种植体表面组合物的制作方法

种植体表面组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种具有可通过阳极氧化方法获得的表面组合物的种植体结构体或其部件。所述表面组合物包含处于锐钛矿晶态相的钛氧化物，且孔的至少90％具有平均内部对角线距离小于0,1μm的孔口。它还公开了一种包含所述表面组合物的种植体系统以及获得所述表面的方法。
【专利说明】种植体表面组合物 发明领域
[0001] 本发明总体属于种植体结构体或其部件的领域，所述种植体结构体或其部件具有 适用于种植体系统特别是牙种植体系统的表面组合物。本发明还涉及用于制备种植体结构 体的方法，和设置有种植体结构体的种植体系统及其部件或部分。
[0002] 发明背景
[0003] 在过去的40年，牙种植体已经成功地用于代替失去或掉落的牙齿。在种植体牙科 中的最大挑战之一是改变软组织附着表面的性质以促进最佳的软组织附着，同时最小化细 菌附着和生物膜形成且允许保持良好的口腔卫生。为了最小化在例如间隔体（spacer)表 面、种植体的冠侧部或与软组织接触的任何装置上的微生物建群的风险，据认为表面应当 是平滑的，带有限制细菌生长的结构。因此，通常的是通过机加工如磨削和/或车削制备冠 侧种植体系统部件，这导致带有处于亚-或低微米范围的结构体的平滑表面。具有这样的表 面的种植体和间隔体套(spacer s 1 eeve)已经成功使用数十年。
[0004] 在大多数情况下，软组织整合是良好的，且在加工的结构体上细菌生长是受限的， 且可以避免种植体周围的感染。然而，它们确实发生，并且带着牙种植体康复的全部患者的 若干百分比经历由种植体周围的感染引起的并发症。因此需要继续降低种植体周围的感染 的风险，同时保持良好的软组织整合。种植体周围炎是影响在骨结合的种植体周围的软和 硬组织的发炎过程，且该过程伴随有种植体周围的窝穴中确认的特别的病原微生物。种植 体周围炎的病因是多因素的且至今未被充分了解。它受口腔内的微生物组成、患者的基因 倾向和/或免疫状态、所践行的口腔卫生和患者的身体条件及年龄影响。作为结果，微生物 牙菌斑的积累和严重的细菌感染可能导致与出血和化脓相关的快速的骨质疏松。
[0005] 种植体周围炎的终点可能是种植体失效（Roos-Jansaker等2006 ;Fransson等 2009 ;Koldsland等2010)。这样的状态已经被描述为作为对骨内牙种植体周围的细菌感染 引起的发炎的响应的骨组织的分解(Lindhe和Mey 1 e，2008)。种植体向口腔中放置时，间隔 体的暴露表面和在某些情况下穿过黏膜出现的种植体的颈部部分立即被源自周围环境的 获得的蛋白表膜(pellicle)覆盖。研究已经显示了体外附着在钛表面的主要的唾液蛋白包 括富含脯氨酸的蛋白，高分子量黏液素，促分泌的IgA，锌-α 2-糖蛋白、抑半胱氨酸蛋白酶蛋 白、α-淀粉酶和可诱导催乳素的(prolactin-induced)蛋白（Edgerton等1996;Lima等2008; Dorkhan等2013)。被吸附的蛋白为口腔细菌提供了一系列结合的位置以附着且引起生物膜 的形成。口腔表面的早期定居者包括链球菌（口腔链球菌(Streptococcus oralis)、缓症链 球菌（Stretococcus mitis)、格氏链球菌（Streptocoocus gordonii)和血红链球菌 (Streptococcus sanguinis)以及物种如内氏放线菌（Actinomyces naeslundii)(Nyvad和 Killian，1987 ;Kolenbrander等2002)。已知链球菌表达结合至唾液蛋白的表面黏附素 (Nobbs等2009)。这些包括介导与例如唾液凝集素(gp340)相互作用的Agl/II蛋白，富含脯 氨酸的蛋白，和唾液糖蛋白（Jenkinson和Lamont，1997)〇
[0006] -旦已经引发建群，一级定居者提供新的用于附着二级定居者的位置，从而引发 生物膜形成(Kolenbrander等2002)。这些生物膜的连续的未被干扰的生长可能导致包括大 部分的冠侧种植体区域的整个间隔体表面的逐渐建群。在一些情况下，广泛的生物膜生长 可能导致感染和发炎宿主响应，其导致组织分解。这样的病症通常称为种植体周围炎，且其 可能导致种植体失效。在防止种植体周围的感染中被认为重要的因素之一是种植体的颈部 周围的紧密的软组织密封物的形成(Lindhe和Berglundh，1998)。
[0007] 已知的是，厌氧菌可能存留于代替的牙种植体内部。在某些情况下，牙冠/连接至 种植体的基台（abutment)之间的间隙可能存在，并且且它可能建立营养物从唾液至种植体 空腔内部的供给，而且导致微生物泄露，因为它在不幸的条件下使得细菌能够进出空腔。细 菌可能影响浸入含水环境中的金属和合金的腐蚀行为。
[0008] 可以被用作牙种植体的钛通常是耐腐蚀性的，但是它对腐蚀性攻击不是惰性的， 特别是在氧化物层薄的时候。已知钛在材料的被加工表面上具有厚度范围为3nm至7nm的天 然氧化物层。尽管该层对金属提供一定的保护，连续的弱酸攻击可能诱导经由间隙移动至 周围的组织的金属离子的泄露。从金属或合金释放出元素可能导致表面的产品变化如粗糙 化和结构材料的强度的弱化，而它还可能引起毒性反应。已知的是，自由的钛离子抑制羟基 磷灰石晶体的生长，从而阻碍钙化的组织的矿化。
[0009] 数年来已经提供固定物、间隔体和假体组件的各种种植体结构体。另外，已经提出 各种物质和组合物用作基底上的涂层以形成种植体表面。然而，如在已经阅读本申请的技 术背景之后意识到的，人体是高度先进和复杂的环境且如何设计种植体结构体以克服所述 的问题并不是显而易见的任务。记住该环境的复杂性，本发明的一个目的也是提出改进对 种植体周围炎的抵抗性而不损害已建立的方案的优点的方案。
[0010] 一种已经用于骨头中的骨结合且显示优异结果的处理种植体的方法为TiUnite? 表面。该表面处理是基于根据瑞典专利99019474-7和0001202-1的已知方法通过所谓的阳 极氧化获得的。然而，在所述的专利中没有提出这种氧化方法在晶态范围内起作用。在申请 W02005055860中提出了应用该方法以在晶态范围内起作用。然而，瑞典专利99019474-7、 0001202-1以及W02005055860公开的是用以获得多孔和粗糙的表面的方法。还参考JP 2000116673和JP 11033106，Kokubo等，其涉及例如可以在晶态范围内使用的骨头种植体材 料。
[0011] 对于开发防止种植体周围炎的牙种植体存在持续的需要。还强烈需要牙种植体的 高度的成功预测性和持久的存活率。另外，会有益的是制造美观舒适且可以促进齿龈健康 的种植体。
[0012] 发明概述
[0013] 因此，本发明的实施方案优选通过提供根据后附权利要求的医用种植体和种植医 用种植体的方法单独或组合地寻求减轻、缓和或消除在本领域中的如上所述的一个或多个 缺陷，缺点或问题。
[0014] 下面的描述集中于可应用于种植体和间隔体套或穿过软组织的单元的本发明的 实施方案，且在牙齿领域中用于制备种植体和这些单元的方法在市场上已经是熟知的且来 自专利文献和通常的文献中的描述。已知的种植体和装置大多数被设计成符合对以合理的 成本实现良好的种植结果的通常尝试。因此通常的需要是在种植体和颂骨之间以及在延伸 通过软组织的种植体和/或单元的部分与软组织之间获得不倾向于造成患者的问题的良好 以及美观的令人满意的整合。
[0015] 本发明涉及具有可通过阳极氧化方法获得的表面组合物的种植体结构体或其部 件，其中所述表面组合物包含处于锐钛矿晶态相的钛氧化物且所述表面组合物具有多孔结 构，其中孔的至少90%具有平均内部对角线距离小于0，1μπι的孔口（orifice)。
[0016] 根据本发明的一个实施方案，一种具有表面组合物的种植体结构体或其部件，其 中所述表面组合物包含处于锐钛矿晶态相的钛氧化物且所述表面组合物具有多孔结构，其 中孔的至少90%具有平均内部对角线距离小于0，lMi的孔口。因此，已经发现且与之前已知 相反的是，可以将处于晶态相的二氧化钛布置在种植体和间隔体套的表面上，同时保持通 过机加工(machining)制备组件产生的处于微米范围的结构。下面将证实晶态相抑制细菌 繁殖，因此，通过将处于锐钛矿相的晶态的钛氧化物加入至表面中进一步提高了由平滑的 机加工的表面获得的受限的细菌生长的性能。
[0017] 更优选地，表面组合物具有低于0,3μπι的平均粗糙度值(Sa值）。这在朝向软组织的 部分中是特别有用的。
[0018] 优选地，孔的至少95%，优选至少99%的具有平均内部对角线距离小于0,2μπι的孔 □ 〇
[0019] 根据本发明的一个实施方案，表面组合物形成种植体系统的组件的朝向组织的表 面的一部分。如应理解的，一个特别的目的是表面组合物形成种植体系统的组件的朝向软 组织的表面的一部分。
[0020] 根据本发明的第二方面，表面组合物形成种植体系统且更优选牙种植体系统的组 件的钻孔或其他内表面的一部分。如将认识到的，可以通过使用本发明的教导来降低微生 物腐蚀的影响。
[0021] 更具体地，至少35体积％的所述表面组合物由处于锐钛矿相的钛氧化物形成。优 选地，所述表面组合物体积的主要含量即大于一半是由处于锐钛矿相的钛氧化物形成的。 另外，表面组合物可以包含磷。
[0022] 根据本发明的另一个备选的实施方案，在所述表面组合物上设置涂层，优选地，所 述涂层包含抗微生物剂。
[0023] 更优选地，种植体系统设置有至少一个具有根据本发明的种植体结构体的组件。 所述种植体系统有利地为牙种植体系统，所述牙种植体系统包含具有近端、远端、在所述近 端和所述远端之间延伸的外表面的主体，所述主体具有纵轴；和在所述主体的顶部中形成 的开放式窝穴，所述开放式窝穴包括沿着所述主体的纵轴从所述主体的所述远端朝向所述 近端延伸的内表面;和间隔体，例如，间隔体套，其属于所述牙种植体系统，其意在从所述远 端在于颂骨中和于软组织中形成的孔洞中延伸。
[0024]间隔体意在选自包括以下各项的组:基台、义齿上杆卡(overdenture)和固定物支 持的牙桥(fixture supported bridge)。组件对于技术人员是熟知的，且已知其具有朝向 软组织的部分，且无需在此或在下面详细说明或显示。在整个申请中，应理解间隔体是比基 台更上位的术语。然而，用于口腔的基台也被称为间隔体，因此在衍生自本申请的任何未来 申请中，词语基台可以代替间隔体使用以清楚地限定在一个优选的实施方案（即固定物支 持的牙齿基台）周围的保护范围。
[0025]根据本发明提供一种牙种植体系统，其中所述窝穴具有超过1mm的深度且所述内 表面设置有所述表面组合物。如将认识到的，在这样的空腔中的微生物腐蚀的影响可以通 过利用本发明的教导而降低。另外的益处是内表面设置有通过本发明实现的薄的均匀表面 组合物。特别是，当存在至少一个螺纹或其他精确的形状以使得能够实现在组件之间的完 美匹配时。薄的均匀表面组合物有助于保持精确性，仍然提供对微生物影响的抵抗性。
[0026] 备选的实施方案公开了一种牙种植体系统，其中种植体和/或单元(unit)的能够 对着软组织放置的部分包括无螺纹的外表面。
[0027] 根据又一个优选的实施方案，实现了一种牙种植体系统，其中种植体表面组合物 的一部分设置有梯度，其中所述一部分的粗糙度值(Sa值)在顶侧方向上从较低值增加至0， 3μπι。粗糙度可以以增量或以线性以及非线性的方式增加，并且如果需要可以单个地调节。 另外，种植体的对着骨组织放置的部分包括第二表面组合物，其具有在〇,4_5μπι的范围内的 粗糙度和在〇，1-1〇μπι、优选1_7μπι的范围内的孔直径，其也可以设置有其中粗糙度在顶侧方 向上增加的梯度。
[0028] 还完成了一种用于制备种植体和/或属于所述种植体的间隔体的方法，其特征在 于，它是一种阳极氧化方法，其中将一个或多个内或外表面的一部分施用在容器中，所述容 器包含电解质，例如包含硫酸和磷酸，且电压低于1〇〇伏且大于30伏，且选择所述一部分或 多个部分在电解质中的停留时间使得形成表面组合物，所述表面组合物主要或完全呈现出 晶态锐钦矿相。
[0029] 优选地，所述表面组合物形成种植体系统的组件的朝向软组织的表面的部分。更 优选地，所述孔的至少90%具有平均内部对角线距离小于0，1μπι的孔口。甚至更优选地，所 述孔的至少95%，优选地所述孔的至少99%具有平均内部对角线距离小于0,2μπι的孔口。
[0030] 有利地，所述表面组合物具有低于0,3μπι的平均粗糙度值（Sa值）。认识到，可以完 成表面组合物以形成牙种植体系统的组件的钻孔或其它内表面的一部分。
[0031] 更具体地，所述表面组合物的主要内含物由处于锐钛矿相的钛氧化物形成。优选 地，至少35体积％或甚至更优选的50体积％ (主要含量)的所述表面组合物由处于锐钛矿相 的钛氧化物形成。种植体由二氧化钛或其制成。同时重要的是保持表面组合物的薄结构。
[0032] 在阳极氧化之前，种植体通过选自包括以下各项的组中的至少一个选项形成：磨 肖IJ，车削，蚀刻，或增材制造技术，如3D打印，造型(molding)或立体平版印刷。在阳极氧化之 后，如果需要，种植体可以设置有涂层，其优选地包含抗微生物剂，在后续步骤中设置于所 述表面组合物上。
[0033] 处于锐钛矿相的二氧化钛的应用具有在相关区域中显著降低的细菌生长。处于锐 钛矿相的二氧化钛结合被加工的表面形貌因此可以用于在软组织暴露的区域中有效地避 免细菌吸收和生长，且以这种方式避免种植体周围的感染。这确保了良好的种植体长期存 活预后。某些实施方案提供了对于外科医生操作更可靠且复杂性更低的种植医用种植体的 医用程序。某些实施方案提供了增加的手术灵活性。某些实施方案提供了改进的手术控制， 例如，通过改进的医用程序的可见反馈。某些实施方案提供了成本有效性，例如，通过降低 的手术时间、患者恢复时间、可能的副反应等。
[0034] 应强调术语"包含/包括"当在本说明书中使用时被认为是指所述的特征、整体、步 骤或组件的存在，但是不排除存在或增加一个或多个其他的特征、整体、步骤、组件或其组 合。
[0035] 附图简述
[0036] 本发明能实现的实施方案的这些和其他方面、特征和优点将是明显的且由本发明 的实施方案的下列描述阐明，提及附图，其中：
[0037] 图1A和1B是设置有根据本发明的表面的牙种植体系统和间隔体的多种实施方案 的侧视图，
[0038]图2显示了处于锐钛矿相的二氧化钛正在通过阳极氧化施用于种植体的图解侧视 图，
[0039]图3显示了处于锐钛矿相的二氧化钛正在施用于属于种植体的单元或软组织贯通 件(through-piece)的图解侧视图，
[0040]图4A以图的形式显示了作为时间函数形式的施用电流，和 [0041]图4B显示了在阳极化过程中如何关联电压，如图4B中所示。
[0042] 实施方案的描述
[0043] 现在将参考附图描述本发明的具体实施方案。然而，本发明可以以许多不同的形 式体现且不应解释为限于这里阐述的实施方案;而是，提供这些实施方案使得本公开将是 详尽和完整的，且将传达本发明的范围给本领域技术人员。在附图中所示的实施方案的详 细描述中使用的技术术语不意欲限制本发明。在图中，相似的数字表示相似的元件。
[0044] 可以被视为表征根据本发明的布置的特征是:种植体结构体将由主要地或完全地 呈现出锐钛矿相的晶态二氧化钛组成，且保持了通过机加工获得的处于微米范围的表面结 构。在一个实施方案中，种植体或间隔体套的外表面或多个外表面的大部分或全部设置有 呈现锐钛矿相的晶态钛氧化物。然而，在优选的实施方案中，根据本发明的种植体结构体用 于基台和种植体的大部分冠侧部。与来自机加工的平滑的保持的结构体相结合的锐钛矿层 将防止或显著地降低表面的微生物繁殖，同时允许周围组织的良好的整合。根据本发明的 牙种植体的套表面和大部分冠侧部的表面是如下所述的：由商业纯钛或Ti6A14V合金机加 工(例如车削）出种植体的套和冠侧部。根据本发明的表面使用下述方法阳极化。下面将把 它们与非阳极化的对照表面比较。通过SEM和干涉测量术(WYK0)分析表面结构。使用Zeiss Ultra 55扫描电子显微镜（SEM)检查和证明表面形貌。使用10kV加速电压以500x、2000x和 8000x的倍率拍摄表面的图像。在全部阳极化的组件和对照组件上的表面结构具有来自车 削工具的处于微米范围的特征凹槽。阳极化表面具有叠加在车削的结构体上的处于50nm范 围的纳米结构。纳米结构覆盖阳极化商业纯钛组件上的整个表面，而在阳极化合金组件上 观察到仅仅有限的纳米结构的区域。
[0045] 通过车削由商业纯钛和钛合金制备圆盘且测量表面粗糙度。在全部样品上的三个 630χ470μπι区域中测量表面的平均粗糙度(Sa)。使用WYKO NT9100验平术系统进行测量且在 软件版本4.10中评价数据。在计算之前，通过"坏点"的外推即倾斜校正处理Sa数据，且通过 5x5中值滤波器平滑化。对于对照表面和阳极化表面，没有显著的表面粗糙度的差别。分别 对于机加工的商业纯钛和合金对照和对于阳极化商业纯钛和合金，表面平均粗糙度Sa分别 为0.18、0.18、0.17和0.2(^111。因此，在下面的机加工表面结构保持在微米范围中。
[0046]近边X射线吸收精细结构(NEXAFS)实验在瑞典隆德的Max-IV实验室使用同步源进 行，用于评估表面结晶性。光谱显示阳极化表面氧化物是部分晶态的，以锐钛矿为主相，而 在从对照表面拍摄的光谱中对锐钛矿来说典型的结构明显不太显著。对于阳极化表面的Ti 商业纯峰最大值以及在高能侧的肩是在这些表面上的锐钛矿晶体相的指示。所观察到的 ois光谱的差别也与阳极氧化表面上的更高锐钛矿含量一致。
[0047]新型种植体和间隔体表面的其他实施方案将在所附的关于种植体的从属权利要 求中阐述。下面是对显示根据本发明的新表面对微生物繁殖的影响的实验的报道。
[0048] 在该研究中使用格氏链球菌（Streptococcus gordonii)(HC7)、缓症链球菌 (Streptococcus mitis) (BA7)和血红链球菌（Streptococcus sanguinis) (FC2)的新鲜临 床分离菌。格氏链球菌，缓症链球菌和血红链球菌得自邻近的牙菌斑。格氏链球菌通过N-乙 酰基氨基葡萄糖苷酶、N-乙酰基氨基半乳糖苷酶、α-岩藻糖苷酶和β-半乳糖苷酶的阳性表 型试验确认。缓症链球菌的确认基于Ν-乙酰基氨基半乳糖苷酶、Ν-乙酰基氨基葡萄糖苷酶、 半乳糖苷酶和唾液酸酶的阳性表型试验，而血红链球菌是基于对唾液酸酶、阿拉伯糖苷 酶、L-岩藻糖苷酶、α-葡萄糖苷酶的阴性的表型试验和对MSA琼脂的紧密附着确认的。
[0049] 培养条件
[0050] 在含5%⑶2的空气气氛中在37°C血琼脂上生长细菌。将群落转移到Bacto Todd- Hewitt培养基(TH)(Becton Dickinson&Co)且在含5%⑶2的空气中于37°C生长过夜。将悬 浮液转移至新鲜的TH培养基中且在37 °C温育直至达到中指数增长阶段(0D6QQmn~0.5)。然后 将培养物(4000g)离心10min且将粒料重新悬浮在相同体积的使用前在无菌PBS中以1:10稀 释的TH培养基中。将细菌的悬浮液单独使用或以相等的体积混合从而得到四物种联合体。 [0051 ] 唾液的准备
[0052]因为牙齿部件变得暴露于口腔内的唾液中，因此在实验中我们已经比较了三种早 期建群的口腔细菌物种在唾液涂层的存在下对未阳极化对照物和通过阳极氧化产生的两 个表面的附着性。
[0053] 如由Wickstrdra和Svensater (2008)所述，准备具有保持在其自然构型的蛋白的 无菌唾液。在从齿科学院获得伦理批准后，经lh从十个健康自愿者将整个唾液收集在冰上。 然后将唾液汇集且与相等体积的PBS混合，在4°C温和地搅拌过夜且在Beckman Coulter Avanti J-E离心机（20min，30000g，4°C)中离心。将上清液在Beckman Coulter Optima LE-80K超速离心机中于36,000rpm和15°C进行在CsCl/0.1M NaCl中的等密度梯度的离心90h。 从管的上部收集无菌部分且在对PBS渗析之前汇集且储存在-20 °C。
[0054] 唾液表膜
[0055] 在实验之前，将阳极化商业纯钛和合金钛盘以及未阳极化对照物盘商业纯钛在 12-孔培养碟中在室温用在PBS中的25%唾液覆盖。在使用之前，将未结合的唾液蛋白通过 转移至填充有3ml PBS的新孔且在以10循环mirT1运行的震动平台（VWR international LLC)上培育2x 10min从碟移除。
[0056] 附着试验
[0057]对于附着试验，将唾液覆盖的盘放置在含有3ml含有107个细胞/ml的细菌悬浮液 的孔中且在振动平台上于37°C保持2h。然后将碟用以1:10稀释在PBS中的Todd-Hewitt培养 基洗涤(2x 10min)以移除松散附着的细胞且用Live/Dead BacLight(Molecular Probes) 染色。使用荧光显微镜使附着的细胞可视化。
[0058] 图像分析和统计
[0059]使用独立的细菌培养物进行三次实验。对于全部实验，拍摄十个任意选择的区域， 避免盘的中心和极端边缘拍摄，且使用Bioimage-L图像分析软件(Chavez de Paz，2009)确 定表面覆盖度。分析细菌覆盖度的差别。ANOVA和P值低于0.05被认为是显著的。
[0060]题
[0061 ] 纳米结构化的钛表面对细菌附着性的影响
[0062] 对于格氏链球菌、缓症链球菌和血红链球菌，阳极化商业纯Ti和合金表面(N1和 N2)的荧光显微图像表明，与对照表面相比，细菌细胞的分布更稀疏。在两个阳极化表面之 间没有观察到明显的差别。
[0063] 图像分析表明，格氏链球菌与阳极化的商业纯Ti和合金表面两者的结合低于对照 物(对照物水平分别为41±5%和25±9%)。这些附着性的降低是显著的，分别在5%和1% 的水平。尽管对合金表面的附着性略微低于对商业纯Ti的附着性，但是在5 %水平，附着性 水平的差别不是明显的。缓症链球菌与阳极化表面的结合也低于对照物表面（阳极化商业 纯Ti:对照物的33±4%，和阳极化合金:对照物的23±2%)，并且这些降低是显著的，在1% 水平。如对于格氏链球菌所见的，在阳极化表面之间结合的差别不显著。对于血红链球菌， 图像分析表明，对阳极化商业纯Ti和合金表面的附着性显著低于(p<0.001)对照物表面 (分别为对照物的15±2%和对照物的28±2%)。与其他链状球菌物种不同的是，血红链球 菌对阳极化商业纯Ti显示与对合金表面相比显著更低的结合水平(p<0.05)。
[0064] 这些数据显示格氏链球菌和缓症链球菌对阳极化表面与对照物相比的附着性显 著降低，而且血红链球菌显示出对两个阳极化表面显著更低的附着性。在该研究中，将在两 个阳极化钛表面上的早期生物膜形成与商业纯钛对照表面相比。因为熟知唾液蛋白影响细 菌与口腔表面的结合(Nikawa等2006;Lima等2008;Mei等2011)，实验在唾液表膜的存在下 进行，从而为体内环境建模。以预先证实了所用的纯化的唾液制剂包含大的唾液黏蛋白 (MUC5B和MUC7)以及一系列蛋白，包括gp340，溶解酵素，乳铁蛋白，α-淀粉酶，slgA，富酪蛋 白、抑半胱氨酸蛋白酶蛋白和可诱导催乳素的蛋白（Dorkhan等2013)。
[0065] 对于三种测试物种，与阳极化表面结合的水平小于与商业纯钛结合的水平的 50%。对于格氏链球菌和缓症链球菌，该降低是显著的，分别在5%和1 %水平，且对于血红 链球菌，对于1%水平的降低是显著的。尽管阳极化表面分别由商业纯钛和钛合金的事实， 两个表面显示与对照物相比在细菌附着性方面的类似的降低方式。
[0066] 总的来说，该研究的结果导致以下结论:在阳极化表面上形成的唾液表膜不同于 在对照物上形成的唾液表膜，且这导致对这些表面早期建群的链状球菌定居者的显著降低 的附着性，特别是血红链球菌。这样的发现结果因此强调了在实验中使用唾液覆盖的表面 以研究牙种植体材料的细菌建群的重要性。
[0067] 将这些数据外推至体内环境表明：结合这样的具有保持的通过机加工获得的处于 微米范围的结构的阳极化表面的新一代钛牙种植体和间隔体套的发展可以对减少在这些 位置的微生物生物膜形成的早期阶段有显著的贡献。这可以转而降低后面的定居者的结合 以及复杂成熟的生物膜的形成。可以预期的是，在种植体的间隔体套表面和大部分冠部上 的总体细菌负载的降低可以暗示有利于软组织附着的平衡，从而允许在这些位置的软组织 障碍的改善。因而，降低了种植体周围感染和种植体处理复杂性和失效的风险。
[0068] 下面描述用于根据本发明的新型表面的新颖方法:可以首要地被认为是表征新型 方法的特征在于其包括阳极氧化程序，其提供富含锐钛矿的钛氧化物表面并且允许保持的 在下面的由加工导致的处于微米范围的表面结构。在该方法中，含有所述外层或多个外层 的部件或多个部件在电压下施用于液体或电解质，例如，硫酸和磷酸。选择电解质组成和在 液体中的种植体的实际部件或多个部件的电压、电流和停留时间使得部分地呈现出锐钛矿 相的二氧化钛形成，同时保持在下面的处于微米范围的结构体。不同的电解质组成关系到 不同的电压。
[0069] 在一个实施方案中，选择具有在30至99伏之间的值的电压。在更低的电压，二氧化 钛层具有过低的锐钛矿含量，且在更高的电压，二氧化钛层的微米结构转变为包括大量处 于微米范围的孔，且拾取在基底主体的机加工中形成的特征结构。
[0070] 通过上面提出的那些，实现了优异的和有效的微生物繁殖的降低。所述层或多层 还在可以对着软组织放置或延伸贯通软组织的部件或部分提供了有效的软组织整合的可 能性。种植体制备是高度有利的，因为可以使用本身已知的方法和程序。无需对实际的种植 体或单元结构进行改进，且可以将它们以在牙领域中已经实施的方式配给和处理。类似地， 实际的种植工作可以遵循已经确立的路线，差别在于，在组件表面上的微生物生长显著地 降低。处于锐钛矿相的二氧化钛的具有不同的性质的层可以通过阳极氧化施用于种植体。 图2和3显示了施用于种植体和属于种植体的单元或软组织贯通件的处于锐钛矿相的二氧 化钛的图解侧视图。
[0071] 根据图1A，种植体系统1设置在骨头2例如患者的颂骨中。在颂骨上面，存在软组织 3的床。首先骨头2设置有孔洞，其在符号上以附图标记4表示。本身可以是已知类型的固定 物5设置在孔洞中。固定物5因此可以包括例如，外螺纹5a，通过该外螺纹，可以将所述固定 物5旋进孔洞4。孔洞4可以带螺纹或不带螺纹。固定物5也设置有法兰式部分7,其具有可以 对着软组织的外围表面。种植体系统1还可以包括或连接至单元或软组织贯通件9,其可以 由间隔体套9组成，或者起间隔体套9的作用。在软组织贯通件9上，固定物5意在支持假体， 其在这里未以任何细节显示。在图1A中显示的种植体系统是通过NobelBiocare?制备和以 NobelReplace?的名字销售的。如技术人员充分意识到的，也可以使假体（10)可连接至多 个固定物。其因此常常被称为牙桥或杆卡。牙桥可以是固定物支持的或间隔体支持的，或者 甚至部分与一个牙齿或多个牙齿一起被两者中的任何一个支持。此外，假体也可以制成像 单个修复物，并且可以是固定物支持的或连接至间隔体或基台上。所有上述备选是熟知的 且在本领域中描述过并且在这里不再进一步详细说明。重要的发现在于，至少任何种植体 系统的面向软组织或口腔或与软组织接触的区域优选地配备有根据本发明的表面组合物。
[0072] 根据图1A的种植体现在可以设置有机加工表面，其具有处于微米范围的结构，且 沿着其外表面的全部或大部分具有完全或部分呈现出晶态型锐钛矿的二氧化钛的薄层。在 根据图1A的情况下，种植体的安置已经导致其上方部件暴露于软组织。已经证实，所述锐钛 矿对降低的微生物生长和建群具有强大的影响，且对组织整合具有刺激性影响，其在图1中 已经由围绕固定物5的冠侧部件和间隔体套9表面的软组织生长3说明。锐钛矿结构因此使 得种植体的冠侧部件和间隔体套的表面能够耐受微生物繁殖并且引导软组织形成。结构的 形貌遵循在下面的当使用磨削或车削作为制备方法制备其时赋予种植体表面的处于微米 范围的结构。
[0073] 处于锐钛矿相的二氧化钛的应用显著地降低了在相关区域内的细菌生长。处于锐 钛矿相的二氧化钛与机加工表面形貌相结合因此可以用于有效地避免在软组织暴露的区 域内的细菌吸收和生长，并且以这种方式避免种植体周围的感染。这允许良好的种植体长 期生存预后。当然，根据图1B的种植体系统101可以沿着种植体的整个外部范围上设置有二 氧化钛。骨头孔形成由104表示。
[0074] 在附图中未详细公开其中所述窝穴具有超过1_的深度且所述内表面设置有所述 表面组合物的牙种植体系统（1)。然而，技术人员熟悉种植体的设计，并且所述内表面的图 在这里不是必要的。应意识到内表面设置有均匀的表面组合物层并且包括至少一个螺纹。 根据本发明的方法允许在薄的表面组合物中形成锐钛矿，这允许平的微结构模式透过薄的 表面组合物。
[0075] 种植体表面组合物可以设置有梯度，其中表面组合物的粗糙度增加，其中在顶侧 方向上从较低值增至〇,3μπι的范围。该特征通过利用各个梯度可以应用于各个实施方案。特 别是，应注意到可以对着骨组织(2)放置的种植体(5)包括第二表面组合物，其具有在0,4_5 μπι的范围内的粗糙度和在0，1-10μπι、优选地1_7μπι的范围内的孔直径。此外，第二表面组合 物设置有梯度，其中在顶侧方向上粗糙度值在所述范围内增加。
[0076]图2和3显示了阳极氧化的原理，其中利用容器15,其具有液体，含有电解质19,例 如硫酸和磷酸。操作模式应当是恒电位控制。处理时间应小于10秒。在阳极和阴极布置中， 种植体起阳极16的作用，且接触单元起阴极17的作用。种植体完全或部分地浸入电解质19 中。阳极和阴极分别连接至由20表示的电压源的正极和负极。电压源20可以包括已知类型 的控制元件以确保位于电解质中的阳极/种植体与阴极/接触单元之间的电压如果需要可 以变化。因此，对于电解质的某些组成，电压U可以变化或设定为在低于100伏且高于30伏的 范围内的第一值。如果电解质具有另一种组成，将该值设定为另一个值，其可以在所述的范 围内，即在30至100伏之间，以在被讨论的外表面或多个外表面上获得根据上述的二氧化钛 层，其呈现出晶态锐钛矿相，同时保持下面的处于微米范围的表面结构。应理解可以通过所 述控制元件或设定元件控制电压值并且通过在箭头21的方向上移动种植体，在厚度和相上 改变二氧化钛层。表面或表面部件的浸渍时间在确定二氧化钛层的结构上也是关键的。
[0077]图3显示了其中使用根据图2的设备用处于锐钛矿相的二氧化钛完全或部分地覆 盖软组织贯通件9、间隔体或单元9的情况。在本实例中，将整个贯通件浸入液体浴或电解质 19中。
[0078]图4Α显示了对于一定的浸渍时间和对于给定的电解质，锐钛矿含量如何可以以施 加的电流I的函数形式变化。锐钛矿含量对电流等的相关性由曲线21表示。图4Β表明其中产 生锐钛矿相的第一阈值U1。如从图4Β看出，在整个过程中电压保持恒定和/或接近值U1。
[0079] 种植体1和/或软组织贯通件9因此具有可以对着颂骨和/或软组织放置的一个部 分或多个部分。每一个这样的部分可以不带螺纹或可以带有螺纹、凹槽或图案。可以在局部 不同的位置或相互地层叠设置不同的层。它也可以暴露于更高的电压下以在一定程度上将 面向骨组织的部分粗糙化。可以将种植体保持在不同的位置或从电解质连续地向上移动以 能够形成梯度。可以许多不同的方式控制梯度的形成。
[0080] 本发明不限于上面以实例的方式所示的实施方案，相反，它可以在所附的专利权 利要求的范围内改变。上面已经参考具体实施方案描述了本发明。然而，在本发明的范围 内，与上述不同的其他实施方案同样也是可以的。可以在本发明的范围内提供与上述那些 不同的方法步骤、不同的方法步骤的顺序等。另外，可以以与上述那些不同的其他组合结合 本发明的不同的特征和步骤。本发明的范围仅仅由所附的专利权利要求限制。
【主权项】
1. 一种具有可通过阳极氧化过程获得表面组合物的种植体结构体或其部件， 其特征在于， 所述表面组合物包含处于锐钛矿晶态相的钛氧化物并且所述表面组合物具有多孔结 构，其中所述孔的至少90%具有平均内部对角线距离小于0，1M1的孔口。2. -种具有表面组合物的种植体结构体或其部件， 其特征在于 所述表面组合物包含处于锐钛矿晶态相的钛氧化物并且所述表面组合物具有多孔结 构，其中所述孔的至少90%具有平均内部对角线距离小于0，1mi的孔口。3. 根据权利要求1-2中任一项的种植体结构体，其中所述表面组合物具有低于0，3μπι的 平均粗糙度值(Sa值）。4. 根据在前权利要求中任一项的种植体结构体，其中所述孔的至少95%、优选所述孔 的至少99 %具有平均内部对角线距离小于0，2μπι的孔口。5. 根据权利要求1 _4中任一项的种植体结构体，其中所述表面组合物形成种植体系统 的组件的朝向组织的表面的一部分。6. 根据权利要求1 _5中任一项的种植体结构体，其中所述表面组合物形成种植体系统 的组件的钻孔或其他内表面的一部分。7. 根据权利要求1-6中任一项的种植体结构体，其中至少35体积％的所述表面组合物 由处于锐钛矿相的钛氧化物形成。8. 根据权利要求1 _6中任一项的种植体结构体，其中所述表面组合物体积的主要含量 由处于锐钛矿相的钛氧化物形成。9. 根据权利要求1-8中任一项的种植体结构体，其中所述表面组合物包含磷。10. 根据权利要求1-9中任一项的种植体结构体，其中在所述表面组合物上设置涂层， 优选地所述涂层包含抗微生物剂。11. 一种种植体系统，所述种植体系统设置有至少一个组件，优选在口腔中使用的基 台，其包括根据权利要求1 -1 〇中任一项的种植体结构体。12. 根据权利要求11的种植体系统，其中所述种植体系统为牙种植体系统（1 )，所述牙 种植体系统（1)包含具有近端、远端、在所述近端和所述远端之间延伸的外表面的主体，所 述主体具有纵轴;和 a. 在所述主体的顶部中形成的开放式窝穴，所述开放式窝穴包括沿着所述主体的所述 纵轴从所述主体的所述远端朝向所述近端延伸的内表面;和 b. 间隔体(9)，例如间隔体套，其属于所述牙种植体系统，其意在从所述远端在于颂骨 (2)中和于软组织⑶中形成的孔洞⑷中延伸。13. 根据权利要求12的牙种植体系统（1)，其中所述间隔体(9)为包括以下各项的组中 的至少一个组件:基台、义齿上杆卡和固定物支持的牙桥。14. 根据权利要求12-13中任一项的牙种植体系统（1)，其中所述窝穴具有超过1mm的深 度且所述内表面设置有所述表面组合物。15. 根据权利要求12-14中任一项的牙种植体系统（1)，其中所述内表面设置有薄的均 匀表面组合物且包括至少一个螺纹。16. 根据权利要求12-15中任一项的牙种植体系统（1)，其中种植体(7)和/或单元(9)的 能够对着所述软组织(3)放置的部分包括无螺纹的外表面。17. 根据权利要求12-16中任一项的牙种植体系统（1)，其中所述种植体表面组合物的 一部分设置有梯度，其中所述一部分的粗糙度值(Sa值)在顶侧方向上从较低值增加至0,3μ m〇18. 根据权利要求12-17中任一项的牙种植体系统（1)，其中种植体(5)的能够对着骨组 织(2)放置的一部分包括第二表面组合物，所述第二表面组合物具有在0，4-5μπι的范围内的 粗糙度值和在〇，1-1〇μπι、优选1-7μπι的范围内的孔直径。19. 根据权利要求18的牙种植体系统（1)，其中所述第二表面组合物的一部分设置有梯 度，其中在顶侧方向上粗糙度值在〇，4-5μπι的范围内增加。20. 根据任一项权利要求的牙种植体系统（1 )，其中所述第二表面组合物的一部分设置 有梯度，其中在顶侧方向上粗糙度值在〇，4-5μπι的范围内增加。21. -种用于制备种植体和/或属于所述种植体的间隔体的方法，其特征在于，它是一 种阳极氧化方法，其中将一个或多个内或外表面的一部分施用在容器（15)中，所述容器包 含电解质（19)，例如包含硫酸和磷酸，且电压(U)低于100伏且大于30伏，且选择所述一部分 或多个部分在所述电解质（19)中的停留时间使得形成表面组合物，所述表面组合物主要或 完全呈现出晶态锐钦矿相。22. 根据权利要求21所述的方法，其中所述表面组合物形成种植体系统的组件的朝向 软组织的表面的一部分。23. 根据权利要求21-22中任一项所述的方法，其中至少90 %的所述孔具有平均内部对 角线距离小于0, Ιμπι的孔口。24. 根据权利要求21-22中任一项所述的方法，其中所述孔的至少95%，优选所述孔的 至少99 %具有在直径上的平均内部对角线距离小于0，2μπι的孔口。25. 根据权利要求21-24中任一项所述的方法，其中所述表面组合物具有低于0,3μπι的 平均粗糙度值(Sa值）。26. 根据权利要求21-25中任一项所述的方法，其中所述表面组合物形成牙种植体系统 (1)的组件的钻孔或其它内表面的一部分。27. 根据权利要求21-26中任一项所述的方法，其中至少35体积％的所述表面组合物由 处于锐钛矿相的钛氧化物形成。28. 根据权利要求21-26中任一项所述的方法，其中所述表面组合物的主要含量由处于 锐钛矿相的钛氧化物形成。29. 根据权利要求21-28中任一项所述的方法，其中在后续步骤中在所述表面组合物上 设置涂层，所述涂层优选地包含抗微生物剂。30. 根据权利要求21-29中任一项所述的方法，其中所述种植体和/或间隔体包含钛或 其合金。31. 根据权利要求21-30中任一项所述的方法，其中在阳极氧化之前，所述种植体通过 选自包括以下各项的组中的选项中的至少一个形成:磨削，车削，蚀刻，或增材制造技术，如 3D打印，造型或立体平版印刷。
【文档编号】A61C8/00GK106068130SQ201580012506
【公开日】2016年11月2日
【申请日】2015年3月5日 公开号201580012506.7, CN 106068130 A, CN 106068130A, CN 201580012506, CN-A-106068130, CN106068130 A, CN106068130A, CN201580012506, CN201580012506.7, PCT/2015/54573, PCT/EP/15/054573, PCT/EP/15/54573, PCT/EP/2015/054573, PCT/EP/2015/54573, PCT/EP15/054573, PCT/EP15/54573, PCT/EP15054573, PCT/EP1554573, PCT/EP2015/054573, PCT/EP2015/54573, PCT/EP2015054573, PCT/EP201554573
【发明人】扬·哈尔
【申请人】诺贝尔生物服务公司