述至少一个调制参数的先前值而伪随机地改变所述至少一个调制参数的值、使得递送的电能被持续地保持在亚阈值水平的方式，来控制调制输出电路。
[0021]根据意指示出而不是限制本发明的以下优选实施例的详细说明本公开的其它和另外的方面和特征将变得显而易见。【附图说明】[〇〇22]附图示出本发明的优选实施例的设计和实用性，其中类似的元件由共同的参考数字所表示。为了更好地理解如何获得本发明的上述和其它优点和目的，将参照其具体的实施例对上面简述的本发明提供更特别的描述，其将在附图中进行阐明。要理解的是这些附图仅描绘本发明的典型实施例且因此不被认为是用于限制其范围，且将通过使用附图利用附加的特殊性和细节来描述和解释本发明，其中:
[0023]图1是根据本发明的一个实施例构建的脊髓刺激(SCM)系统的平面图；
[0024]图2是与患者一起使用的图1的SCM系统的平面图；
[0025]图3是图1的SCM系统中使用的可植入脉冲发生器(IPG)和经皮引线的断面图；
[0026]图4是单相阴极电调制能量的图；
[0027]图5a是具有阴极调制脉冲和主动式电荷恢复脉冲的双相电调制能量的图；
[0028]图5b是具有阴极调制脉冲和被动电荷恢复脉冲的双相电调制能量的图；[〇〇29]图6a是图示出小神经纤维和大神经纤维都未被刺激时的闸门控制理论的框图； [〇〇3〇]图6b是图6a的框图，其图示出更大的神经纤维被刺激时的闸门控制理论；[〇〇31]图6c是图6a的框图，其图示出更小的神经纤维被刺激时的闸门控制理论；
[0032]图7a是图示出由图1的SCM系统递送的电脉冲串的时序图，其中，脉冲振幅被伪随机地改变；[〇〇33]图7b是图示出由图1的SCM系统递送的电脉冲串的时序图，其中，脉冲宽度被伪随机地改变；以及
[0034]图7c是图示出由图1的SCM系统递送的电脉冲串的时序图，其中，脉冲频率被伪随机地改变。【具体实施方式】[〇〇35]以下描述涉及一种脊髓调制(SCM)系统。然而，要理解的是，虽然本发明本身很适合在脊髓调制中应用，但在其最广泛的各个方面上，本发明可能并不仅限于此。相反地，本发明可与用于刺激组织的任何类型的可植入式电路一起使用。例如，本发明可用作心脏起搏器、除颤器、耳蜗刺激器、视网膜刺激器、被配置为产生协调的肢体运动的刺激器、大脑皮层刺激器、深部脑刺激器、外周神经刺激器、微刺激器或被配置成治疗小便失禁、睡眠呼吸暂停、肩部半脱位、头痛等的任何其它的神经刺激器的一部分。
[0036]首先转向图1，一种示例性的SCM系统10通常包括多个(在这种情况下为两个)可植入式神经调制引线12、可植入式脉冲发生器(IPG)14、外部远程控制器RC 16、临床医生的编程器(CP)18、外部试验刺激器(ETM)20和外部充电器22。[〇〇37] IPG 14经由一个或多个经皮引线延伸部24物理连接到神经调制引线12,该神经调制引线12带有多个布置成阵列的电极26。在示出的实施例中，神经调制引线12为经皮引线， 且为此，电极26可以沿着神经调制引线12同轴布置。虽然任何合适数量的神经调制引线12 可以被提供包括仅一个，但是示出的神经调制引线12的数量为两个。可替换地，外科桨式 (paddle)引线可以被使用以替换经皮引线中的一个或者多个。如下面将更详细描述，IPG 14包括脉冲生成电路，该脉冲生成电路根据调制参数集合将电调制能量以脉冲式电波形 (即一个时间序列的电脉冲)形式递送至电极阵列26。[〇〇38] ETM 20也可经由经皮引线延伸部28和外部电缆30而物理连接至神经调制引线12。 具有与IPG 14类似的脉冲生成电路的ETM 20还根据调制参数集合以脉冲电波形形式将电调制能量递送至电极阵列26ATM 20和IPG 14之间的主要区别是ETM 20是非植入式装置， 其在植入了神经调制引线12后并在植入IPG 14前在试验的基础上进行使用以测试要被提供的刺激的响应性。因此，本文所述的相对于IPG 14的任何功能可同样地相对于ETM 20而予以执行。为了简单起见，本文中未描述ETM 20的细节。[〇〇39] RC 16可以用于经由双向RF通信链路32而遥测控制ETM 20。一旦植入IPG 14和神经调制引线12，RC 16可以用于经由双向RF通信链路34而遥测控制IPG 14。这种控制允许 IPG 14被打开或关闭以及使用不同调制参数集合进行编程。IPG 14也可操作为修改被编程的调制参数以主动地控制由IPG 14输出的电调制能量的特征。如下面将更详细描述的，CP 18提供临床医生详细的调制参数以用于在手术室和后续会话中对IPG 14和ETM 20进行编程。
[0040] CP 18可以经由IR通信链路36通过RC 16与IPG 14或ETM 20间接通信来执行该功能。可替代地，CP 18可以经由RF通信链路(未示出)而与IPG 14或ETM 20直接通信。由CP 18 所提供的临床医生详细的调制参数也用于对RC 16进行编程，从而可通过在独立模式(即没有CP 18的协助)中的RC 16的操作而对调制参数进行后续修改。[0041 ] 外部充电器22为用于经由感应链路38对IPG 14进行经皮充电的便携式装置。一旦 IPG 14被编程且其电源由外部充电器22充电或者另外地重新装满，IPG 14就可以在没有RC 16或者CP 18存在的情况下起到被编程的作用。为了简单起见，本文将不对外部充电器22的细节进行描述。[〇〇42]出于简洁的目的，在本文中将不描述RC 16、CP 18、ETM 20以及外部充电器22的细节。在美国专利N0.6，895,280中公开了这些装置的示例性实施例的细节，其通过引用方式明确并入本文中。[〇〇43]如图2所示，在患者40的脊柱42中植入神经调制引线12。神经调制引线12的优选布置邻近于即停靠在待被刺激的脊髓区上。由于在神经调制引线12退出脊柱42的位置附近缺少空间，因此通常将IPG 14植入在腹部中或臀部以上的手术造口袋中。当然，IPG 14也可被植入患者身体的其它位置上。引线延伸部24有助于将IPG 14定位得与电极引线12的出口点处远离。如所示，CP 18经由RC 16与IPG 14通信。
[0044]IPG 14包括用于容纳电子及其它组件(下面更详细地描述)的外壳40以及连接器 42,神经调制引线12的近侧端子以将电极26电耦接到外壳40内的电子装置的方式配合到该连接器42。外壳40由导电生物相容性材料(诸如钛)所构成并且形成密封的隔室，保护其中的内部电子装置免受人体组织和体液的损害。在某些情况下，外壳40可充当电极。
[0045]IPG 14包括脉冲生成电路，其根据调制参数集合向电极26提供电调制能量。这些参数可以包括电极组合，其限定被激活为阳极(正)、阴极(负)以及关闭(零)的电极。该调制参数还可以包括脉冲振幅(根据IPG14是将恒定电流还是恒定电压供给至电极而以毫安或伏特测量)、脉冲宽度(以微秒测量)、脉冲速率(以每秒脉冲数测量)、占空循环(脉冲宽度除以循环持续时间)、突发速率(以调制能量开启持续时间X和调制能量关闭持续时间Y来测量)以及脉冲波形。
[0046]相对于在系统10的操作期间提供的脉冲模式，被选择成发送或接收电能的电极在本文中被称为“激活”，而未被选择成发送或接收电能的电极在本文中被称为“未激活”。电能递送将在两个(或更多)电极之间发生，其中的一个可以是IPG外壳40。可以用单极或多极 (例如，双极、三极和类似配置)方式或者用可用的任何其它手段将电能发送到组织。[〇〇47] IPG 14可以在超阈值递送模式或亚阈值递送模式下操作。在处于超阈值递送模式时，IPG 14被配置成递送向患者提供超阈值治疗(在这种情况下，引起患者感知到感觉异常)的电调制能量。例如，可以在相对高的脉冲振幅(例如，5ma)、相对低的脉冲速率(例如， 小于1500Hz，优选地小于500Hz)以及相对高的脉冲宽度(例如，大于lOOys，优选地大于200y s)下递送示例性超阈值脉冲串。[〇〇48]在处于亚阈值递送模式时，IPG 14被配置成递送向患者提供亚阈值治疗(在这种情况下，不引起患者感知到感觉异常)的电调制能量。例如，可以在相对低的脉冲振幅(例如，2.5ma)、相对高的脉冲速率(例如，大于1500Hz，优选地大于2500Hz)以及相对低的脉冲宽度(例如，小于1 OOys，优选地小于50ys)下递送示例性亚阈值脉冲串。
[0049]现在参照图3，将简单描述神经调制引线12和IPG 14的外部特性。神经调制引线中的一个12a具有8个电极26(标记为E1至E8)，并且另一个神经调制引线12b具有8个电极26 (标记为E9至E16)。当然，引线和电极的实际数量和形状将会根据意图应用而变化。IPG 14 包括用于容纳电子和其它组件的外壳44(下面将更详细地进行描述)及连接器46,神经调制引线12的近端以将电极26电性耦接至外壳44内的电子装置的方式配合至该连接器46。外壳 44由导电生物相容性材料如钛等所构成并且形成密封的隔室，保护其中的内部电子装置免受人体组织和体液的损害。在一些情况下，外壳44可以用作电极。
[0050]IPG 14包括电子组件，例如控制器/处理器(例如微处理器)48、存储器50、电池52、 遥测电路54、监视电路56、调制输出电路58以及本领域技术人员已知的其它合适组件。微控制器48执行存储器50中存储的合适程序，用于引导且控制由IPG 14执行的神经调制。对于本发明而言重要的是，存储器50可另外存储贝叶斯算法，基于该贝叶斯算法，微控制器48伪随机地改变特定程序的调制参数以避免神经调节，如下面将更详细地讨论的。[〇〇51]包括天线(未示出)的遥测电路54被配置为在适当的被调制的载波信号中从RC 16 和/或CP 18接收编程数据(例如操作程序和/或调制参数)，然后该编程数据存储在存储器 (未示出)中。遥测电路54也被配置为在适当的被调制的载波信号中向RC 16和/或CP 18传输状态数据。可以为可再充电锂离子或者锂离子聚合物电池的电池52向IPG 14提供工作电能。监视电路56被配置为监视电池43的当前容量等级。[〇〇52]调制输出电路58被微控制器48控制而根据被编程至IPG 14中的调制参数集合将电调制能量以脉冲式电波形的形式提供到电极26。这种调制参数可以包括电极组合，其限定被激活为阳极(正)、阴极(负)并被关闭(为零)的电极、被分配至每个电极的调制能量的百分比(被细分电极配置)、以及限定了脉冲振幅(取决于IPG14是将恒定电流还是恒定电压供给至电极阵列26而以毫安或伏特计)、脉冲宽度(以微秒计)、脉冲速率(以每秒脉冲数计) 以及突发速率(以刺激开启持续时间X和刺激关闭持续时间Y来测量)的电脉冲参数。[〇〇53]电调制将在两个(或更多)被激活电极之间发生，其中的一个可能是IPG壳44。调制能量可以通过单极或多极(例如，双极、三极等)方式而被传输至组织。当引线电极26中所选的一个连同IPG 14的外壳44被激活时，发生单极调制，从而在所选电极26和外壳之间传输调制能量。当引线电极26中的两个被激活作为阳极和阴极时，发生双极调制，从而在所选的电极26之间传输调制能量。例如，第一引线12a上的电极E3可以被激活作为阳极，同时在第二引线12b上的电极E11被激活作为阴极。当引线电极26中的三个被激活时，发生三极调制， 两个作为阳极且剩余的一个作为阴极，或者两个作为阴极且剩余的一个作为阳极。例如，第一引线12a上的电极E4和E5可以被激活作为阳极，同时第二引线12b上的电极E12被激活作为阴极。
[0054]电极E1-E16中的任一个和外壳电极可以被分配为多达k个可能组或者时序“信道”。在一个实施例中，k可以等于4。时序信道识别选择哪些电极同时拉或者灌电流以在待刺激的组织中创建电场。信道上的电极的振幅和极性可以变化。具体地，电极可以在k个时序信道中的任一个中被选择为正(拉电流)、负(灌电流)或被关闭(零电流)极性。
[0055]可以在电极之间作为单相电能或多相电能来递送调制能量。单相电能包括全部为正(阳极)或全部为负(阴极)的一系列脉冲。多相电能包括在正和负之间交替的一系列脉冲。例如，多相电能可包括一系列双相脉冲，其中每个双相脉冲包括阴极(负)神经调制脉冲和阳极(正)再充电脉冲，该阳极(正)再充电脉冲在神经调制脉冲之后被生成以防止直流电荷转移通过组织，从而避免电极退化和细胞损伤。也就是说，在调制时间段(调制脉冲的长度)期间电荷经由电极处的电流而被传送通过电极-组织界面，且随后在再充电时间段(再充电的长度)期间经由在相同电极处的极性相反的电流而被拉回离开电极-组织界面。 [〇〇56]在示出的实施例中，IPG 14可以单独控制流过每个电极的电流的幅度。在这种情况下，优选具有电流发生器，其中，可以选择性地生成针对每个电极的来自独立电流源的各个电流调节的振幅。虽然该系统最佳利用本发明，但是可以与本发明一起使用的其它神经调制器包括具有电压调节的输出的神经调制器。虽然可单独编程的电极振幅是最优的以实现精细控制，也可以使用跨电极被切换的单一输出源，尽管其对编程的精细控制较少。混合的电流和电压调节的装置也可以与本发明一起使用。在美国专利N0.6,516,227和6，993， 384中更充分地描述了讨论IPG的详细结构和功能的进一步细节，其通过引用方式明确并入本文中。[〇〇57]应当注意，不是IPG，而是SCS系统10可以可替代地利用连接到神经调制引线12的可植入接收器_刺激器(未示出)。在这种情况下，用于给植入式接收器供电的电源例如电池以及命令接收器-刺激器的控制电路被包含在经由电磁链路而感应耦接到接收器-刺激器的外部控制器中。从在植入式接收器-调制器上放置的电缆连接的传输线圈而经皮耦接到数据/电源信号。植入式接收器-调制器接收信号并且根据控制信号来生成调制。[〇〇58]对于本发明而言更重要的是，力求避免神经调节的状态的SCM系统10被配置成以更紧密地类似如由背角中的神经机制识别的生理相关电信号的方式伪随机地改变参数，基于该调制参数递送电能。神经调节是神经调制治疗领域中的常见并发症，先前已通过引入调制参数的变化以防止神经组织适应于调制参数的任何特定集合来对抗该并发症。如前所述，虽然这种技术在延迟调节方面略微是成功的，但已经注意到神经组织最终适应于所引入的变化模式，使得神经组织最终屈服于神经调节。
[0059]特别地，SCM系统10被配置成用于向特定神经调制治疗方案中引入“噪声”以帮助避免神经调节，因为具体地相对于由Ronald Melzack和Patrick Wall普及的闸门控制理论 (Gate Control Theory)，已经观察到噪声是擅于减少疼痛的更加生理相关信号。
[0060]参考图6a、6b和6c，按照闸门控制理论，在脊髓的背角内存在选通机制，其中，小神经纤维(疼痛受纳体)和大神经纤维(正常受纳体)在到达大脑的投射神经元(“P”)上和背角内的抑制性中间神经元(“I”)上都形成突触。当根本不存在输入时，抑制性中间神经元I阻止投射神经元P向大脑发送信号(即，闸门被关闭)(图6a)。当大纤维神经元(或多数地大纤维神经元)被刺激时发生正常体感输入，导致抑制性神经元I和投射神经元P两者都被刺激， 但是抑制性神经元I阻止投射神经元P向大脑发送信号(即，闸门被关闭)(图6b)。然而，当存在更多小纤维刺激时，抑制性神经元I被去激活，并且投射神经元P向大脑发送疼痛的信号 (艮口，闸门打开)(图6〇)。[0061 ]因此，按照闸门控制理论，大神经纤维的刺激激活抑制性神经元I，其阻止投射神经元P向大脑发送疼痛信号。然而，应认识到的是如果刺激被延长，则大纤维趋向于适应，产生小纤维活动的增加，并且结果闸门被打开，而不是保持关闭。因此，用于疼痛管理的目标是偶发地增加大纤维活动，使得闸门保持关闭，但是确保大纤维活动不被延长太多时间使得大神经适应于刺激。[〇〇62]在神经调制的背景下应用这些概念，从常规神经调制治疗开始，当以主音(tonic) 速率向背柱递送电脉冲时，大神经纤维被带至全部以相同的速率启动。这具有向大脑进行投射(以解释感觉异常)且还在抑制性中间神经元I上形成突触、因此将闸门关闭的效果，这按照上文所讨论的闸门控制学说理论防止或减少疼痛的感知。然而，由于不断的刺激，大神经纤维趋向于适应，从而增加小神经纤维的活动并最终打开闸门，因此限制治疗的效力。 [〇〇63]在亚阈值神经调制治疗的情况下，假定在亚阈值振幅下，许多大神经纤维濒于启动，但是由于相对于被植入的神经调制引线12而言的脊髓的时时刻刻的微动，大神经纤维的启动可能性更多地是随机的而不是主音。换言之，与常规神经调制治疗相比，大神经纤维并非每个脉冲恒定地启动，而是累积至偶尔启动，每次启动的概率取决于神经纤维如何在亚阈值神经调制方式的先前递送的电脉冲下起反应。在具有变化尺寸和距离的神经的较大群体中增加此现象，净效果是噪声到系统中的引入。此噪声可以是更加生理相关的信号，因为其表示小神经纤维与大神经纤维之间的活动的更加自然的平衡。
[0064]虽然此噪声到亚阈值神经调制治疗中的系统中的自然引入，但SCM系统10被配置成更进一步地采取此概念，并且在背柱纤维(即，大神经纤维)的时间和空间启动模式中人工地引入噪声以最佳地类似于生理相关信号。为此，作为引入随机噪声的替代，SCM系统10 被配置成用于在贝叶斯模式中引入噪声，其被认为比随机噪声更加生理相关。术语“贝叶斯”指代基于先前的经验和/或先前收集的数据向当前或未来事件分配概率的统计方法。
[0065]特别地，可在保持亚阈值水平的同时基于调制参数的一个或多个先前值而伪随机地改变特定亚阈值调制程序的调制参数的值。此伪随机变化模式被假定为在背角中生成电信号，该电信号比由常规的预定变化模式或调制模式的随机变化模式更好地模拟神经元纤维的随机启动模式。因此，通过紧密地模仿背角的自然发生和生理相关的信号模式，SCM系统10被配置成用于避免由延长的电刺激引起的神经调节。
[0066]在确定调制参数的伪随机变化值时，SCM系统10被配置成用于查阅存储在存储器中的贝叶斯算法。当创建此算法时，可考虑到调制参数的过去成功的变化模式和/或用以引导大神经纤维随机地启动而不屈服于适应性的实验。
[0067]应认识到的是噪声的引入并不意图与规定的神经调制程序相干扰，而是简单地在一定范围内对神经调制程序进行改变以通过帮助避免神经调节来延长其效力。因此，在引入由一个或多个调制参数的伪随机变化创建的噪声层的同时将保持电脉冲串的基本形状。
[0068]虽然这种技术可被用于其它调制参数(例如，突发速率等)，但伪随机地改变脉冲振幅、脉冲宽度和脉冲频率被预期为对于避免神经调节而言将是最有效的。因此，出于说明性目的，以下讨论将独有地集中于伪随机变化脉冲振幅、脉冲宽度和脉冲频率。
[0069]例如，如图7a中所示，SCM系统10基于存储的贝叶斯算法而随时间推移自动地改变脉冲振幅。如图7a中所示，在一定范围内不断地改变脉冲振幅。在图7a的示例性电脉冲串中，脉冲振幅随时间推移而无缝地改变，同时，其余调制参数保持恒定。应认识到的是这种技术创建动态变化的脉冲振幅，使得没有两个脉冲振幅相同，尽管脉冲振幅保持在亚阈值范围内。
[0070]同样地，如图7b中所示，SCM系统10基于存储的贝叶斯算法而随时间推移自动地改变脉冲宽度。并非遵循固定模式，而是在一定范围内改变脉冲宽度，使得脉冲宽度的每个值取决于脉冲宽度的先前的值。类似于上述的，在图7b的示例性电脉冲串中，脉冲宽度随时间推移而无缝地改变(在亚阈值范围内)，同时，其余调制参数保持恒定。再次地，如上所述，没有两个脉冲宽度是相同的。[0071 ]在另一示例中，如图7c中所示，SCM系统10基于存储的贝叶斯算法而随时间推移自动地改变脉冲频率。在一定范围内改变脉冲频率，使得脉冲频率的每个值取决于脉冲频率的先前的值。在图7c的示例性脉冲串中，脉冲频率随时间推移而无缝地改变，使得没有脉冲频率的两个值是相同的，尽管所有值保持在亚阈值范围内。[〇〇72]为了在任何特定脉冲下计算调制参数的值，SCM系统10被配置成存储用于调制参数的平均值和调制参数的可变值两者。调制参数的平均值是调制参数的优选平均值，调制参数的改变值围绕着该优选平均值盘旋，并且可变值表示范围，调制参数的值基于该范围而伪随机地改变。例如，可将用于亚阈值脉冲振幅的平均值设定在2mA，具有.7mA的可变范围。因此，可在1.3mA和2.7mA的范围内伪随机地改变脉冲振幅。同样地，可将脉冲宽度的平均值设定在65ys，并且可将可变值设定在10ys，使得可在55ys和75ys的范围之间伪随机地改变脉冲宽度。或者可将脉冲频率的平均值设定在2000Hz，并且可将可变值设定在500Hz， 使得可在1500Hz至2500Hz的范围之间伪随机地改变脉冲频率。应认识到的是可自动地确定平均值和可变值，或者可由用户通过CP 18来手动地定义。
[0073]在一个实施例中，贝叶斯算法可基于调制参数的先前值而自动地生成伪随机生成值。例如，如果脉冲振幅的先前值是2.2mA，则脉冲振幅的下一值将基于2.2mA的先前值。在另一示例中，如果脉冲宽度的先前值是75ys，则脉冲宽度的下一值可基于75ys的先前值。或者，如果脉冲频率的先前值是2000Hz，则脉冲频率的下一值可基于2000Hz的先前值。
[0074]或者，在另一实施例中，贝叶斯算法可基于先前可变值的一部分而自动地生成可变值的一部分，使得调制参数的伪随机改变值是平均值加或减可变值的生成部分。例如，如果脉冲振幅的先前值是2.2mA(S卩，平均值2mA加0.2mA，其是可变值0.7mA的30 % )，则可基于可变值的先前部分(30%)来计算下一部分。在另一示例中，如果脉冲宽度的先前值是60iis (即，平均值65yS减5yS，其为可变值lOiis的50%)，则可基于可变值的先前部分(50%)来计算下一部分。在另一示例中，如果脉冲频率的先前值是2250Hz(S卩，平均值2000Hz加250Hz， 其为可变值500Hz的50 % )，则可基于可变值的先前部分(50 % )来计算下一部分。[〇〇75]在可选实施例中，可围绕着平均值V0A以可变且伪随机方式改变电脉冲串的激活量(V0A)，使得治疗的目标区域接收到相同水平的亚阈值神经调制治疗。因此，在本实施例 (未示出)中，可动态地且伪随机地改变脉冲振幅和脉冲宽度，只要V0A保持在亚阈值范围内即可。
[0076]由于调制参数的伪随机变化，大神经纤维不会以可预测速率启动，而是累积至以不可预测的模式偶尔启动，从而向系统中引入噪声。如上文所讨论的，认为此噪声将模拟大神经纤维和小神经纤维的动态过程中的更加自然且生理相关的信号及如图6a、6b以及6c中所示的闸门的打开和关闭，并且防止大神经纤维适应于神经调制治疗的任何固定变化模式，从而使得其在更长的时间段内有效，如果不是无止境地。[〇〇77]虽然已经示出和描述了本发明的特定实施例，将理解的是本发明并不局限于优选的实施例且对于本领域的技术人员而言，将显而易见的是可在不脱离本发明的精神和范围的情况下做出各种变化和修改。因此，本发明旨在涵盖可包括在如权利要求所限定的本发明的精神和范围中的替代方式、修改和等同物。
【主权项】
1.一种神经调制系统，包括:多个电气端子，其被配置成用于分别地耦接到多个电极；调制输出电路，其被配置成用于根据至少一个调制参数向电气端子递送电能，从而以 亚阈值水平向患者提供治疗；以及控制电路，其被配置成用于以基于所述至少一个调制参数的先前值伪随机地改变所述 至少一个调制参数的值、使得递送的电能被持续地保持在亚阈值水平的方式，来控制所述 调制输出电路。2.权利要求1的神经调制系统，其中，所述控制电路被进一步配置成用于基于第一值的函数和伪随机生成数来计算所 述至少一个调制参数的伪随机改变值，并控制所述调制输出电路递送具有所述至少一个调 制参数的伪随机改变值的电能。3.权利要求1的神经调制系统，其中，所述控制电路进一步被配置成用于通过在所述至少一个调制参数的平均值左右 增加和减小值而伪随机地改变所述至少一个调制参数。4.根据前述权利要求中的任一项所述的神经调制系统，其中，在有限范围内伪随机地改变所述至少一个调制参数。5.权利要求4的神经调制系统，其中，所述控制电路被进一步配置成用于定义所述有限范围。6.权利要求4的神经调制系统，还包括用户接口，其被配置成用于接收定义所述有限范围的用户输入。7.根据前述权利要求中的任一项所述的神经调制系统，其中，所述至少一个调制参数的伪随机改变模拟了生理相关信号。8.根据前述权利要求中的任一项所述的神经调制系统，其中，所述调制参数包括脉冲振幅、脉冲持续时间以及脉冲速率中的至少一个。9.根据前述权利要求中的任一项所述的神经调制系统，其中，至少一个改变的调制参数是大于1500Hz的脉冲速率。10.根据前述权利要求中的任一项所述的神经调制系统，其中，至少一个改变的调制参数是小于1 〇〇ys的脉冲宽度。11.根据前述权利要求中的任一项所述的神经调制系统，其中，所述递送电能是电脉冲串。12.根据前述权利要求中的任一项所述的神经调制系统，其中，所述至少一个调制参数被伪随机地改变以便避免随时间推移的神经调节。13.—种向患者提供治疗的方法，包括:根据至少一个调制参数向患者的组织递送电能，从而以亚阈值水平向患者提供治疗； 以及基于所述至少一个调制参数的先前值伪随机地改变所述至少一个调制参数的值，使得 递送的电能被持续地保持在亚阈值水平。14.权利要求13的方法，还包括:基于先前值的函数和伪随机生成数来计算所述至少一个调制参数的伪随机改变值；以及递送具有所述至少一个调制参数的伪随机改变值的电能。15.权利要求13的方法，其中，通过在所述至少一个调制参数的平均值左右增加和减小值而伪随机地改变所述 至少一个调制参数。16.根据权利要求13—15中的任一项所述的方法，其中，在有限范围内伪随机地改变所述至少一个调制参数。17.权利要求16的方法，接收定义了有限范围的用户输入。18.根据权利要求13—17中的任一项所述的方法，其中，所述调制参数包括脉冲振幅、脉冲持续时间以及脉冲速率中的至少一个。19.根据权利要求13—18中的任一项所述的方法，其中，所述至少一个调制参数的伪随机改变模拟了生理相关信号。20.根据权利要求13—19中的任一项所述的方法，其中，至少一个改变的调制参数是大于1500Hz的脉冲速率。21.根据权利要求13—20中的任一项所述的方法，其中，至少一个改变的调制参数是小于100的脉冲宽度。22.根据权利要求13—21中的任一项所述的方法，其中，所述递送的电能是电脉冲串。23.根据权利要求13—22中的任一项所述的方法，还包括根据所述至少一个调制参数的多个伪随机改变值来递送电能，使得神经组织被刺激而 不经历神经调节，该神经调节否则将在所述至少一个调制参数未被伪随机地改变的情况下发生。
【文档编号】A61N1/36GK105980003SQ201580007597
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2015年1月20日
【发明人】布兰得利·L·赫尔歇
【申请人】波士顿科学神经调制公司