癌症的联合疗法

癌症的联合疗法
【专利摘要】本发明提供了用于治疗患者中非小细胞肺癌的药物的制备以及治疗患者中非小细胞肺癌的方法，所述药物包含：[5?(4?乙基?哌嗪?1?基甲基)吡啶?2?基]?[5?氟?4?(7?氟?3?异丙基?2?甲基?3H?苯并咪唑?5?基)嘧啶?2?基]?胺或其药学上可接受的盐与如本文中进一步所述的抗?VEGFR2抗体优选雷莫芦单抗的组合。
【专利说明】癌症的联合疗法
[0001 ] 本发明设及[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基）-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙 基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基）-喀晚-2-基]-胺与抗人VEGFR2抗体，优选雷莫芦单抗 (ramucirumab)的组合，并且设及使用所述组合治疗某些病症(如非小细胞肺癌(NSCLC))的 方法。
[0002] 本发明属于治疗NS化C的领域。在整个世界的男性和女性中，肺癌位列最常见的由 癌症造成的死因之一。小细胞肺癌和NS化C是两种主要类型的肺癌。非小细胞肺癌占肺癌病 例的大约80%或W上。治疗可W设及外科手术、化学疗法或放射疗法，W及运些治疗的组合。
[0003] 遗憾的是，尚未找到治愈NS化C的方法，而存在对更多且不同的可能证明能有效治 疗NS化C的疗法的需求。
[0004] [5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基）-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基- 3H-苯并咪挫-5-基）-喀晚-2-基]-胺（abemaciclib)是细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (CDK4/6)的抑制剂。在W02010/075074中公开了 abemaciclibW及制造和使用此化合物的方 法(包括用于治疗癌症，并且特别是用于治疗NS化C)。此外，在NS化C患者中已经观察到了此 化合物的临床活性。
[0005] 雷莫芦单抗^曰11111(3；[1'111]1曰13)是针对血管内皮生长因子受体2(\^6。1?2)的完全人单 克隆抗体。在W02003/075840中公开了雷莫芦单抗W及制造和使用此化合物的方法(包括用 于治疗肿瘤性疾病如实体和非实体肿瘤）。此外，在NS化C患者中也已经报道到了雷莫芦单 抗的临床活性（PRNewswire "Ramucirumab Improved Survival in Second-Line Study of 化tients with Non-Small Cell Lung Cance卢（INDIANAPOLIS, 2014年2月19日））。 在2014年12月16日，雷莫芦单抗(Cyramza? )获U.S.F.D.A.批准用于治疗NS化C。
[0006] 本文提供了 [5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基）-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙 基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺与雷莫芦单抗的新型组合。虽然本领域已 经设想了 CDK4/6抑制剂与VEGFR2抑制剂的组合，但是本发明人在本文中公开了治疗NS化C 的方法，所述方法通过使用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3- 异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺与抗VEGFR2 Ab的新型组合作为特定 治疗方案的一部分，相比各药剂单独所提供的疗效，所述治疗方案由运些治疗剂的组合活 性而在一些NS化C患者中提供了增强的和/或意想不到的有益疗效。本发明人在本文中也公 开了治疗NSCLC的方法，所述方法通过使用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5- 氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺与雷莫芦单抗的新型 组合作为特定治疗方案的一部分，相比各药剂单独所提供的疗效，所述治疗方案由运些治 疗剂的组合活性而在一些NS化C患者中提供了增强的和/或意想不到的有益疗效。
[0007] 因此，本发明提供了治疗患者中NS化C的方法，包括：向有此类治疗需求的NS化C患 者联合施用有效量的[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基）-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙 基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基）-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐与有效量的抗 VEGFR2 Ab。本发明也提供了治疗患者中NS化C的方法，包括：向有此类治疗需求的NS化C患 者联合施用有效量的[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基）-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙 基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐与雷莫芦单抗。任 选地，运些方法还包括:施用有效量的一种或多种选自培美曲塞、吉西他滨、多西他赛、贝伐 单抗、卡销和顺销的抗肿瘤剂。运些抗肿瘤剂的有效量通常是在该药剂标签上所声明的剂 量。
[000引本发明还提供了包含[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣- 3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐与一种或多 种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物同抗VEGFR2 Ab与一种或多种药学 上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物的组合。本发明也提供了包含[5-(4-乙基- 赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀 晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂 的药物组合物同雷莫芦单抗与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组 合物的组合。
[0009] 另外，本发明提供了试剂盒，所述试剂盒包含[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚- 2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上 可接受的盐和抗VEGFR2 Ab。本发明也提供了试剂盒，所述试剂盒包含[5-(4-乙基-赃嗦-1- 基甲基）-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基）-喀晚-2- 基]-胺或其药学上可接受的盐和雷莫芦单抗。本发明还提供了试剂盒，所述试剂盒包含:含 有[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基）-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并 咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀 释剂或赋形剂的药物组合物和含有抗VEGFR2 Ab与一种或多种药学上可接受的载体、稀释 剂或赋形剂的药物组合物。本发明也提供了试剂盒，所述试剂盒包含:含有[5-(4-乙基-赃 嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚- 2- 基]-胺或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药 物组合物和含有雷莫芦单抗与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组 合物。
[0010] 本发明还提供了包含[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-邮晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣- 3- 异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐和抗VEGFR2 Ab的组合，其用于在NS化C的治疗中同时、分别或连续使用。
[00川本发明还提供了包含[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-邮晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣- 3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐和雷莫芦单 抗的组合，其用于在NS化C的治疗中同时、分别或连续使用。
[001^ 本发明还提供了 [5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-邮晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异 丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐与抗VEGFR2 Ab 的组合在治疗上的用途。本发明还提供了 [5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5- 氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的 盐与抗VEGFR2 Ab的组合在制造用于治疗NS化C的药物上的用途。
[OOU]本发明还提供了 [5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-邮晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异 丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐与雷莫芦单抗的 组合在治疗上的用途。本发明还提供了 [5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣- 4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐与 雷莫芦单抗的组合在制造用于治疗NS化C的药物上的用途。
[0014] 本发明的另一个方面是治疗患者中非小细胞肺癌的方法，其包括向有治疗需求的 非小细胞肺癌患者施用： a) 雷莫芦单抗(在21天周期的第1天W 10 mg/kg);和 b) [5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H- 苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐(在21天周期的第1-21天，每12小 时W 50-200 mg P0)。
[0015] 本发明的另外的方面提供了 ： a) [5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H- 苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐在制造用于治疗NS化C的药物上的 用途； b) 雷莫芦单抗在制造用于治疗NS化C的药物上的用途； 其中在21天周期的第1天W10 mg/kg IV施用雷莫芦单抗并且在21天周期的第1-21天 每12小时W50-200 mg P0施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣- 3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐。
[0016] 如本文所用，在W02010/075074中公开了化合物名称"[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲 基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺" 并指代具有W下结构的化合物：
[0017] 此化合物的CAS登记号是1231929-97-7。所述化合物的通用名称是abemaciclib。 可选的化合物名称包括：2-喀晚胺、ΛΚ5-[ (4-乙基-1-赃嗦基）甲基]-2-化晚基]-5-氣-4 [4-氣-2-甲基-1-( 1-甲基乙基)-1//-苯并咪挫-6-基]-,1-[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)- 化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺和N- (5-((4-乙基赃嗦-1-基）甲基）R比晚-2-基)-5-氣-4-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d] 咪挫-6-基)-喀晚-2-胺。
[0018] 如本文所用，术语"VEGFR2"指代运样的多肤，其氨基酸序列为在SEQ ID NO: 9中 给出的氨基酸序列。VEGFR2也被称为KDR。
[0019] 如本文所用，术语"抗VEGFR2 Ab"指代运样的抗体，其包含:其氨基酸序列为在SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列的轻链可变区化CVR)W及其氨基酸序列为在SEQ ID NO: 4 中给出的氨基酸序列的重链可变区（HCVR)，其中所述抗VEGFR2 Ab W足够的亲和力与特异 性结合至VEGFR2。在一些实施方案中，抗VEGFR2 Ab是运样的抗体，其包含:其氨基酸序列为 在SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列的轻链W及其氨基酸序列为在SEQ ID NO: 8中给出 的氨基酸序列的重链，并且该抗体W足够的亲和力与特异性结合至VEGFR2。在本发明的其 它实施方案中，所述抗VEGFR2 Ab是雷莫芦单抗。所选抗体将对VEGFR2具有足够强的结合亲 和力。例如，所述抗体将通常W约100 nM -约1 pM的Kd值结合VEGFR2。例如，可W通过基于 表面等离子体共振的测定法（如在PCT申请公开号W02005/012359中所述的BIAcore测定 法）、酶联免疫吸附测定法(ELISA)和竞争测定法(例如，经放射性标记的抗原结合测定法 (RIA))来测定抗体亲和力。在一个实施方案中，通过用抗VEGFR2 Ab(优选雷莫芦单抗)进行 的RIA来测量Kd。
[0020] 如本文所用，术语"雷莫芦单抗"（也被称为Cyramza?、IMC-1121b，CAS登记号 947687-13-0)指代一种抗VEGFR2 Ab，其包含:两条轻链，其各自的氨基酸序列为在SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，W及两条重链，其各自的氨基酸序列为在SEQ ID NO: 8中给出 的氨基酸序列。
[0021] 除非另外指明，否则术语"抗体"指代包含由二硫键互连的两条重链(HC)和两条轻 链化C)的免疫球蛋白分子。每条链的氨基末端部分均包含可变区（约100至约110个氨基 酸），其主要负责通过其中所含的互补决定区（CDR)进行抗原识别。每条链的簇基末端部分 定义了主要负责效应子功能的恒定区。
[0022] 如本文所用，术语"抗原结合片段"指代保留了结合其抗原的能力的任何抗体片 段。此类"抗原结合片段"可^选自。￥、3。。￥、化13少(313'）2、化13'、3。。￥斗(3片段和双抗体。抗 体的抗原结合片段将通常包含至少一个可变区。优选地，抗原结合片段包含重链可变区 (肥VR)和轻链可变区化CVR)。更优选地，本文所用的抗原结合片段包含肥VR和LCVR，其赋予 针对VEGFR2的抗原结合特异性(即/'VEGFR2结合片段"）。
[0023] 如本文所用，术语"轻链可变区化CVR)"指代抗体分子的轻链的一部分，其包含互 补决定区（CDR;即，CDRUCDR2和CDR3)和框架区（FR)的氨基酸序列。
[0024] 如本文所用，术语"重链可变区（HCVR)"指代抗体分子的重链的一部分，其包含互 补决定区（CDR;即，CDRUCDR2和CDR3)和框架区（FR)的氨基酸序列。
[0025] 如本文所用，术语"互补决定区"和乂DR"指代存在于抗体或其抗原结合片段的LC 和HC多肤可变区内的非邻接的抗原结合位点。运些特定的区已经由其他人包括Kabat，等 人，心打.W^cac/.5fci.190:382-93 (1971); Kabat 等人，J. Biol.Chem.252:6609-6616 (1977); Rabat,等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest,第五片反， U.S. Department of Health and Human Services, NIH 出版号91-3242 (1991); Chothia,等人，J. Mol.Biol.196:901-917 (1987); MacCallum,等人，J. Mol.Biol., 262:732-745 (1996); W及 North,等人，J. Mol.Biol.，406，228-256 (2011)所描 述，其中当互相比较时，所述定义包括氨基酸残基的重叠或子集。
[0026] CDR散布在称作框架区（叩护）的更保守的区域中。每个LCVR和肥VR均由Ξ个CDR和 四个FR构成，从氨基末端到簇基末端按W下次序排列:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。 轻链的Ξ个CDR被称为"LCDR1、LCDR2和LCDR3"，而重链的Ξ个CDR被称为巧CDR1、HCDR2和 HCDR3"dCDR含有形成与抗原特异性相互作用的大部分残基。LCVR和肥VR区内CDR氨基酸残 基的编号和定位是依照已知的惯例（例如，Kabat (1991)、畑othia (1987)和/或Nodh (2011))。在本发明的不同实施方案中，抗体的FR可W与人种系序列相同，或可W是经天然 修饰或人工修饰的。
[0027] 如本文所用，术语"DClOr指代针对小鼠 VEGFR2的大鼠单克隆抗体，其可作为小鼠 中抗VEGFR2 Ab(优选雷莫芦单抗）的替代而用于实验中。参见，例如，Witte L.，等人 Monoclonal antibodies targeting the VEGF receptor-2 (Flkl/KDR) as an anti- angiogenic therapeutic str过te径y. Cancer Metastasis Rev. , 17: 755-161, 1998] 和/或 Prewett M.,等人，Antivascular endothelial growth factor receptor (fetal liver kinase 1) monoclonal antibody inhibits tumor angiogenesis and growth of several mouse and human tumors.Cancer Res., 59: 5209-5218, 1999。
[0028] 在某些实施方案中，本文所提供的用于本发明的方法的抗VEGFR2 Ab经过改变W 提高或降低所述抗体糖基化的程度。可W通过改变氨基酸序列使得一个或多个糖基化位点 被创建或移除而方便地实现抗体糖基化位点的添加或缺失。
[0029] 当所述抗VEGFR2 Ab包含化区时，附接其上的碳水化合物可能会被改变。由哺乳动 物细胞所产生的天然抗体通常包含支链二天线(biantenna巧)寡糖，其通常经N-连接而附 接至Fc区C肥结构域的Asn297。参见，例如，Wri曲t等人TIBTECH 15:26-32 (1997)。所述寡 糖可包括多种碳水化合物，例如，甘露糖、N-乙酷基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸，W及 在二天线寡糖结构的"茎"中附接至GlcNAc的岩藻糖。在一些实施方案中，可W对本发明的 抗体中的寡糖进行修饰，W生成具有某些改进特性的抗体变体。
[0030] 在一个实施方案中，提供了具有缺少(直接或间接地)附接至Fc区的岩藻糖的碳水 化合物结构的抗VEGFR2 Ab变体。例如，在此类抗体中岩藻糖的量可W是1%至80%、1%至65%、 5〇/〇至65%或20%至40%。例如，如W0 2008/077546中所述，通过相对于由MALDI-T0F质谱法所测 量的附接至Asn 297的所有糖结构的总和(例如，复合、杂化化ybrid)和高甘露糖结构），计 算Asn297处的糖链内岩藻糖的平均量而测定了岩藻糖的量。Asn297指代位于Fc区中约位置 297(化区残基的Eu编号）的天冬酷胺残基;然而，由于抗体中微小的序列变化，Asn297也可 能位于位置297的上游或下游约± 3个氨基酸处，即，位置294与300之间。此类岩藻糖基化 变体可具有改善的ADCC功能。参见，例如，美国专利公开号：US 2003/0157108 (Presta， L.); US 2004/0093621化yowa化化0 Kogyo Co.，Ltd)。有关"去岩藻糖基化的"或"岩藻 糖缺乏的"抗体变体的公开的实例包括:US 2003/0157108; W0 2000/61739; W0 2001/ 29246; US 2003/01 15614; US 2002/0164328;和 Yamane-Ohnuki 等人 Biotech.Bioeng.87: 614 (2004)。能够生产去岩藻糖基化的抗体的细胞系的实例包括:缺 乏蛋白质岩藻糖基化的Lecl3 0册细胞(Ripka等人Arch.Biochem.Bio地ys. 249:533-545 (1986);美国专利申请号US 2003/0157108 A1, Presta, L 和 W0 2004/056312 A1, Adams等人，W及敲除的细胞系，如α-1,6-岩藻糖基转移酶基因（FUT8)敲除的C册细胞(参 见，例如，Yamane-Ohnuki 等人Biotech.Bioeng.87: 614 (2004); Kanda, Υ.等人， Biotechnol.Bioeng.， 94(4):680-688 (2006);和 W02003/085107)。
[0031] 如本文所用，术语"试剂盒"指代包含至少两个单独容器的包装，其中第一容器含 有[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基）-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并 咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐，而第二容器含有抗VEGFR2 Ab。如本文 所用，术语"试剂盒"也指代包含至少两个单独容器的包装，其中第一容器含有[5-(4-乙基- 赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀 晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐，而第二容器含有雷莫芦单抗。"试剂盒"也可包含向癌 症患者(优选NS化C患者)施用运些第一和第二容器的全部或部分内容物的说明书。
[0032]如本文所用，术语"治疗"指代抑制、减缓、停止、减少或逆转现有症状、病症、状况 或疾病的进展或严重度。
[003；3]如本文所用，术语"患者"指代哺乳动物，优选人。
[0034] 如本文所用，术语"癌症"和"癌性的"指代或描述了患者的生理病况，其通常由不 受调控的细胞增殖所表征。此定义中包括良性和恶性肿瘤。所谓"早期癌症"或"早期肿瘤" 指的是非晚期或未转移的癌症，或被分类为〇、1或II期癌症。癌症的实例包括但不限于 NS 化C。
[0035] 本发明的联合治疗的主要优点是能够在患者中产生明显的抗癌效果而不引起显 著的毒性或不良反应，使得总体上患者从所述联合治疗方法中受益。本发明的联合治疗的 功效可W通过常用于评价癌症治疗的各种终点来测量，包括但不限于:肿瘤消退、肿瘤重量 或尺寸缩小、进展时间、总体存活、无进展存活、总体反应率、反应持续时间和生活质量。本 发明中所用的治疗剂可能造成对转移扩散的抑制而不会缩小原发肿瘤，可能诱导原发肿瘤 缩小或可能简单地发挥抑制肿瘤作用（tumoristatic effect)。因为本发明设及独特的抗 肿瘤剂的组合的用途，所W可W任选地采用确定本发明的任何特定联合疗法的功效的新方 法，包括，例如，测量血管发生的血浆或尿液标记W及通过放射成像测量反应。
[0036] 如本文所用，术语"完全反应"（CR)指代所有祀病变均消失。任何病理性淋己结(祀 标或非祀标)必须在短轴上减小至<10 mm。
[0037] 如本文所用，术语"部分反应"（PR)指代祀病变直径的总和降低至少30%，将基线总 直径用作参考。
[003引如本文所用，术语"进行性疾病"（PD)指代祀病变直径的总和增加至少20%，将研究 中的最小总和（运包括基线总和，如果其就是研究中最小的）用作参考。除了 20%的相对增 加，所述总和还必须表现出至少5 mm的绝对增加(注：出现一处或多处新的病变也被视为进 展)。
[0039] 如本文所用，术语"稳定的疾病"（SD)指代缩小不足W符合PR而增加不足W符合 PD，将研究中的最小总直径用作参考。
[0040] 如本文所用，术语"客观反应"（OR)指代CR加上PR的总和。
[0041 ] 技术人员将认识到，术语CR、PR、PD、SD和OR对应于根据RECISTvl.l，Eisenhauer 等K, European Journal of Cancer, 2QQ9, 45, 228-2Α：?热定义。
[0042] 如本文所用，术语"疾病进展时间"或"ΤΤΡ"指代从最初治疗的时间直到癌症进展 或恶化的时间，通常W数周或数月测量。此类进展可W由熟练的临床医生来评价。
[0043] 如本文所用，术语"延长ΤΤΡ"指代增加经过治疗的患者相对于i)未经过治疗的患 者，或相对于ii)用特定联合疗法的少于全部抗肿瘤剂治疗的患者的疾病进展时间。
[0044] 如本文所用，术语"存活"指代依然活着的患者，并且包括总体存活W及无进展存 活。
[0045] 如本文所用，术语"总体存活"指代从诊断或治疗时间起，在限定的时期（如1年、5 年等）内依然活着的患者。
[0046] 如本文所用，术语"无进展存活"指代依然活着而没有癌症进展或恶化的患者。
[0047] 如本文所用，术语"延长存活"指的是增加经过治疗的患者相对于i)未经过治疗 的患者，ii)用特定联合疗法的少于全部抗肿瘤剂治疗的患者或iii)对照治疗方案的总 体存活或无进展存活。在开始治疗后或最初诊断出癌症后的至少约一个月、至少约一个月、 至少约两个月、至少约四个月、至少约六个月、至少约九个月、或至少约1年、或至少约2年、 或至少约3年、或至少约4年、或至少约5年、或至少约10年等监测存活。
[0048] 如本文所用，术语"原发肿瘤"或"原发癌症"指的是最初的癌症而不是位于主体体 内的另一组织、器官或位置的转移病变。
[0049] 如本文所用，术语"有效量"指代[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5- 氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的 盐的量或剂量，W及指代抗VEGFR2 Ab的量或剂量，当向患者施用单个或多个剂量时，所述 量或剂量在接受诊断或治疗的患者中提供有效反应。如本文所用，术语"有效量"还指代[5- (4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫- 5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐的量或剂量，W及指代雷莫芦单抗的量或剂 量，当向患者施用单个或多个剂量时，所述量或剂量在接受诊断或治疗的患者中提供有效 反应。应当理解，本发明的联合疗法是通过如下进行的：将[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化 晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药 学上可接受的盐与抗VEGFR2 Ab-起W任何方式施用，所述施用方式在体内提供了有效水 平的[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯 并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐和所述抗VEGFR2 Ab。也应当理解，本 发明的联合疗法是通过如下进行的：将[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣- 4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐与 雷莫芦单抗一起W任何方式施用，所述施用方式在体内提供了有效水平的[5-(4-乙基-赃 嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚- 2- 基]-胺或其药学上可接受的盐和雷莫芦单抗。
[0050] 如本文所用，术语患者的"有效反应"或患者对使用药剂组合的治疗的"反应性"W 及类似措辞指代，当共同施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣- 3- 异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐和抗VEGFR2 Ab时，给予患者的临床或治疗益处。如本文所用，术语患者的"有效反应"或患者对使用药剂 组合的治疗的"反应性及类似措辞也指代，当共同施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化 晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药 学上可接受的盐和雷莫芦单抗时，给予患者的临床或治疗益处。此类益处包括W下一项或 多项:延长存活(包括总体存活和无进展存活）；导致客观反应(包括完全反应或部分反应）； 或改善癌症体征或症状，等。
[0051] 有效量可W由主治诊断专家，作为本领域的技术人员，通过使用已知技术并通过 观察在类似情况下获得的结果而容易地确定。在确定用于患者的有效量时，主治诊断专家 会考虑多个因素，包括但不限于:患者的物种;其大小、年龄和总体健康;所设及的具体疾病 或病症;疾病或病症的复杂程度或严重程度;个体患者的反应;所施用的具体化合物;施用 模式;所施用制备物的生物利用度特征;所选择的剂量方案;伴随用药的使用；W及其它相 关情况。
[0052] 在本发明的组合中，[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣- 3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐通常在宽的 剂量范围内有效。例如，日剂量一般在约100 mg/天至约400 mg/天，优选约200 mg/天至约 400 mg/天，并且最优选约300 mg/天至约400 mg/天的范围内。另外，在本发明的组合中，抗 VEGFR2 Ab(优选雷莫芦单抗)通常在宽的剂量范围内有效。例如，每Ξ周周期的剂量一般在 约6至10 mg/kg，优选约8至约10 mg/kg，并且最优选约10 mg/kg的范围内。在一些情况下， [5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪 挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐和抗VEGFR2 Ab(优选雷莫芦单抗)的剂量 水平低于前述范围的下限可能就已经有富余，而在其它情况下，可能会采用具有可接受的 副作用的更小或还更大的剂量，并且因此W上剂量范围并非旨在W任何方式限制本发明的 范围。当与抗VEGFR2 Ab组合给予时，例如，在21天的周期内，每日施用约100 mg/天至约400 mg/天范围内的[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲 基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐，而在第一天施用约6至10 mg/kg范围内的抗VEGFR2 Ab(优选雷莫芦单抗）。当W组合形式给予时，例如，在21天的周期 内，每日施用约200 mg/天至约400 mg/天范围内的[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2- 基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可 接受的盐，而在第一天施用约8至10 mg/kg范围内的抗VEGFR2 Ab(优选雷莫芦单抗）。当W 组合形式给予时，例如，在21天的周期内，每日施用约300 mg/天至约400 mg/天范围内的 [5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪 挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐，而在第一天施用约10 mg/kg的抗VEGFR2 Ab(优选雷莫芦单抗）。
[0053] 优选游离碱，5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基）-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙 基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基）-喀晚-2-基]-胺。然而，有经验的读者应当理解，5-(4-乙 基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)- 喀晚-2-基]-胺能够形成盐。5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3- 异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺可W与多种无机和有机酸中的任一种 反应W形成药学上可接受的酸加成盐。此类药学上可接受的酸加成盐及其常用制备技术是 本领域熟知的。参见，例如，P. Stahl,等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wi1ey-VCH, 2002); L.D.Bighley, S.M.Berge, D.C. Monkhouse, in "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology' .Eds .J. Swarbrick 和 J.C. Boylan,第13卷，Marcel Dekker, Inc ., New York, Basel, Hong Kong 1995,第453-499页；S.M.Berge,等人，"Pharmaceutical Salts", /ot/rnaJ o//%armacet/iica7 Sciences,第66卷，第1 期，1977年 1 月。优选的盐是盐酸盐 和甲横酸盐。甲横酸盐是尤其优选的盐。
[0054] 将[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基- 3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐和抗VEGFR2 AK优选雷莫芦单 抗)优选地配制成药物组合物，所述药物组合物通过使得所述化合物生物可利用的任何途 径施用。施用途径可W任何方式变化，受限于药物的物理特性W及患者和看护者的方便程 度。优选地，口服施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙 基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基）-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐。优选地，将抗 VEGFR2 Ab(优选雷莫芦单抗)组合物配制成用于肠胃外施用，如静脉内或皮下施用。另外， 将[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基）-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并 咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐配制成用于口服或肠胃外施用，包括静 脉内或皮下施用。此类药物组合物及其制备方法是本领域熟知的。（参见，例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B.Troy,编车茸，第21 片反，Lippincott, Williams & Wilkins, 2006)〇
[00对如本文所用，短语"与...组合"指代将[5-(4义基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]- [5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受 的盐与抗VEGFR2 Ab同时施用。如本文所用，短语"与...组合"也指代将[5-(4-乙基-赃嗦- 1- 基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2- 基]-胺或其药学上可接受的盐与抗VEGFR2 AbW任何顺序依次施用。如本文所用，短语 "与...组合"也指代将[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙 基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐与抗VEGFR2 AbW 其任何组合的形式施用。如本文所用，短语"与...组合"也指代将[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲 基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺 或其药学上可接受的盐与雷莫芦单抗同时施用。如本文所用，短语"与...组合"也指代将 [5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪 挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐与雷莫芦单抗W任何顺序依次施用。如本 文所用，短语"与...组合"指代将[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7- 氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐与雷莫 芦单抗W其任何组合施用。[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3- 异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺与抗VEGFR2 Ab可W作为同一药物组 合物的部分施用或在单独的药物组合物中施用。[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基）-化晚-2- 基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺与雷莫芦单抗 可W作为同一药物组合物的部分施用或在单独的药物组合物中施用。可W在施用抗VEGFR2 Ab之前，施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲 基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺。可W在施用抗VEGFR2 Ab的同时，施用[5-(4-乙 基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)- 喀晚-2-基]-胺。可W在施用抗VEGFR2 Ab之后，施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2- 基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺。可W在施用 抗VEGFR2 Ab之前、同时或之后或W其一些组合，施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚- 2- 基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺。可W在施 用雷莫芦单抗之前，施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异 丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基）-喀晚-2-基]-胺。可W在施用雷莫芦单抗的同时，施用 [5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪 挫-5-基）-喀晚-2-基]-胺。可W在施用雷莫芦单抗之后，施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲 基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺。 可W在施用雷莫芦单抗之前、同时或之后或W其一些组合，施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲 基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺。 当W重复的间隔施用抗VEGFR2 Ab时（例如，在标准疗程期间），可W在每次施用抗VEGFR2 Ab之前，施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲 基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺。当W重复的间隔施用抗VEGFR2 Ab时（例如，在标 准疗程期间），可W在每次施用抗VEGFR2 Ab的同时，施用[5-(4-乙基-赃嗦-1 -基甲基)-化 晚-2-基]-[5-氣-4-( 7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺。当W重 复的间隔施用抗VEGFR2 Ab时(例如，在标准疗程期间），可W在每次施用抗VEGFR2 Ab之后， 施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯 并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺。当W重复的间隔施用抗VEGFR2 Ab时（例如，在标准疗程期 间），可W在每次施用抗VEGFR2 Ab之前、同时或之后或其一些组合，施用[5-(4-乙基-赃嗦- 1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2- 基]-胺。当W重复的间隔施用抗VEGFR2 Ab时（例如，在标准疗程期间），可相对于使用 抗VEGFR2 Ab的疗法的不同间隔，施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4- (7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基）-喀晚-2-基]-胺。当W重复的间隔施用抗 VEGFR2 Ab时(例如，在标准疗程期间），可W在使用抗VEGFR2 Ab的疗程之前、期间任何时间 或之后，W单个或一系列剂量施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7- 氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺。当W重复的间隔施用抗VEGFR2 Ab时(例如，在标准疗程期间），可W在使用抗VEGFR2 Ab的疗程之前、期间任何时间或之后， W单个剂量施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2- 甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺。当W重复的间隔施用抗VEGFR2 Ab时（例如，在 标准疗程期间），可W在使用抗VEGFR2 Ab的疗程之前，W单个剂量施用[5-(4-乙基-赃嗦- 1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2- 基]-胺。当W重复的间隔施用抗VEGFR2 Ab时（例如，在标准疗程期间），可W在使用抗 VEGFR2 Ab的疗程期间任何时间，W单个剂量施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2- 基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺。当W重复的 间隔施用抗VEGFR2 Ab时（例如，在标准疗程期间），可W在使用抗VEGFR2 Ab的疗程之后，W 单个剂量施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲 基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺。当W重复的间隔施用抗VEGFR2 Ab时（例如，在标 准疗程期间），可W在使用抗VEGFR2 Ab的疗程之前，W -系列剂量施用[5-(4-乙基-赃嗦- 1- 基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2- 基]-胺。当W重复的间隔施用抗VEGFR2 Ab时（例如，在标准疗程期间），可W在使用抗 VEGFR2 Ab的疗程之后，W-系列剂量施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5- 氣-4-( 7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺。
[0056]当W重复的间隔施用雷莫芦单抗时（例如，在标准疗程期间），可W在每次施用雷 莫芦单抗之前，施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基- 2- 甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺。当W重复的间隔施用雷莫芦单抗时(例如，在 标准疗程期间），可W在每次施用雷莫芦单抗的同时，施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化 晚-2-基]-[5-氣-4-( 7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺。当W重 复的间隔施用雷莫芦单抗时(例如，在标准疗程期间），可W在每次施用雷莫芦单抗之后，施 用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基）-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并 咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺。当W重复的间隔施用雷莫芦单抗时(例如，在标准疗程期间）， 可W在每次施用雷莫芦单抗之前、同时或之后或其一些组合，施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基 甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]- 胺。当W重复的间隔施用雷莫芦单抗时(例如，在标准疗程期间），可相对于使用雷莫芦 单抗的疗法的不同间隔，施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣- 3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺。当W重复的间隔施用雷莫芦单抗 时（例如，在标准疗程期间），可W在使用雷莫芦单抗的疗程之前、期间任何时间或之后，W 单个或一系列剂量施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙 基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺。当W重复的间隔施用雷莫芦单抗时（例 如，在标准疗程期间），可W在使用雷莫芦单抗的疗程之前、期间任何时间或之后，W单个剂 量施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H- 苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺。当W重复的间隔施用雷莫芦单抗时(例如，在标准疗程期 间），可W在使用雷莫芦单抗的疗程之前，W单个剂量施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化 晚-2-基]-[5-氣-4-( 7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺。当W重 复的间隔施用雷莫芦单抗时（例如，在标准疗程期间），可W在使用雷莫芦单抗的疗程期间 任何时间，W单个剂量施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3- 异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺。当W重复的间隔施用雷莫芦单抗时 (例如，在标准疗程期间），可W在使用雷莫芦单抗的疗程之后，W单个剂量施用[5-(4-乙 基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)- 喀晚-2-基]-胺。当W重复的间隔施用雷莫芦单抗时（例如，在标准疗程期间），可W在使用 雷莫芦单抗的疗程之前，W-系列剂量施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5- 氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺。当W重复的间隔施用 雷莫芦单抗时(例如，在标准疗程期间），可W在使用雷莫芦单抗的疗程之后，W-系列剂量 施用[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯 并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺。
[0057] [5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基）-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基- 3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺或其药学上可接受的盐可W通过本领域已知的多种程 序制备。
[0058] 下列制备例和实施例进一步说明了本发明。除非有相反的说明，本文中示出的化 合物使用化emDraw?叫tra 5.0进行命名并编号。
[0059] 制备例1 1-(6-漠-化晚-3-基甲基)-4-乙基-赃嗦 向6-漠-化晚-3-甲醒(8.3 kg)与二氯甲烧（186 kg)的混合物中加入纯的1 -乙基赃嗦 巧.6 kg)。然后，分批加入Ξ乙酷氧基棚氨化钢（10.9 kg)并在20-30°C揽拌12小时。在二氯 甲烧(36 kg)与氨氧化钢水溶液2 N(46 kg)的混合物中使反应泽灭。分离层并用二氯甲烧 两次(24 X 2 kg)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涂巧0 X 2 kg)并在真空下去除溶剂W 得到11.5kg的标题化合物。MS化S+):m/z= 285 (M+HΓ。
[0060] 制备例2 5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基胺 在T《40°C，向1-(6-漠-化晚-3-基甲基)-4-乙基-赃嗦（14.2 kg)、氧化亚铜(200 g) 和MeOH( 57 kg)的脱气混合物中加入液氨（50. ο kg)。在65-75 °C加热混合物过夜。冷却至 20-30°C并经CELITE?垫过滤。将滤液浓缩并加入二氯甲烧（113 kg)并用氨氧化钢2N(23 kg)将pH调至12-14,分离相并用二氯甲烧（58 X 2 kg)洗涂有机相并合并有机层。通过 CELITE?过滤混合物并浓缩。将残留物溶于甲苯(9.7 kg)并通过加入甲基叔下基酸(8.3 kg)结晶W得到6.0 kg的标题化合物。通过甲苯重结晶获得进一步的纯化。MS巧S+): m/z= 221 (M+H)"〇 [0061 ] 制备例3 N-(4-漠-2，6-二氣-苯基)-N ' -异丙基-乙脉 向甲苯（150 mL)中的4-漠-2,6-二氣-苯胺（10.0 g)、N-异丙基乙酷胺(9.73 g)、憐酷 氯(6.70 mL)的混合物中加入Ξ乙胺（10.05 mL)。加热混合物W回流3小时。冷却混合物并 在真空下去除溶剂。将粗产物溶于二氯甲烧，用碳酸氨钢的水饱和溶液洗涂若干次W去除 所有痕量的酸。经硫酸钢干燥并在真空下去除溶剂W得到14 g的标题化合物。MS化S+): m/z= 292 (M+H)"〇
[0062] 制备例4 6-漠-4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪挫 向N-(4-漠-2,6-二氣-苯基)-N'-异丙基-乙脉（16.2 kg)在N-甲基甲酯胺口6 kg)中的 溶液中分批加入叔下醇钟(6.9 kg)，同时将溫度维持在T<30°C。在70-75°C加热混合物直 到HPLC完成。冷却至20-30°C并通过加入水(227 kg)泽灭反应，然后用甲基叔下基酸(37 X 4 kg)萃取。用盐水（49 X 2 kg)洗涂合并后的有机相并浓缩至25-30 L，加入正己烧（64 kg)并过滤浆液W得到11 kg的标题化合物。MS化S+): m/z= 272 (Μ+ΗΓ。
[0063] 通过如下获得额外的纯化:将粗化合物溶于二氯甲烧并经过硅胶和CELITE ?垫 过滤，然后从甲基叔下基酸/己烧的混合物中分离。
[0064] 制备例5 4-氣-1-异丙基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊棚烧-2-基)-1Η-苯并 咪挫 向6-漠-4-氣-1-异丙基-2-甲基-1Η-苯并咪挫（30.0 g)、联棚酸频那醇醋(42.15 g)、 Ξ环己基麟巧.43 g)、醋酸钟(32.58 g)和二甲基亚讽(200 mL)的混合物中鼓入氮气。加入 醋酸钮（2.8 g)并在90°C的预热的油浴中加热1小时。用乙酸乙醋（200 mL)稀释并通过 CELITE?垫过滤。用盐水（100 mL)洗涂混合物，经硫酸钢干燥并在真空下去除溶剂。与己 烧研磨并过滤固体W得到27 g的标题化合物。MS化S+): m/z= 319 (Μ+ΗΓ。
[0065] 制备例6 6-(2-氯-5-氣-喀晚-4-基)-4-氣-1-异丙基-2-甲基-1Η-苯并咪挫 向在水（103.7 mL)和1,2-二甲氧基乙烧（120 mL)中的2,4-二氯-5-氣-喀晚（12.7 g)、 双(Ξ苯基麟)氯化钮(IIK4.9 g)、碳酸钢2 Μ的混合物中鼓入氮气。在80°C的预热的油浴 中加热并逐滴加入4-氣-1-异丙基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊棚烧-2- 基)-1H-苯并咪挫（22 g)在1，2-二甲氧基乙烧中的溶液（200 mL)。在84°C揽拌混合物1小 时。冷却至室溫，加入乙酸乙醋(800 mL)并用盐水（100 mL)洗涂两次。经硫酸儀干燥并在真 空下去除溶剂。与乙腊研磨W得到14.4 g的标题化合物。MS化S+): m/z= 323 (Μ+ΗΓ。
[0066] 参考实施例1
[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯 并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺
向在1,4-二氧杂环己烧(197.06 mL)中的6-(2-氯-5-氣-喀晚-4-基)-4-氣-1-异丙基- 2-甲基-1H-苯并咪挫（15.9 g)、5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基胺（10.85 g)、碳酸 飽(32.10 g)、S(二亚苄基丙酬)二钮（1.82 g)、4,5-双(二苯基麟)-9,9-二甲基咕吨(2.35 g)的混合物中鼓入氮气。在ll〇°C的预热的油浴中加热混合物2小时。冷却至室溫，用二氯甲 烧稀释并经CELITE ?垫过滤。在真空下去除溶剂并通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烧/ 甲醇(2%)后接二氯甲烧/甲醇-N也2M 2%洗脱W得到22.11 g的标题化合物。MS巧S+): m/z =507 (Μ+ΗΓ。
[0067] 参考实施例1A
[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯 并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺甲横酸盐 向[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H- 苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺（17.3 g)在二氯甲烧（100 mL)和甲醇（100 mL)的混合物 中的溶液中加入甲横酸(63.59 mL)。揽拌溶液1小时并在真空下去除溶剂。与甲基叔下基酸 研磨并过滤固体W得到20.4 g的标题化合物。MS 35化S+): m/z=507 (Μ+ΗΓ。
[0068] 参考实施例2
[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯 并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺 晶形I 将102.1 mg的无定形[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异 丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺与2 mL丙酬混合。通过真空过滤分离沉 淀的固体，得到淡黄色滤饼并在过滤装置上原位干燥30分钟，得到72.1 mg的固体。将固体 置于100°C的真空烘箱中3小时。形式I的代表性的XRD峰示于表1中。
[0069] 参考实施例3
[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯 并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺 晶形ΙΠ 将208 mg的无定形[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙 基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺与4 mL丙酬混合。在1000 rpm的揽拌下于 60°C使悬浮液浆液化2小时，并随后通过真空过滤分离固体，得到淡黄色滤饼。在过滤装置 上原位干燥30分钟，得到112 mg的固体(产率54%)。置于80°C的真空烘箱中3小时。形式III 的代表性的XRD峰示于表2中。使用外部标准品对峰的位置进行了验证。
[0070] X-射线粉末衍射 晶体的XRD图谱得自化uker D8 Advance X-射线粉末衍射仪，其配备有CuKa源（λ = 1.54056 A)和Vantec检测器，在50 kV和40 mA下运行。每份样品均在4至40°2Θ扫描，步长 0.02°2Θ且扫描速率为9.0秒/步，并且具有1 mm散度并接收狭缝和0.1 mm检测器狭缝。将干 粉末填压入凹陷的顶部上样的样品架中并用载玻片得到平滑表面。在环境溫度和相对湿度 下收集晶形衍射图谱。在炼取峰之前，移除形式ΠΙ晶体的背景，而不移除形式I的背景。
[0071] 众所周知，在晶体学领域，对于任何给定晶形而言，衍射峰的相对强度可能由于诸 如晶体形态和习性的因素所导致的优选取向而变化。当存在优选取向的影响时，峰强度发 生改变，但多晶型物的特征峰位置不会变化。参见，例如，The United States Pharmacopeia #23, National F'ormulaiT #18,第1843-1844页，1995。此外，在晶体学领 域中也熟知，对于任何给定晶形而言，角峰位置可能会稍有变化。例如，由于样品分析所处 溫度或湿度的变化、样品位移或内部标准品存在与否，峰位置可W偏移。在此处的情况下， ± 0.1 2Θ的峰位置波动将考虑到运些潜在的变化而不会妨碍对所指示的晶形的明确识 别。
[0072] 对晶形的确认可W是基于区别峰(单位为°20)(通常是更主要的峰）的任何独特组 合而作出的。因而，[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基- 2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺晶形I的制备样品使用CuKa福射通过XRD图谱 表征为具有如下表1中所述的衍射峰(2Θ值），并且具体地讲，具有4.51处的峰与一个或多个 选自13.09、16.31和18.82的峰的组合;具有0.1度的衍射角公差(tolerance)。
[0073] 表1: [5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲 基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺晶形I的X-射线粉末衍射峰
[0074] [5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基）-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基- 3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺晶形ΙΠ 的制备样品使用化Κα福射通过XRD图谱表征为 具有如下表2中所述的衍射峰（2Θ值），并且具体地讲，具有21.29处的峰与一个或多个 11.54、10.91和12.13的峰的组合;具有0.1度的衍射角公差。
[0075] 表2: [5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲 基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺晶形ΙΠ 的X-射线粉末衍射峰
[0076] 固态"C NMR 交叉极化/魔角旋转(CP/MAS)NMR(固态NMR或SSNMR)光谱得自化址er Avance III 400 大口径匪R光谱仪，分别在400.131M化和100.623 Μ化的iH和1化频率下操作，并且使用 Br址er 4 mm双共振探头。使用化址er MAS-II控制器将MS率设为5或10曲Z;将旋转速度 保持在设定点的2化W内。100曲Z的质子章动频率下的SPINAL64去禪被用于异核去禪。通 过五脉冲的全边带抑制(TOSS)序列消除旋转边带。用于将磁化从质子转移至碳的CP接触时 间设为4 ms，并且从93.5到46.9 k化的线性功率渐变被用于iH通道W提高CP效率。采集时 间设为34 ms，并且在30 k化的光谱宽度上W5 S的再循环延迟采集光谱。将样品溫度调节 至297 ± 1 KW使由样品旋转所产生的磨擦加热最小化。将1?化学偏移外部参考（± 0.05 ppm)通过金刚合金(adamantine)的高场共振（δ = 29.5 ppm)的纯（液体）四甲基硅烷的经 质子去禪的1?峰。
[0077] [5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基）-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基- 3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺晶形ΠI的化学偏移的峰的列表如下： 、\、1Κ ?η、；巧、W 、U)、：!、丐 乂 < 爷U 3。义。 r豬集!游泉1碳移获裳巧速，《:輯皆3。
[007引参考实施例4
[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基）-R比晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯 并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺 晶形III-途径B
a. 1-(6-漠-化晚-3-基甲基)-4-乙基-赃嗦 向6-漠-化晚-3-甲醒(8.3 kg)与二氯甲烧（186 kg)的混合物中加入纯的1 -乙基赃嗦 巧.6 kg)。然后，分批加入Ξ乙酷氧基棚氨化钢（10.9 kg)并在20-30°C揽拌12小时。在二氯 甲烧(36 kg)与氨氧化钢水溶液2 N(46 kg)的混合物中使反应泽灭。分离层并用二氯甲烧 两次(24 X 2 kg)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涂巧0 X 2 kg)并在真空下去除溶剂W 得到11.5kg的标题化合物。MS化S+):m/z= 285 (M+HΓ。
[0079] b. 5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基胺 在T《40°C，向1-(6-漠-化晚-3-基甲基)-4-乙基-赃嗦（14.2 kg)、氧化亚铜(200 g) 和甲醇（57 kg)的脱气混合物中加入液氨（50.0 kg)。在65-75°C加热混合物过夜。冷却至 20-30°C并经CELITE?垫过滤。将滤液浓缩并加入二氯甲烧（113 kg)并用氨氧化钢2N(23 kg)将pH调至12-14,分离相并用二氯甲烧（58 X 2 kg)洗涂有机相并合并有机层。通过 CELITE?过滤混合物并浓缩。将残留物溶于甲苯(9.7 kg)并通过加入甲基叔下基酸(8.3 kg)结晶W得到6.0 kg的标题化合物。通过甲苯重结晶获得进一步的纯化。MS巧S+): m/z= 221 (Μ+ΗΓ。
[0080] C. N-异丙基-乙酷胺 在<20°C，向2-丙胺（12 kg)在乙酸乙醋（108 kg)中的溶液中加入碳酸钟(28 kg)。将混 合物冷却至5~0°C，并W约2-3 kg/小时加入乙酷氯（16.7 kg)。揽拌直至气相色谱法完成。 用水（0.8 kg)泽灭反应并过滤反应混合物并浓缩W得到13.4 kg的标题化合物。NMR (CDCh) 4.06 (m, 1H)，1.94 (S,抓），1.14 (d, 6H)。
[0081 ] d. N-(4-漠-2,6-二氣-苯基)-N'-异丙基-乙脉 在<2(rC，向甲苯（115kg)中的4-漠-2,6-二氣-苯胺（14.5kg)、N-异丙基乙酷胺(8.5 kg)、Ξ乙胺（10.6 kg)的混合物中加入憐酷氯（16.0 kg)。在10-20°C揽拌直到高效液相色 谱法完成。在真空下去除溶剂并加入甲基叔下基酸(64 kg)。用10%的碳酸钢水溶液（250 kg)调整混合物的pH。过滤混合物并用甲基叔下基酸（11 X 2 kg)冲洗滤饼。分离相并用甲 基叔下基酸(22 X 2 kg)洗涂水层。合并有机层并浓缩，过滤并用环己烧(0.6 kg)洗涂并干 燥W得到17.2kg的标题化合物。MS化S+):m/z= 292 (M+HΓ。
[0082] e. 6-漠-4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪挫 向N-(4-漠-2,6-二氣-苯基)-N'-异丙基-乙脉（16.2 kg)在N-甲基甲酯胺口6 kg)中的 溶液中分批加入叔下醇钟(6.9 kg)，同时将溫度维持在T<30°C。在70-75°C加热混合物直 到高效液相色谱法完成。冷却至20-30°C并通过加入水(227 kg)泽灭反应，然后用甲基叔下 基酸(37 X 4 kg)萃取。用盐水(49 X 2 kg)洗涂合并后的有机相并浓缩至25-30 L，加入正 己烧(64 kg)并过滤浆液W得到11 kg的标题化合物。MS化S+): m/z= 272 (Μ+ΗΓ。
[0083] 通过如下获得额外的纯化:将粗化合物溶于二氯甲烧并经过硅胶和CELITE ?垫 过滤，然后从甲基叔下基酸/己烧的混合物中分离。
[0084] f. 4-氣-1-异丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧杂戊棚烧-2-基)- 1H-苯并咪挫 向6-漠-4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪挫(600 g)、联棚酸频那醇醋(843 g)、S环 己基麟（106 g)、醋酸钟（652 g)和二甲基亚讽（3.6 L)的混合物中鼓入氮气。加入醋酸钮 (49 g)并在100°C加热直到高效液相色谱法完成。冷却反应混合物并用水（18 L)稀释，然后 过滤W分离固体。将粗料溶于1,2-二甲氧基乙烧(450 mL)并通过CELITE?过滤。将滤液直 接用于第g部分。
[0085] g. 6-(2-氯-5-氣-喀晚-4-基)-4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪挫 向在水（1.7 L)和1,2-二甲氧基乙烧(3.4 L)中的2,4-二氯-5-氣-喀晚巧17 g)、碳酸 钢巧86 g)的混合物中鼓入氮气。加入双(Ξ苯基麟)氯化钮（IIK4.9 g)并在80±3°C对反 应加热并逐滴加入来自第f部分的4-氣-1-异丙基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二 氧杂戊棚烧-2-基)-lH-苯并咪挫于1，2-二甲氧基乙烧中的溶液巧.1 L)。在80 ± 3°C揽拌混 合物直到高效液相色谱法完成。冷却至室溫并用冷水(2.1 L，5°C)稀释。揽拌1小时，然后通 过过滤分离粗固体。通过用异丙醇研磨实现对固体的进一步纯化W得到472 g的标题化合 物。MS (ES+): m/z= 323 (Μ+ΗΓ。
[0086] h. [5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基）-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲 基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺晶形III
向在叔戊醇(2.3 L)中的6-(2-氯-5-氣-喀晚-4-基)-4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并 咪挫（465 g)、5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基胺(321 g)、碳酸钟(403 g)、4,5-双 (二苯基麟)-9,9-二甲基咕吨（17 g)的混合物中鼓入氮气。在100±5°C加热Ξ(二亚苄基丙 酬)二钮（13.2 g)和混合物直到高效液相色谱法完成。冷却至室溫，用二氯甲烧（1.2 L)稀 释并经CELITE?垫过滤。用4M肥1(2.3 L X 2)萃取滤液。合并水层并与木炭(32 g)揽拌。 通过CELITE?过滤，加入二氯甲烧（1.7 L)并用化0H(28%的水溶液，1.5 L)调整抑。收集有 机层并用二氯甲烧（1.7 L)洗涂水层。合并有机层，用盐水（1 L)洗涂，并经硫酸儀干燥。使 用固体支持的Si-硫醇处理W去除残留的钮并将溶剂替换成丙酬。过滤浆液并干燥W得到 605 g的形式I的粗产物。将605 g的形式I与4.3 L的无水丙酬混合。使悬浮液在56-57Γ浆 液化（回流)至少18小时，并随后在环境溫度浆液化4小时。通过真空过滤分离固体，得到淡 黄色滤饼。在35 °C的真空烘箱中干燥固体直到获得570 g的恒定重量。通过XRH)确认材料为 标题化合物的形式IILMS化S+): m/z= 507 (M+H) +。
[0087] 下列实施例说明了抗VEGFR2 Ab与[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5- 氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺的组合的意想不到的 改进，所述抗VEGFR2 Ab包括但不限于雷莫芦单抗(通过针对小鼠 VEGFR2的大鼠单克隆抗 体，DClOl，其可作为小鼠中雷莫芦单抗的替代而用于实验中）。在下列测定法中的某些中使 用了 [5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯 并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺的甲横酸盐形式，并被指定为化合物A。
[0088] 实施例1 化合物A与DC101的组合在小鼠异种移植模型(NCI-H441和NCI-肥122)中针对非小细胞 肺癌的抗肿瘤效果 一般信息： 肿瘤植入与治疗： 在RPMI 1640培养基+ 10%胎牛血清中生长人NS化C系NCI-H441或NCI-H2122。用膜 蛋白酶收获亚汇合细胞并用不含血清的生长培养基冲洗两次。对于皮下肿瘤而言，通过在 每只受试动物的后胁皮下注射5 X 106个细胞（在汉克平衡盐溶液（HBSS)与基质胶（BD Bioscience, Franklin Lakes, NJ)的1:1混合物中）来起始生长。当平均肿瘤体积达到大 约150-200 mm3的大小时，通过本领域熟知的随机化技术按肿瘤大小和体重将动物随机化 并置于其各自的治疗组内（使用所指示的动物数量/组）。
[0089] 数据捕获： 使用Web Director捕获肿瘤大小和体重。通过使用W下公式估计肿瘤体积(V):V = 0.536L X W2，其中L =测量直径的较大者，而W =垂直直径的较小者。将肿瘤体积数据 转化成对数刻度W均衡时间和治疗组间的方差。使用SAS软件(版本9.3)中的MIX抓程序用 时间和治疗的双向重复测量方差分析来分析对数体积数据。此重复测量的相关性模型为 Spatial Power。在每个时间点比较相比于对照组的治疗组。也单独针对各治疗组使用 MIXED程序W计算每个时间点的校正平均值和标准误差。两种分析均考虑到了每只动物中 的自相关W及当具有大肿瘤的动物在研究早期被移除时所发生的数据丢失。绘出各治疗组 相对于时间的校正平均值和标准误差。使用取自与施用化合物A的最后一天最靠近处的肿 瘤体积测量结果来计算肿瘤体积的相对变化(％T/C)，而基线肿瘤体积是于施用的第一天或 前不久所记录的体积。使用公式％T/C = 100 X ΔΤ/ΔΟ计算％T/C值，其中T =化合物 治疗组的平均肿瘤体积，AT =化合物治疗组的平均肿瘤体积减去基线日的平均肿瘤体 积，C =对照(媒介物)组的平均肿瘤体积，而AC =对照组的平均肿瘤体积减去基线日的 平均肿瘤体积。在那些%T/C的计算值小于100%的情况下，观察到了肿瘤生长抑制，其中更大 的抑制导致更小的％T/C值。如果ΔΤ <0,则计算肿瘤消退值而非%T/C，其中％消退=100 X ΔΤ/Τ臧自，使得T恐自=所有治疗组的肿瘤体积的总平均值。所列出的％T/C的任何负值 是%消退的值。
[0090] 在研究过程中通过Ξ维卡尺测量方法每周两次测量肿瘤体积，W评估DC101与化 合物A的组合的抗肿瘤功效。在研究过程中每周两次测量体重，作为耐受性的一般指标。
[0091] 化合物A和DC101的制剂:在抑2的含1%径乙基纤维素(肥C)的25 mM憐酸盐缓冲 液(PB)中，W每周基础配制化合物A并保存在4°C。将DC101溶解于憐酸盐缓冲盐水中并保存 在4Γ。
[0092] 对照组：根据各化合物的相同的时间表，向对照组的动物分别施用化合物A和 DC101使用的两种媒介物。
[0093] 对于单一疗法组而言，按照指示用所需化合物处理动物，并依照未施用的化合物 的时间表，用未施用的化合物的媒介物处理动物。
[0094] NCI-H441异种移植肿瘤 研究1: 单一疗法化合物A 每日一次W50或100 mg/kg的剂量，使用0.2 mL/剂量的化合物A通过口腔喂食(oral gavage)治疗具有NCI-H441异种移植肿瘤的雌性化d无胸腺裸小鼠（n=8)持续28天。当平均 肿瘤体积达到大约150-200 mm3的大小后(肿瘤植入后第15天)开始施用化合物A并于28天 后(第42天)结束治疗。在治疗期持续时间内，每周两次测量肿瘤体积和体重。
[0095] 结果：用50或100 mg/kg的化合物A治疗导致对肿瘤生长的显著抑制。在研究的第 42天观察到的平均消退百分比为:-8.1%巧0 mg/kg剂量)和-22.8%(100 mg/kg剂量）。相 比对照，确定了运些值是统计上显著的（P<〇.001)。在治疗期结束时的相对肿瘤体积表明， 采用50 mg/kg的化合物A单一疗法治疗导致6/8的动物部分反应而2/8的动物中稳定的疾 病。在采用100 mg/kg的化合物A单一疗法治疗的全部(8/8)小鼠中均观察到了部分反应。在 化合物A单一药剂治疗中未显示出显著的耐受性问题:最大相对体重减轻为4.7%(100 mg/ kg剂量)和2.7%巧0 mg/kg剂量）。测量体重减轻作为在基线(第14天)记录的平均体重相 对于治疗最后一天(第42天)记录的平均体重的百分比变化。
[0096] 单一疗法 DC101 每周两次通过腹膜内注射Wl〇、20或40 mg/kg剂量的DC101治疗具有NCI-H441异种移 植肿瘤的雌性化d无胸腺裸小鼠（n=8)持续四周。当平均肿瘤体积达到大约150-200 mm3的 大小后(肿瘤植入后第15天)开始施用DC101并于第39天结束。在治疗期持续时间内，每周两 次测量肿瘤体积和体重。
[0097] 结果：用10、20或40 mg/kg的DC101治疗导致对肿瘤生长的显著抑制。在施用期结 束时（第42天)所观察到的肿瘤体积变化(％T/C)分别为25.6%( 10 mg/kg剂量）、10.4%(20 mg/kg剂量)和9.0%(40 mg/kg剂量）。相比媒介物对照组(P < 0.001%)，在全部的0(：101治 疗组中均观察到了统计上显著的(p<0.001)NCI-H441异种移植肿瘤生长抑制。采用DC101的 单一药剂治疗导致了关于稳定的疾病和部分反应的频率的剂量依赖性趋势，使得稳定的疾 病与部分反应的联合频率在各治疗组中分别为2/8(10 mg/kg)、5/8(20 mg/kg)和6/8(40 mg/kg)。在任何的DC101单一药剂治疗中均不存在显著的耐受性问题:最大相对体重减轻为 1.3%(10 mg/kg剂量）、1.5%(20 mg/kg剂量)和0.5%(40 mg/kg剂量）。测量体重减轻作为 在基线（第14天)记录的平均体重相对于治疗最后一天(第42天)记录的平均体重的百分比 变化。
[00側 化合物A与DC101的组合 每日一次持续28天W50mg/kg的剂量使用0.2 mL/剂量通过口腔喂食化合物A并且每周 两次通过腹膜内注射W20 mg/kg剂量的DC101治疗具有NCI-H441异种移植肿瘤的雌性化d 无胸腺裸小鼠（n=8)。在肿瘤植入后的第15天同时开始施用，在第42天结束化合物A治疗并 在第39天结束DC101治疗。在治疗期持续时间内，每周两次测量肿瘤体积并测量体重。
[0099]结果：相比各单一疗法组，采用50 mg/kg化合物A与20 mg/kg DC101的联合治疗 导致抗肿瘤功效的提高。在施用期结束时(第42天）的肿瘤体积显示:相比仅使用50 mg/kg 化合物A的治疗组中的8.1%消退W及在仅使用20 mg/kg DC101的治疗组中观察到的10.4% 的%17(：，联合组为42.9%消退（即，％T/C = -42.9%)。各单一疗法组相比联合组之间抗肿瘤功 效的差异是统计上显著的（P< 0.001)。联合治疗导致8/8的经治疗动物中的部分反应。相 反，对于DC101单一疗法，仅2/8的动物显示出部分反应，Ξ只动物显示稳定的疾病(3/8 )而 Ξ只动物显示出进行性疾病（3/8)。对于化合物A单一疗法，6/8的动物显示出部分反应而2 只动物显示稳定的疾病(2/8)。对于联合疗法，部分反应者的频率有所提高(8/8)并且消退 程度有着统计上显著的提高(P < 0.001)(5/8的接受联合疗法的动物具有优于在化合物A (50 mg/kg)单一药剂组中所观察到的最佳反应的消退率）。未观察到联合治疗相对于单一 疗法或对照在耐受性上存在统计上显著的变化。具体地讲，相比化合物A单一疗法治疗的 2.7%W及DC101单一疗法治疗的1.5%，联合组中的最大相对体重减轻为3.0%。测量体重减 轻作为在基线（第14天)记录的平均体重相对于治疗最后一天(第42天)记录的平均体重的 百分比变化。
[0…0] 研究2: 单一疗法化合物A 每日一次持续28天W50或75 mg/kg的剂量使用0.2 mL/剂量的化合物A通过口腔喂食 (P0)治疗具有NCI-H441异种移植肿瘤的雌性Hsd无胸腺裸小鼠（n=7)。当平均肿瘤体积达到 大约150-200 mm3的大小后（肿瘤植入后第36天)开始施用化合物A并于28天后（第63天）结 束治疗。在治疗期持续时间内，每周两次测量肿瘤体积和体重。
[0101]结果:在施用期结束时(第67天），用50或75 mg/kg的化合物A治疗的NCI-H441异种 移植物导致了肿瘤生长的显著抑制。当与媒介物对照相比时，50 mg/kg的治疗显示出7.0% 的％17(：，而75 mg/kg的治疗导致了-4.8%的消退。相比对照，确定了运些值是统计上显著的 (p<0.001)。治疗期结束时的相对肿瘤体积表明，采用50或75 mg/kg化合物A的单一疗法导 致了关于稳定的疾病和部分反应的频率的剂量依赖性趋势，使得稳定的疾病与部分反应的 联合频率分别为4/7和6/7。对于50 mg/kg和75 mg/kg的化合物A单一疗法，2/7和3Λ的小鼠 实现了完全消退。对于50和75 mg/kg的化合物A单一疗法，最大相对体重减轻为5.5%和 5.1%，其与对照动物并没有统计上的差异。
[。…。单一疗法DC101 每周两次持续四周通过腹膜内注射W20 mg/kg剂量的DC101治疗具有NCI-H441异种 移植肿瘤的雌性化d无胸腺裸小鼠（n=7)。当平均肿瘤体积达到大约150-200 mm3的大小后 (肿瘤植入后第36天)开始施用DC101。在治疗期持续时间内，每周两次测量肿瘤体积和体 重。
[0103]结果：当与媒介物对照相比时，用20 mg/kg DC101治疗也导致了肿瘤生长的显著 抑制(％T/C为5.6%)。相比对照，确定了运些值是统计上显著的（p<0.001)。治疗期结束时的 相对肿瘤体积表明，采用DC101的单一疗法导致了2/6的小鼠具有进行性疾病、2/6具有稳定 的疾病而2/6的小鼠实现了部分反应。对于DC101单一疗法，最大相对体重减轻为3.9%，其与 对照动物并没有统计上的差异。
[0…4] 化合物A与DC101的组合 每日一次持续28天W50mg/kg或75 mg/kg的剂量使用0.2血/剂量的化合物A通过口腔 喂食并且每周两次通过腹膜内注射20 mg/kg剂量的DC101治疗具有NCI-H441异种移植肿 瘤的雌性化d无胸腺裸小鼠（n=7)。当平均肿瘤体积达到大约150-200 mm3的大小后(肿瘤植 入后第36天)开始施用并于第63天结束治疗。在治疗期持续时间内，每周两次测量肿瘤体积 和体重。
[0105] 采用20 mg/kg DC101与化合物A的联合治疗显示出显著优于任何单一疗法组的抗 肿瘤功效，其中包含50或75 mg/kg化合物A的所述联合治疗分别导致了-48.6%和-38.9%的 肿瘤消退。当与媒介物对照组(P < 0.001)及其各自的单一疗法组相比时，运些对肿瘤生长 的影响是统计上显著的。具体地讲，当与DC101单一疗法相比时，采用50或75 mg/kg的组合 均是统计上显著的（分别为於〇. 001和P=〇. 033);当与其各自的化合物A单一疗法组相比时， 采用50和75 mg/kg的联合治疗也是统计上显著的(分别为於0.001和p=0.006)。
[0106] 治疗期结束时的相对肿瘤体积测量结果表明，DC101与50或75 mg/kg化合物A的联 合疗法导致了 100%的疾病控制率，其中各组中7Λ的小鼠具有稳定的疾病或实现了部分反 应。相比采用DC101或化合物A的单一疗法，运显示出显著的改善，其中观察到的疾病控制率 (稳定的疾病+部分反应)分别为4/7(采用50 mg/kg化合物A的单一疗法）、6/7(采用75 mg/kg化合物A的单一疗法)和4/6(采用20 mg/kg DC101的单一疗法）。
[0107] 联合组中相对体重变化与对照或单一疗法组没有统计上的差异。
[0…引 NCI-肥122异种移植肿瘤 单一疗法化合物A 每日一次持续28天W50或75 mg/kg的剂量使用0.2 mL/剂量的化合物A通过口腔喂食 (P0)治疗具有NCI-H2122异种移植肿瘤的雌性Hsd无胸腺裸小鼠（n=8)。当平均肿瘤体积达 到大约150-200 mm3的大小后(肿瘤植入后第16天)开始施用化合物A并于第43天结束治疗。 在治疗期持续时间内，每周两次测量肿瘤体积和体重。
[0109] 结果:在施用期结束时(第45天），当与媒介物对照相比时，用50或75 mg/kg的化合 物A治疗的NCI-肥122异种移植物导致了肿瘤生长的显著抑制(％T/C分别为64.3%和37.3%)。 相比对照，确定了运些值是统计上显著的（P<〇.001)。接受化合物A的组中相对体重变化与 对照组没有统计上的差异。
[0110] 单一疗法 DC101 通过腹膜内注射W20 mg/kg剂量的DC101治疗具有NCI-H2122异种移植肿瘤的雌性 Hsd无胸腺裸小鼠（n=8)。当平均肿瘤体积达到大约150-200 mm3的大小后(肿瘤植入后第16 天)开始施用DC101并继续每周两次，持续四周。在治疗期持续时间内，每周两次测量肿瘤体 积和体重。
[0111] 结果：当与媒介物对照相比时，用20 mg/kg DC101治疗也导致了肿瘤生长的显著 抑制(％T/C为45.7%)。相比对照，确定了运个值是统计上显著的(p<0.001)。
[0112] 接受DC101的组中相对体重变化与对照组没有统计上的差异。
[011引 化合物A与DC101的组合 每日一次持续28天W50或75 mg/kg的剂量使用0.2 mL/剂量的化合物A通过口腔喂食 (P0)并且每周两次通过腹膜内注射W20 mg/kg剂量的DC101治疗具有NCI-肥122异种移植 肿瘤的雌性化d无胸腺裸小鼠（n=8)。当平均肿瘤体积达到大约150-200 mm3的大小后（肿瘤 植入后第16天)开始施用并于第43天结束治疗。在治疗期持续时间内，每周两次测量肿瘤体 积和体重。
[0114]结果:采用20 mg/kg DC101与化合物A的联合治疗显示出显著优于任何单一疗法 组的抗肿瘤功效，其中包含50或75 mg/kg化合物A的所述联合治疗分别导致了20.7%和9.3% 的%17(：。运些对肿瘤生长的影响，当与媒介物对照组相比时，是统计上显著的（P < 0.001)， 并且当与其各自的化合物A单一疗法组相比时，也是统计上显著的(P < 0.001)。当与DC101 单一疗法相比时，采用50或75 mg/kg的组合均是统计上显著的（分别为9=0.002和口< 0.001)。治疗期结束时的相对肿瘤体积表明，采用DC101与50或75 mg/kg化合物A的联合疗 法导致了关于稳定的疾病和部分反应的频率的剂量依赖性趋势，使得稳定的疾病与部分反 应的联合频率分别为4/8和7/8。联合组中相对体重变化与对照或单一疗法组没有统计上的 差异。
[0115] 总体上，在运3项不同的研究中，观察到用DC101和化合物A两者的单一疗法后的显 著抗肿瘤功效，且用联合疗法得到的功效中的统计上显著的提高。在3项研究的整个过程中 所取得的体重测量结果表明，没有一种治疗(包括联合治疗)对于耐受性具有显著的负面影 响。
[0116] 实施例2 雷莫芦单抗与抗CDK4/6治疗的组合减少内皮细胞出芽 通过体外基于细胞的测定法测量体外的内皮细胞出芽减少。使用此测定法测量化合物 A与雷莫芦单抗对内皮细胞出芽的影响。
[0117] 在补充有SINGLEQU0TS? (Lonza #CC-4176)和2% 胎牛血清（FBS)的Lonza EBM2 (Lonza #CC-3156)培养基中培养册VEC细胞（Lonza #C2519A)。在补充有SINGLEQU0TS? (Lonza #CC-4126)和 10% FBS(Hyclone #SH30611.02)的Lonza成纤维细胞基础培养基 (FBM) (Lonza #CC-3131)培养基中培养肺癌相关成纤维细胞(CAF)。
[0118] 在室溫下，使1克葡聚糖包被的Cytodex 3微珠 （Sigma SC3275)在50 mL PBS (HyClone #SH30264.02)中水合至少3小时，并在振荡器上放置15分钟。弃去上清液，将珠粒 用PBS洗涂3次并重悬浮于50 mL PBS中。置于娃化玻璃瓶中并在120°C高压灭菌15分钟并保 存在4°C。
[0119] 在测定当天，轻轻混合珠粒并将1.2 mL珠粒转移至50 mL的管(Falcon, #352098) 中，并任其自然下沉。吸走PBS，并用20 mL经预热的完全内皮基础培养基-2(EBM2)洗涂珠 粒。任珠粒下沉，轻轻吸走培养基并加入15 mL的完全EBM2。
[0120] 从培养烧瓶中收获HUVEC细胞，用PBS冲洗，并加入化ypLE化化CO #126051-010)并 且一旦细胞聚犹，就将化ypLE吸走。将皿VEC细胞轻轻重悬浮于20 mL的完全培养基中，测定 活细胞计数并向珠粒中加入2.5xl07个细胞的悬浮液，W达到24 mL的最终体积。将管横置 于37 °C、5% C〇2中4小时，并每20分钟轻轻倒置若干次。W2 mL/瓶将珠粒和细胞悬浮液转移 至12个T75烧瓶(Nunc #156499)中。用20血培养基冲洗管并将其等分至12个烧瓶中。添加 (Bring up)培养基至10 mL并使烧瓶在37 Τ、5% C〇2中溫育过夜。
[0121] 上下吹吸2个T75烧瓶中的含有HUVEC/珠粒的培养基若干次W使HUVEC/珠粒从烧 瓶脱离。将溶液转移至50 mL的管中并用5 mL培养基洗涂烧瓶并将其转移至同一支管中。任 珠粒下沉并使用1 mL移液器用新鲜邸M2进一步混合根据需要分离珠粒。将珠粒重悬浮 于2x15 mL的纤维蛋白原溶液中，所述溶液由补充有1875 μL 4U/mL抑肤酶(最终浓度为 0.15 单位/mL)(Sigma SA3428)的50 mL 2 mg/mL 纤维蛋白原（Sigma SF4883)组成。用 0.22微米过滤器无菌过滤。
[0122] 从T150烧瓶中收获CAF细胞，用PBS冲洗，并加入化ypLE(G化CO #126051-010)并且 一旦细胞聚犹，就将hypLE吸走。加入2 mL完全培养基(补充有SINGLE卵0TS?和2% FBS 的邸M2)并测定活细胞计数并将细胞W4xl04个细胞/mL加入到纤维蛋白原溶液中。
[0123] 向 24 孔玻璃底板（In Vitro Scientific #P24-1.5H-N)中加入 12 化凝血酶 (Sigma #Τ4393-100个单位)至最终浓度0.6个单位/0.5 mL凝块溶液(clot solution)。向 每孔中迅速加入0.5 mL纤维蛋白原-珠粒/CAF悬浮液W允许混合并防止气泡形成。将平板 置于排风柜中20分钟W在无干扰下凝结，并随后将平板移至培养箱(37°C、5% C〇2)中20分 钟。向每孔中逐滴加入0.5 mL完全培养基W避免破坏凝块。向每孔中加入浓度为10 pg/mL 的雷莫芦单抗。向含有雷莫芦单抗的孔中加入浓度为3、10、30、100和500 nM的化合物A。将 化合物在二甲基亚讽中连续稀释并随后转移至测定平板，使得测定中二甲基亚讽的最终浓 度为0.05%。将平板在37 °C、2% 0)2中溫育。在处理后第4天，用新鲜的培养基和处理替换培 养基。
[0124] 在处理后第7天，将孔在4%多聚甲醒（PFAKElechon Microscopy Sciences # 15710)中于4°C固定过夜。将平板用0.5 mL Du化ecco氏憐酸盐缓冲盐水(DPBS)(HyClone 甜30264.01，批号AVJ79791)洗涂并用0.5%TR口0N?X-100/PBS(Sigma#T9284)在4°C 进行透化处理10分钟。用1 mL甘氨酸/DPBS(Bi〇-Rad #161-0718)冲洗平板3次，每次10-15 分钟，并用0.5 mL/孔的IF缓冲液（由含0.1% BSA、0.2% TR口ON? X-100、0.05% Tween-20 的DPBS + 10%山羊血清组成（Invitrogen #16210))封闭过夜。去除缓冲液并使平板在W 上缓冲液中于4°C与一级抗体绵羊抗人CD3U1:100KR&D Systems #BAF806)W及经切3标 记的抗α平滑肌肌动蛋白（l:200)(Sigma #C6198)溫育过夜。在轻轻振荡下，于室溫，将孔用 IF缓冲液冲洗3次，每次20分钟。在溫育缓冲液中加入Alexa Fluor 488驴抗绵羊IgG化+ L) (l:200)(Molecular Probes #A-11015)并在室溫下溫育1小时。如上冲洗孔，并在含4'， 6-二脉基-2-苯基吗I噪(DAPI)(l:10000)(Invi化ogen邸1306)的DPBS中于室溫下溫育1至2 小时。用DPBS冲洗孔5分钟。加入0.5 mL DPBS并在CElXINSIGHT?(Thermal Science)上用 2X物镜扫描平板。使用CE1XINSIGHT?轴突检测测定法(neurite detection assay)对内 皮细胞出芽进行成像和定量。使用JMP 9(SAS，9.0.3)对数据进行统计分析。
[0125] 每个实验代表了表示为几何平均值的一式Ξ份的平均值，并可计算95%置信区间。 百分比减少是用公式（（雷莫芦单抗对照一经治疗的）/(雷莫芦单抗对照））*1〇〇计算 的。
[0126] 结果表明，在雷莫芦单抗中加入化合物A，剂量依赖性地增加雷莫芦单抗的抗血管 作用。当与单独雷莫芦单抗治疗相比时，化合物A与雷莫芦单抗的组合使内皮出芽长度分别 减少了42.5%(1)<.0034)(300 nM)和50%(1)<.0007)巧00 nM)。
[0127] 实施例3
[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯 并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺与雷莫芦单抗的组合用于IV期NS化C患者的研究 研究设计 本研究是如下的多中屯、、非随机化的、开放标签、剂量递增的lb期研究：向具有IV期 NSCLC的患者在21天的周期中在第1天至第21天每12(±3)小时W100 mg、150 mg或200 mg 口服给药[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基）-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基- 3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺，并组合有在21天周期的第1天WlO mg/kg经60分钟IV 输注施用的雷莫芦单抗，随后为1小时的观察期。
[012引研究目标 本研究的主要目标是：当向具有IV期NS化C的患者口服施用[5-( 4-乙基-赃嗦-1 -基甲 基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺 与雷莫芦单抗的组合时，评价[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣- 3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺的安全性和耐受性(采用不良事件 的通用术语标准(CTCAE版本4.0，NCI 2009))。
[0129]本研究的次要目标是：当[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7- 氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺与雷莫芦单抗组合给予时，记录 [5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪 挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺的抗肿瘤活性；当[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5- 氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺与雷莫芦单抗组合给 予时，测定[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基- 3H-苯并咪挫-5-基）-喀晚-2-基]-胺的药代动力学（PK); W及表征通过MD Anderson Symptom Invento巧-Lung Cance;r(MDASI-LC)收集到的患者报告的疼痛和疾病相关的症状 的变化。
[0。0] 试验药物 提供[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2-甲基- 3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺作为W100 mg、150 mg或200 mg的胶囊用于口服施用。
[0131] 偶然将[5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化晚-2-基]-[5-氣-4-(7-氣-3-异丙基-2- 甲基-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-2-基]-胺降低至在21天的周期的第1天至第21天每12小时 口服100 mg将是允许的。
[0132] W雷莫芦单抗的用于输注的无菌、无防腐剂的溶液提供雷莫芦单抗，所述溶液W 10 mg/kg的浓度（500 mg/50-mL小瓶)被配制在水溶液中。缓冲液含有10 mM组氨酸、75 mM氯化钢、133 mM甘氨酸和0.01%聚山梨醇醋80，pH 6.0。^一次性的50-mL标称体积玻 璃小瓶提供雷莫芦单抗。
[0133] 雷莫芦单抗的第一剂量取决于患者的基线体重千克计）。如果自前次剂量计算 体重出现>10%的变化(升高或降低），则必须重新计算雷莫芦单抗的后续剂量;如果自前次 剂量计算体重出现<10%的变化(升高或降低），则可W重新计算后续剂量。
[0134] 在表3中提供了来自正在进行的临床试验的可评价的患者的初步数据。
PR为部分反应； SD为稳定的疾病； PD为进行性疾病； NDR为无报道的数据。
[0135]虽然W上可评价的患者的初步数据掲示了具有进行性疾病的两名患者，但是其进 一步掲示具有稳定的疾病的四名患者并且具有部分反应的两名患者。
【主权项】
1. 治疗患者中非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向有此类治疗需求的非小细胞肺癌 患者施用有效量的下式的化合物：或其药学上可接受的盐与有效量的抗体的组合，所述抗体包含其氨基酸序列为在SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列的轻链可变区（LCVR)以及其氨基酸序列为在SEQ ID NO: 4 中给出的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)，其中所述抗体结合至VEGFR2。2. 根据权利要求1的方法，其中所述化合物为3. 根据权利要求2的方法，其中所述抗体包含其氨基酸序列为在SEQ ID NO: 6中给出 的氨基酸序列的轻链以及其氨基酸序列为在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列的重链，并 且所述抗体结合至VEGFR2。4. 根据权利要求3的方法，其中所述抗体为雷莫芦单抗。5. 根据权利要求4的方法，其中所述化合物或其盐以约100 mg/天至约400 mg/天的剂 量施用，且雷莫芦单抗以约6 mg/kg至约10 mg/kg的剂量每三周施用一次。6. 根据权利要求5的方法，其中所述化合物或其盐口服施用，且雷莫芦单抗静脉内施 用。7. 试剂盒，其包含下式的化合物：或其药学上可接受的盐以及抗体，所述抗体包含其氨基酸序列为在SEQ ID NO: 2中给 出的氨基酸序列的轻链可变区（LCVR)以及其氨基酸序列为在SEQ ID NO: 4中给出的氨基 酸序列的重链可变区(HCVR)，其中所述抗体结合至VEGFR2。8. 根据权利要求7的试剂盒，其中所述抗体包含其氨基酸序列为在SEQ ID NO: 6中给 出的氨基酸序列的轻链以及其氨基酸序列为在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列的重链， 并且所述抗体结合至VEGFR2。9. 根据权利要求8的试剂盒，其中所述抗体为雷莫芦单抗。10. 根据权利要求9的试剂盒，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组 合物，以及含有雷莫芦单抗与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组 合物。12. 组合，其包含[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基）-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙 基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺或其药学上可接受的盐和抗-VEGFR2 Ab， 所述组合用于在NSCLC的治疗中同时、分别或连续使用。13. 根据权利要求12的组合，其中所述抗-VEGFR2 Ab为雷莫芦单抗。14. 下式的化合物：或其药学上可接受的盐，其组合有雷莫芦单抗。15. 下式的化合物：或其药学上可接受的盐，其组合有雷莫芦单抗，用于治疗非小细胞肺癌。
【文档编号】A61P35/00GK106029097SQ201580010432
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2015年2月19日
【发明人】E.M.陈
【申请人】伊莱利利公司