荷叶碱和其类似物的药物应用
【专利摘要】本发明提供了荷叶碱和其类似物的联合应用及药物，用于治疗或预防高尿酸血症，降低血清尿酸水平。
【专利说明】
荷叶碱和其类似物的药物应用
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明提供了荷叶碱和其类似物的药物应 用及其药物制剂，用于治疗或预防高尿酸血症，从而消除或降低痛风的发作。
【背景技术】
[0002] 荷叶碱(nucf er i ne)的结构如式I所述，最初是从荷叶中提取的。例如，中国专利第 200910117596.2号公开了从荷叶中提取包括荷叶碱在内的多种有效单体成分，其中荷叶碱 等化合物可以作为乙酰胆碱抑制剂，从而可以用于治疗老年痴呆症、肠梗阻、重症肌无力和 青光眼等。
[0004] 中国专利第201110431431.X号公开了荷叶碱在制备马拉色菌抑制剂中的应用，从 而可以预防或治疗由马拉色菌引起的头肩过多、脂溢性皮炎、特应性皮炎和银肩病。另外， 中国专利第201510567893.2号公开了包括荷叶碱、巴旦仁、青金石、莲心碱、酸枣仁皂苷等 原料药的药物组合物，用于防治痛风，然而该药物组合物的成分复杂，尤其是荷叶碱在原料 药中所占的比例不足5%。
[0005] 在现有技术缺乏公开和启示的情况下，本发明人通过自身的长期研究和艰苦实 践，尤其是凭些天道酬勤的运气，令人意外地发现了荷叶碱与有限而明确的一些化合物组 成的复方药物能够对一些疾病有良好的疗效，尤其是尽管荷叶碱的类似物非常多，但是本 发明人发现荷叶碱和其一种特定的类似物对治疗或预防高尿酸血症的效果佳，用量少，成 份明确，具备成药前景。
【发明内容】
[0006] 本发明要解决的技术问题在于提供新的荷叶碱和其类似物的联合应用和药物组 合物、药物制剂等。
[0007] 具体而言，在第一方面，本发明提供了荷叶碱和其类似物联合在制备治疗或预防 高尿酸血症的药物中的应用，其中所述类似物如式II所示
[0009]在本发明的【具体实施方式】中，荷叶碱和其类似物能降低血清尿酸水平，尤其是降 低由食用次黄嘌呤和烟酸而导致的尿酸含量升高的尿酸水平。因此，在第一方面，本发明也 提供了荷叶碱和其类似物联合在制备用于降低血清尿酸水平的药物中的应用，其中所述类 似物如式II所示
[0011] 优选在本发明第一方面的应用中，荷叶碱和其类似物的重量比为2~8:0.4~1.6， 优选为4~6:0.8~1.2，更优选为4.5~5.5:0.9~1.1，如在本发明的【具体实施方式】中，荷叶 碱和其类似物的重量比为5:1。
[0012] 在本发明第一方面的应用中，所述药物还可以包含能够单独治疗或预防高尿酸血 症或单独降低血清尿酸水平的其他活性成分，但是优选不包含其他活性成分。即优选在本 发明第一方面的应用中，荷叶碱和其类似物构成所述药物的全部活性成分。
[0013] 在第二方面，本发明提供了用于治疗或预防高尿酸血症的药物组合物，其包括荷 叶碱和其类似物，其中所述类似物如式II所示
[0015] 在本发明的【具体实施方式】中，该药物组合物用于降低血清尿酸水平，尤其是降低 由食用次黄嘌呤和烟酸而导致的尿酸含量升高的尿酸水平。
[0016] 本发明第二方面的药物组合物还可以包含能够单独治疗或预防高尿酸血症或单 独降低血清尿酸水平的其他活性成分，但是优选不包含其他活性成分。即优选本发明第二 方面的药物组合物由荷叶碱和其类似物组成。
[0017]优选在本发明第二方面的药物组合物中，荷叶碱和其类似物的重量比为2~8:0.4 ~1.6，优选为4~6:0.8~1.2，更优选为4.5~5.5:0.9~1.1，如在本发明的【具体实施方式】 中，荷叶碱和其类似物的重量比为5:1。
[0018]在第三方面，本发明提供了用于治疗或预防高尿酸血症的药物制剂，其包括本发 明第二方面的药物组合物，以及药学上可接受的辅料。在本文中，药物包括狭义上的被药物 监管机构认可的药品，也包括被人们根据习惯认知而可以认定为具有一定药用功效的物 品，如保健品。在本文中，药学上可接受的辅料指无毒的填充剂、稳定剂、稀释剂、载体、溶剂 或其他制剂辅料。例如，稀释剂、赋形剂，如微晶纤维素、甘露醇等;填充剂，如淀粉、蔗糖等； 粘合剂，如淀粉、纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和/或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如碳酸钙和/ 或碳酸氢钠;吸收促进剂，如季铵化合物;表面活性剂，如十六烷醇;载体、溶剂，如水、生理 盐水、高岭土、皂粘土等;润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙/镁、聚乙二醇等。另外，本发明的药物 组合物还可以进一步含有其它辅料，如香味剂、甜味剂等。
[0019]优选在本发明第一方面的应用中，所述药物是本发明第二方面的药物组合物或本 发明第三方面的药物制剂。
[0020]在另一个方面，本发明提供了荷叶碱类似物在制备治疗或预防高尿酸血症的药物 中的应用，其中所述类似物如式II所示
[0022] 在本发明的【具体实施方式】中，该荷叶碱类似物能单独用于降低血清尿酸水平，尤 其是降低由食用次黄嘌呤和烟酸而导致的尿酸含量升高的尿酸水平。
[0023] 本发明取得的有益效果在于:荷叶碱和其类似物对治疗或预防高尿酸血症的效果 佳，用量少，成份明确，具备成药前景。
[0024] 为了便于理解，本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明，其 全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们全文在本文中完整记载过一遍了。以下将通过 具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描 述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属 领域技术人员来说都是显而易见了。
【具体实施方式】
[0025] 以下通过具体实验进一步说明本发明的内容。如未详尽之处，可以参见《现代药学 实验教程》、《中国药典》以及药物监管部门（如，CFDA)的相关规定和指引等。
[0026] 1，供试药物
[0027] 荷叶碱:可购自西安康诺化工有限公司，纯度98%;
[0028]式II所示的化合物:可购自成都艾特姆生物科技有限公司，纯度多98%。
[0029] 2,实验方法
[0030] 对ICR小鼠适应性饲养一周后，随机分成5组，除一致的以基础饲料饲养之外，（1) 正常组:灌胃给药蒸馏水；（2)模型组:灌胃给药次黄嘌呤和烟酸；（3)药物组1:灌胃给药次 黄嘌呤和烟酸以及荷叶碱(l〇mg/kg); (4)药物组2:灌胃给药次黄嘌呤和烟酸以及式II所示 的化合物（2mg/kg); (5)药物组3:灌胃给药次黄嘌呤和烟酸以及复方药物(荷叶碱5mg/kg， 式II所示的化合物lmg/kg)。灌胃给药均每天一次，连续给药15天，末次给药后2小时，动物 称重后腹腔注射戊巴比妥钠麻醉，断头取血，检测血清中尿酸水平。
[0031] 3,实验结果
[0032] 结果如表1所示，模型组小鼠给药次黄嘌呤和烟酸，相对于正常组，能够大幅提高 血清中尿酸水平，表明高尿酸血症的小鼠模型构建成功;单独给药荷叶碱或式II所示的化 合物，相对于模型组，均能降低血清中尿酸水平，单独给药荷叶碱比式II所示的化合物效果 更好;联合给药剂量减半的荷叶碱和式II所示的化合物，也能降低血清中尿酸水平，而且其 效果与单独给药全部剂量的荷叶碱基本相同，表明联合给药可能有协同增效作用。
[0033]表1各组给药后的尿酸含量
【主权项】
1. 荷叶碱和其类似物联合在制备治疗或预防高尿酸血症的药物中的应用，其中所述类 似物如式II所示2. 荷叶碱和其类似物i 叩勺药物中的应用，其中所述类 似物如式II所示 式U 。3. 权利要求1或2所述的应用，其中荷叶碱和其类似物的重量比为2~8:0.4~1.6,优选 为4~6:0.8~1.2,更优选为4.5~5.5:0.9~1.1，如为5:1。4. 权利要求1或2所述的应用，其中荷叶碱和其类似物构成所述药物的全部活性成分。5. 用于治疗或预防高尿酸血症的药物组合物，其包括荷叶碱和其类似物，其中所述类 似物如式II所示乂 Il 。6. 权利要求5所述的药物组合物，其由荷叶碱和其类似物组成。7. 权利要求5所述的药物组合物，其中荷叶碱和其类似物的重量比为2~8:0.4~1.6， 优选为4~6:0.8~1.2,更优选为4.5~5.5:0.9~1.1，如为5:1。8. 用于治疗或预防高尿酸血症的药物制剂，其包括权利要求5~7之一所述的药物组合 物，W及药学上可接受的辅料。9. 权利要求1或2所述的应用，其中所述药物是权利要求5~7之一所述的药物组合物或 权利要求8所述的药物制剂。10. 荷叶碱类似物在制备治疗或预防高尿酸血症的药物中的应用，其中所述类似物如 式II所示乂 H 。
【文档编号】A61K31/473GK106031725SQ201610333841
【公开日】2016年10月19日
【申请日】2016年5月18日
【发明人】刘军, 杨春玮
【申请人】广东奇方药业有限公司