Salviskinone A的苯并咪唑基和二(2-甲硫基乙基)胺基衍生物的组合物在抗病毒药物中 ...的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种Salviskinone A的苯并咪唑基和二(2?甲硫基乙基)胺基衍生物的组合物在抗病毒药物中的应用，本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一种Salviskinone A的苯并咪唑基和二(2?甲硫基乙基)胺基衍生物的组合物及其在制备抗病毒药物上的用途。公开了一种Salviskinone A的苯并咪唑基和二(2?甲硫基乙基)胺基衍生物的组合物及其制备方法。药理学实验表明，本发明的组合物具有抗病毒作用，具有开发抗病毒药物的价值。
【专利说明】
Sa IV i sk i none A的苯并咪性基和二(2-甲硫基乙基)胺基衍生 物的组合物在抗病毒药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明设及有机合成和药物化学领域，具体设及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 单纯瘤疹病毒1型化erpes simplex virus，HSV-l)和单纯瘤疹病毒2型化erpes simplex virus，HSV-2)属于瘤疹科病毒，HSV-1和HSV-2不仅引起口唇或生殖粘膜瘤疹，同 时也是引起脑炎、肝炎、全身严重感染甚至宫内感染的重要病原。
[0003] 呼吸道合胞病毒（Respirato巧Syn巧tial Virus，RSV)主要引起呼吸系统感染， 在婴幼儿、老年W及免疫缺陷人群引起严重肺炎，是人类上呼吸道感染的重要病原之一。
[0004] 甲型流感病毒（Influenza A virus,Flu-A)属于正粘科病毒，在人类和其他生物 每年都有小范围的流行，引起上呼吸系统感染。大流行时，可引起严重呼吸系统感染，甚者 引起肺炎、脑炎甚至死亡。
[0005] 上述Ξ种病毒的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物 中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物 最有重要价值。
[0006] 本发明设及的化合物I是一个2011年发表（Ayumi Ohsaki et al.， 2011 . Salviskinone A,a diterpene with a new skeleton from Salvia 口^6￥日131^;[.了日化日11日化0]11日1:1日'3 52(2011)1375-1377)的化合物，我们对化合物1进行 了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物HI和化合物IV 制备了组合物，并对该组合物抗病毒活性进行了评价，其具有抗病毒活性。
【发明内容】
[0007] 本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物ΙΠ 和化合物IV组成，该组合物 中化合物ΠI和化合物IV的质量百分数分别为5 %和95 %。
[000引
[0009] 本发明公开的组合物可W制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0010] 药效学实验表明，本发明的组合物具有较好的抗病毒作用。本发明的药学上可接 受的盐具有同样的药效。
[00川组合物的体外实验表明，组合物具有很强的抗HSV-1、HSV-2、RSV和flu A的活性， 因此本发明的组合物有望被用于制备新型抗病毒药物。
[0012] W下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加 W限定。
【具体实施方式】
[0013] 实施例1化合物Salviskinone A的制备
[0014] 化合物Salviskinone A(I)的制备方法参照Ayumi Ohsaki等人发表的文献(Ayumi Ohsaki et al.,2011.Salviskinone A,a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalskii.Tetr址e化on Letters 52(2011)1375-1377)的方法。
[0015]
[0016] 实施例2 Salviskinone A的0-漠乙基衍生物（II)的合成
[0017] 将化合物I(312mg，1.00mmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四下基漠化锭（TBAB) (0.08g)，1，2-二漠乙烧(3.760g，20.0 Ommol)和6mL的50%氨氧化钢溶液。混合物在35摄氏 度揽拌12h"12h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烧萃取两次，合并有机相溶液。然 后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涂4次，再用无水硫酸钢干燥，最后减压浓缩去除 溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油酸/丙酬=100:1.5，v/v)， 收集栋色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的栋色粉末(327mg，78%)。
[001 引 iHMffi(500MHz，DMS0-d6)S6.63(s，lH)，6.37(s，lH)，5.81(s，lH)，4.51(s，2H), 3.84(s，lH)，3.79(s，2H)，2.15(s，lH)，2.04(s，lH)，1.91(s，lH)，1.65(s，lH)，1.39(s，3H), 1.08(3,6扣，0.99(3，細）.
[0019] "C NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl88.07(s),183.70(s),154.38(s),147.57(s),140.21 (s),136.40(s),134.71(s),131.25(s),128.40(s),118.83(s),72.12(s),45.49(s),37.54 (s),33.58(s),31.78(s),26.17(s),25.12(s),24.66(s),23.51(s),23.17(s),22.65(s).
[0020] HRMS(ESI)m/z[M+扣+calcd for C2出2泌r03:419.1222;found 419.1220.
[0021]
[0022] 实施例3 Salviskinone A的0-(苯并咪挫基）乙基衍生物（III)的合成
[0023] 将化合物II(209mg，0.5mmo 1)溶于20mL乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟(345mg， 2.5mmo 1)，舰化钟（84mg，0.5mmo 1)和苯并咪挫（1180mg，1 Ommo 1)，混合物加热回流化。反应 结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烧萃取Ξ次，合并有机相。依次用水和饱和食盐 水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗 品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油酸/丙酬=100:1.5，v/v)，收集栋色集中洗脱带，浓缩 即得到化合物ΠI的栋色固体(215mg，43 % )。
[0024] 1h 醒R(500MHz，DMS0-d6)S8.15(s，lH),7.54(d，J=25.0Hz，2H),7.15(s，lH), 7.06(s，lH)，6.33(d，J = 84.1Hz，lH)，6.26(s，lH)，5.66(s，lH)，4.38(d，J=15.8Hz，4H)， 3.57(3，1扣，1.96(3，1扣，1.90(3，1扣，1.77(3，把），1.51(3，1扣，1.20(3,3扣，0.99(3，細）， 0.81(3，細）.
[002引"C NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl87.90(s),183.51(s),154.17(s),147.37(s),146.27 (s),139.98(s),139.63(s),136.22(s),134.51(s),133.48(s),131.05(s),128.18(s), 123.93(s)，123.35(s)，118.56(d，J = 9.細z)，110.85(s)，68.55(s)，45.29(s)，44.74(s)， 37.34(s),33.36(s),25.96(s),24.94(s),24.46(s),23.32(s),22.96(s),22.42(s).
[0026] HRMS化SI):m/z[M+H]+calcd for C2姐33化〇3:457.2491;found:457.2493。
[0027]
[00巧]实施例4 Salviskinone A的0-(二径乙胺基）乙基衍生物的合成
[0029] 将化合物II(209mg，0.5mmo 1)溶于30mL乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟(690mg， S.Ommol)，舰化钟（252mg，1.5mmol)和二乙醇胺（1051mg，lOmmol)，混合物加热回流9h。反应 结束后将反应液倒入25mL冰水中，用等量二氯甲烧萃取2次，合并有机相。依次用水和饱和 食盐水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产 物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油酸/丙酬= 100:0.5，v/v)，收集黄色集中洗脱带 并挥去溶剂即得到Salviskinone A的0-(二径乙胺基）乙基衍生物的淡黄色固体（159.5mg, 72%)。
[0030] 1h 醒R(500MHz，DMS0-d6)S6.52(s，lH)，6.40(s，lH)，5.71(s，lH)，4.15(s，2H), 3.70(s，lH)，3.37(s，4H)，3.00(s，2H)，2.50(s，4H)，2.07(s，lH)，1.96(s，lH)，1.83(s，lH), 1.57((1，1 = 1.4化，3扣，1.30(3,3扣，0.99(3，細），0.90(3,6扣.
[0031] 1化 NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl88.01(s),183.52(s),154.08(s),147.15(s),140.11 (s),136.23(s),134.42(s),130.84(s),128.31(s),118.62(s),68.93(s),58.73(s),56.61 (s),53.94(s),45.20(s),37.13(s),33.49(s),25.96(s),24.84(s),24.26(s),23.43(s), 22.97(s),22.33(s).
[0032] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C26出8N〇5:444.2750;found:444.2746。
[0033]
[0034] 实施例5 Salviskinone A的0-(二氯乙胺基）乙基衍生物的合成
[0035] 将实施例4制备的Salviskinone A的0-(二径乙胺基）乙基衍生物（0.222邑， 0.5mmol)溶于6mL氯仿，逐滴加入氯化亚讽(0.238g，2mmol)，反应物加热回流化。将反应物 冷却至室溫，滴加甲醇分解过量的氯化亚讽，减压浓缩除去溶剂。产物经硅胶柱层析纯化 (石油酸/丙酬100:0.3，v/v)，得到Salviskinone A的0-(二氯乙胺基）乙基衍生物的淡黄色 固体（170.0mg，71%)。
[0036] 1h NMR(500MHz，Chloroform-dl)S6.51(s，lH)，6.22(s，lH)，5.72(s，lH)，4.16(s, lH),3.66(s,lH),3.44(s,4H),3.01(s,2H),2.80(s,2H),2.64(s,2H),2.04(s,lH),1.98(s, 1扣，1.85(3，1扣，1.59(3，1扣，1.28(3,3扣，0.97(3,6扣，0.93(3，細）.
[0037] "C NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl87.90(s),183.41(s),153.97(s),147.04(s),140.00 (s),136.12(s),134.31(s),130.73(s),128.20(s),118.51(s),68.82(s),55.57(s),53.94 (s),45.20(s),39.10(s),37.02(s),33.39(s),25.87(s),24.76(s),24.19(s),23.33(s), 22.88(s),22.25(s).
[003引 HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C2姐36Ci2N03:480.2072;found:480.2070。
[0039]
[0040] 实施例6 Salviskinone A的0-(二（2-甲硫基乙基)胺基）乙基衍生物的合成将实 施例5制备的Salviskinone A的〇-(二氯乙胺基）乙基衍生物(0.240g，0.5mmol)溶于15血乙 醇，室溫下加入甲硫醇钢(0.21 g，3mmo 1)，反应物加热回流比。减压浓缩除去溶剂，所得产物 用硅胶柱层析进行纯化（石油酸/丙酬100 :0.5，v/v)，得到黄色固体物，即化合物IV (0.169g，67%)。
[004U 1h NMR(500MHz，Chloroform-dl)S6.48(s，lH)，6.41(s，lH)，5.65(s，lH)，4.12(s, 2H)，3.99(s，lH)，2.94(s，2H)，2.53(d，J=15.4Hz，8H)，1.99(s，lH)，1.94(s，6H)，1.90(s， 1扣，1.77(3，1扣，1.51(3，1扣，1.23(3,3扣，0.92(3,6扣，0.83(3，細）.
[0042] 1化 NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl87.81(s),183.42(s),154.08(s),147.28(s),139.90 (s),136.12(s),134.44(s),130.96(s),128.09(s),118.53(s),68.94(s),53.83(s),52.15 (s),45.21(s),37.24(s),33.29(s),31.87(s),25.85(s),24.86(s),24.38(s),23.21(s), 22.88(s),22.34(s),14.38(s).
[0043] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C2姐42N〇3S2:504.2606;found:504.2603。
[0044]
[0045] 实施例7组合物抗病毒活性
[0046] ( - )实验例:组合物对瘤疹病毒的作用研究：
[0047] (1)细胞株与病毒株：
[004引人胚肾细胞化EK293，为HSV-1、HSV-2病毒敏感细胞)购自美国Clontech公司；单纯 瘤疹病毒1型化SV-1) Sm44株、单纯瘤症病毒2型化SV-2) 333株引自中国CDC病毒病研究所。
[0049] (2)细胞毒性测定：
[0050] 组合物的制备:将研磨之后过200目网的5mg化合物III的粉末和研磨之后过200目 网的95mg化合物IV的粉末装入带盖的小管中并用满轮揽拌仪混合即得到lOOmg组合物，使 用时用水溶解运1 OOmg的组合物即得到组合物的溶液。
[0051] 参照文献(汪受传，王霖，陈超等，清肺口服液含药血清对病毒抑制作用的实验研 究，南京中医药大学学报，2008;24(1):25~27)的方法，将各样品^2倍比做系列稀释（2? ~5)，然后按稀释顺序横向接种于96板孔中的肥K293上，每孔lOOuL，每稀释度纵向重复3孔 (A、B、C行），平行设微孔板D的1~6孔为细胞对照，7~12孔不接种细胞为空白对照，显微镜 下每日观察CPE，连续观察7d，中性红染色，在540nm波长测定0D值，将实验组与细胞对照组 0D值相比计算细胞存活率，用Reed-Muench方法计算药物半数细胞中毒浓度(TDso)。
[0052] (3)抑毒试验：
[0053] 参照文献(汪受传，王霖，陈超等，清肺口服液含药血清对病毒抑制作用的实验研 究，南京中医药大学学报，2008;24(1):25~27)的方法，将样品按稀释顺序化3^4)横向接 种于96板孔中的单层细胞上，每孔lOOuL，每稀释度纵向重复4孔，微孔板的A、B、C行加含100 个TCIDso的病毒lOOuL作为试验组，D行补充等容量细胞维持液为不同浓度药物对照，平行设 F行作为病毒对照，E行的1~12作为细胞对照。37 °C、5 %C〇2培养，每日观察CPE，连续观察 4d。病毒对照出现90% W上WE时，加1 %中性红染色，用酶标仪在波长54化m波长读取A值， 各组A值去除病毒对照组A值，将各试验组与细胞对照组A值相比，获得细胞存活率，用Reed- Muench方法计算半数抑毒浓度（ICsQ)，最终将TDsq和ICsQ相比获得抑毒指数(ΤΙ)。
[0054] (4)结果：
[0055] ①样品TDso的测定:对照组细胞显微镜下观察贴壁生长致密、形态良好。组合物、化 合物ΙΠ 和化合物IV的TDs庙肥K293分别为2-2'25、2-2'1 2、2-2'39。
[0056] ②抑毒实验:对照组细胞贴壁致密、形态良好。镜下观察发现，HSV-UHSV-2病毒对 照组分别在第3d、3d出现90%W上的C阳，HSV巧阳SV 2在肥K293C阳则W肿胀、多细胞融合 化SV 1致多个细胞融和成大泡，而服V 2致融合为小泡）、变圆、脱落为主要特征。
[0057] 而组合物抑毒试验各组细胞，按照组合物样品稀释梯度，梯度规律出现CPE:HSV 1-肥K293在第10稀释度之前、HSV 2-肥K293组在第9稀释度之前细胞完全被保护，之后出现 CPE，CPE随样品浓度减少逐渐加重。
[005引而化合物ΙΠ 和化合物IV处理组在2-3~6浓度范围内才观察到抑制病毒的效应。 [0化9] 将上述实验板用1 %中性红染色、用酶标仪测45化mA值，各组A值减掉病毒对照组A 值后，各实验组A值与细胞对照组A值相比获得ICso，ICso与TDso相比获得组合物的ΤΙ:抑制 服V-UHSV-2在肥Κ293细胞发生CPE，IC日日分别为2-11'34、2-11'"，11分别为545.0、596.3。化合 物III的TI:对应的IC50分别为2^i4、2^'72，TI分别为2.0、6.1。化合物1￥的11:对应的眠〇分 别为 2-4'48、2-4'74, TI 分别为 4.3、5.1。
[0060] 结论：组合物具有显著的抗瘤疹科病毒（包括HSV-1、皿V-2)的作用，而且安全性 高，因此组合物在治疗瘤疹病毒感染疾病中具有广泛的应用背景。化合物III和化合物IV不 具有显著的抗瘤疹科病毒(包括HSV-1、皿V-2)的作用，而且安全性极低，因此化合物III和 化合物IV在治疗瘤疹病毒感染疾病中没有应用背景。
[0061] (二)实验例:组合物对呼吸道合胞病毒(RSV)的作用研究
[0062] (1)组合物、化合物III和化合物IV的配置:将药物溶于细胞维持液(含2%新生牛 血清的MEM，GIBIC0公司产品）中备用。
[0063] (2)细胞株与病毒株：
[0064] 人胚肾细胞化EK293，RSV病毒敏感细胞)购自美国Clontech公司；呼吸道合胞病毒 (RSV) Long株引自中国CDC病毒病研究所。
[0065] (3)细胞毒性测定：
[0066] 参照文献(汪受传，王霖，陈超等，清肺口服液含药血清对呼吸道合胞病毒抑制作 用的实验研究，南京中医药大学学报，2008;24(1):25~27)的方法，将样品W2倍比做系列 稀释(2<^^6)，然后按稀释顺序横向接种于96板孔中的皿1(293上，每孔100祉，每稀释度纵向 重复3孔(A、B、C行），平行设微孔板D的1~6孔为细胞对照，7~12孔不接种细胞为空白对照， 显微镜下每日观察CPE，连续观察7d，中性红染色，在54化m波长测定0D值，将实验组与细胞 对照组0D值相比计算细胞存活率，用Reed-Muench方法计算药物半数细胞中毒浓度(TDso)。
[0067] (4)抑毒试验：
[0068] 参照文献(汪受传，王霖，陈超等，清肺口服液含药血清对呼吸道合胞病毒抑制作 用的实验研究，南京中医药大学学报，2008;24(1):25~27)的方法，将样品按稀释顺序(2 ^3)横向接种于96板孔中的单层细胞上，每孔lOOuL，每稀释度纵向重复4孔，微孔板的A、 B、C行加含100个TCIDso的病毒lOOuL作为试验组，D行补充等容量细胞维持液为不同浓度药 物对照，平行设F行作为病毒对照，E行的1~12作为细胞对照。37°C、5%C02培养，每日观察 CPE，连续观察4d。病毒对照出现90% W上WE时，加1 %中性红染色，用酶标仪在波长540nm 波长读取A值，各组A值去除病毒对照组A值，将各试验组与细胞对照组A值相比，获得细胞存 活率，用Reed-Muench方法计算半数抑毒浓度（IC50)，最终将TDso和IC50相比获得抑毒指数 (ΤΙ)〇
[0069] (5)结果：
[0070] ①样品TDso的测定:对照组细胞显微镜下观察贴壁生长致密、形态良好。组合物、化 合物IΠ 和化合物IV对肥K293的TDso分别为2 A 25、2 A13、2 A 68。
[0071] ②抑毒实验:对照组细胞贴壁致密、形态良好。镜下观察发现，RSV病毒对照组在第 2d出现90%W上的CPE，RSV在HEK293CPEW折光性增强、变圆、脱落、破碎为主要特征。
[0072] 而组合物抑毒试验各组细胞，按照样品稀释梯度，梯度规律出现CPE:
[0073] RSV-皿K293试验组细胞在第9稀释度之前，细胞完全被保护，之后出现CPE，WE随 样品浓度减少逐渐加重。
[0074] 而化合物ΙΠ 和化合物IV处理组在浓度范围内才观察到抑制病毒的效应。
[00巧]将上述实验板用1 %中性红染色、用酶标仪测45化mA值，各组A值减掉病毒对照组A 值后，各实验组A值与细胞对照组A值相比获得ICso，ICso与TDso相比获得ΤΙ:组合物抑制RSV 在肥K293细胞发生CPE，ICsQ为2-11 ·"，ΤΙ为596.3;化合物ΠI的ICsQ为2-4· U，ΤΙ为4.0;化合物 1￥的1枯〇为2-4'64，了1为3.9。
[0076] 结论:组合物具有显著的抗副粘科病毒呼吸道合胞病毒RSV的作用，可W用来制备 抗副粘科病毒呼吸道合胞病毒RSV药物。化合物III和化合物IV无显著的抗副粘科病毒呼吸 道合胞病毒RSV的作用，不可W用来制备抗副粘科病毒呼吸道合胞病毒RSV药物。
[0077] (Ξ)实验例:组合物对甲型流感病毒的作用研究：
[0078] (1)细胞株与病毒株:狗肾细胞(MDCK，流感病毒敏感细胞）引自中国CDC病毒病研 究所;流感病毒甲型(Flu Α) 1995. All: 32094地方株引自中国CDC病毒病研究所。
[0079] (2)细胞毒性测定：
[0080] 参照文献(汪受传，王霖，陈超等，清肺口服液含药血清对病毒抑制作用的实验研 究，南京中医药大学学报，2008;24(1):25~27)的方法，将各样品^2倍比做系列稀释（2 -1~-S)，然后按稀释顺序横向接种于96板孔中的MDCK上，每孔lOOuL，每稀释度纵向重复3孔 (A、B、C行），平行设微孔板D的1~6孔为细胞对照，7~12孔不接种细胞为空白对照，显微镜 下每日观察CPE，连续观察7d，中性红染色，在540nm波长测定0D值，将实验组与细胞对照组 0D值相比计算细胞存活率，用Reed-Muench方法计算药物半数细胞中毒浓度(TDso)。
[0081 ] (3)抑毒试验：
[0082]参照文献(汪受传，王霖，陈超等，清肺口服液含药血清对病毒抑制作用的实验研 究，南京中医药大学学报，2008; 24( 1): 25~27)的方法，将样品按稀释顺序横向接种于96板 孔中的单层细胞上，每孔lOOuL，每稀释度纵向重复4孔，微孔板的A、B、C行加含100个TCIDso 的病毒lOOuL作为试验组，D行补充等容量细胞维持液为不同浓度药物对照，平行设F行作为 病毒对照，E行的1~12作为细胞对照。37 °C、5 % C〇2培养，每日观察CPE，连续观察4d。病毒对 照出现90 % W上WE时，加1 %中性红染色，用酶标仪在波长540nm波长读取A值，各组A值去 除病毒对照组A值，将各试验组与细胞对照组A值相比，获得细胞存活率，用Reed-Muench方 法计算半数抑毒浓度(IC50)，最终将TDso和IC50相比获得抑毒指数(TI)。
[OOW] (4)结果：
[0084]①样品TDso的测定:对照组细胞显微镜下观察贴壁生长致密、形态良好。组合物、化 合物IΠ 和化合物IV对的TDs庙MDCK分别为'28、'67、W。
[00化]②抑毒实验:对照组细胞贴壁致密、形态良好。镜下观察发现，Flu A在MDCK (PEW 折光性增强、坏死、破碎为主要特征。
[0086] 而组合物抑毒试验各组细胞，按照样品稀释梯度，梯度规律出现CPE: FluA-MDCK组 细胞在第8稀释度之前细胞完全被保护，之后出现CPE，CPE随样品浓度减少逐渐加重。
[0087] 而化合物ΙΠ 和化合物IV处理组在浓度范围内才观察到抑制病毒的效应。 [008引将上述实验板用1 %中性红染色、用酶标仪测450nm的A值，各组A值减掉病毒对照 组A值后，各实验组A值与细胞对照组A值相比获得IC50，IC50与TDso相比获得TI:组合物抑制 Flu A在MDCK细胞发生CPE，IC5Q为2-11·92，TI为744.4;化合物ΠI 的IC5Q为2-4·38，TI为3.6;化 合物 IV 的 IC50 为 2-4'89，TI 为 1.3。
[0089] 结论:组合物对甲型流感病毒具有很强的抑制作用，而且安全，因此组合物在治疗 甲型流感病毒感染疾病中具有广泛的应用背景。化合物III和化合物IV对甲型流感病毒没 有显著的抑制作用，而且安全性极低，因此化合物III和化合物IV在治疗甲型流感病毒感染 疾病中没有应用背景。
[0090] 实施例8本发明所设及组合物片剂的制备
[0091] 取2克组合物，加入制备片剂的常规辅料18克，混匀，常规压片机制成100片。
[0092] 实施例9本发明所设及组合物胶囊的制备
[0093] 取2克组合物，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉18克，混匀，装胶囊制成100粒。
【主权项】
1. 一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物 π I和化合物IV的质量百分数分别为5 %和95 %，IV。2. 如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征为:将化合物III的粉末和化合物IV 的粉末按照质量百分数分别为5 %和9 5 %充分混合。3. -种如权利要求1所述的组合物在抗病毒药物中的应用。4. 如权利要求3所述的组合物在抗病毒药物中的应用，其特征在于:所述病毒为甲型流 感病毒。5. 如权利要求3所述的组合物在抗病毒药物中的应用，其特征在于:所述病毒为单纯疱 疹病毒。6. 如权利要求3所述的组合物在抗病毒药物中的应用，其特征在于:所述病毒为呼吸道 合胞病毒。7. 如权利要求5所述的组合物在抗病毒药物中的应用，其特征在于:所述单纯疱疹病毒 为单纯疱疹病毒1型或者单纯疱症病毒2型。8. 如权利要求7所述的组合物在抗病毒药物中的应用，其特征在于:所述单纯疱疹病毒 1型为单纯疱疹病毒1型的Sm44株。
【文档编号】A61P31/12GK105998006SQ201610256821
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年4月22日
【发明人】王卓婷
【申请人】南京赋海澳赛医药科技有限公司