用于癌症的抗?met联合抗?vegfr2抗体的疗法

用于癌症的抗?met联合抗?vegfr2抗体的疗法
【专利摘要】本发明提供了用于治疗选自胃癌、HCC和RCC的癌症的药物的制备物和治疗选自胃癌、HCC和RCC的癌症的方法，如本文描述的，所述药物包含C8?H241 Ab，优选C8?H241?IgG4，更优选emibetuzumab与抗?VEGFR2 Ab，优选雷莫芦单抗的组合。
【专利说明】用于癌症的抗-MET联合抗-VEGFR2抗体的疗法
[0001] 本发明涉及抗人MET中和和内化二价抗体，优选C8-H241-IgG4,更优选 emibetuzumab与抗人VEGFR-2抗体，优选雷莫芦单抗(ramuc irumab)的组合产品，以及使用 所述组合产品以治疗某些病症诸如肝细胞癌、肾细胞癌、胃癌，优选胃食管连接部的癌和肺 癌，优选非小细胞肺癌的方法。
[0002] 本发明处于治疗癌症的领域中。
[0003] 肝细胞癌(HCC)是肝癌的最常见类型。HCC的大多数情况继发于病毒性肝炎感染 (乙型肝炎或丙型肝炎)或肝硬化(酗酒是肝硬化的最常见原因 hHCC的治疗选项和预后取 决于许多因素，但尤其取决于肿瘤大小、等级和分期。
[0004] 肾细胞癌或肾细胞癌症(RCC)是这样的肾癌，其源于肾脏中的非常小的管，所述小 管将肾小球滤液从肾小球转运至肾单位的下降肢。RCC是成人中最常见类型的肾癌，并且占 肾癌病例的约80%。其为所有泌尿癌症中最致命的。初始治疗通常为根治或部分肾切除术， 并且仍然是治愈性治疗的主要手段。当肿瘤局限于肾实质时，5年存活率为60-70%，但当它 已经转移时，这相当降低。其对于放射疗法和化学疗法具有相对耐受，尽管一些病例对免疫 疗法响应。
[0005] 胃癌是源于胃内壁的恶性肿瘤。胃癌根据它们来源的组织类型进行分类，其中最 常见的类型是腺癌，其开始于胃的腺组织，并且占所有胃癌的超过90%。食管的腺癌，包括 胃食管连接部(GEJ)的癌，是最快产生的恶性肿瘤之一，并且与不良预后相关。其它形式的 胃癌包括淋巴瘤和肉瘤。如果在早期阶段发现和治疗胃癌，则可以将其治愈，但不幸的是， 其经常在较晚阶段发现。
[0006] 在整个世界上的男性和女性中，肺癌位列最常见的由癌症导致的死因之一。肺癌 的两种主要类型是小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)。非小细胞肺癌占所有肺癌的约 85%。疾病阶段是治疗NSCLC的主要考量。当可行时，外科手术切除是选择用于早期阶段局 部疾病的治疗，而具有局部晚期疾病的患者经常需要多模式疗法。大多数肺癌患者在诊断 时具有晚期和/或转移性疾病，并且大多数以治愈性目的治疗的患者发展复发。这些患者呈 现没有治愈前景的晚期、不能手术的晚期癌症。提供治疗以改善症状、优化生活质量和延长 存活期。
[0007] 不幸的是，这些癌症的治愈仍然很难，并且存在对于更多且不同的可证明有效治 疗它们的疗法的需求。
[0008] Emibetuzumab是先前在W0 2010/059654中公开的亲和力优化、人源化和二价抗人 MET单克隆抗体。Emibetuzumab具有高中和和内化活性，其导致HGF依赖性和HGF非依赖性的 MET途径活化和肿瘤生长两者的抑制。Emibetuzumab在基于多细胞的测定中没有表现出功 能激动剂活性（Liu, L·，等人，LY2875358, a Neutralizing and Internalizing Anti-MET Bivalent Antibody, Inhibits HGF-Dependent and HGF-Independent MET Activation and Tumor Growth. Clinical Cancer Research, 20; 6059 (2014年12 月））。此外，该独特的二价抗人MET单克隆抗体在HGF依赖性和HGF非依赖性(例如，MET扩增 的）异种移植肿瘤模型中具有有效的抗肿瘤活性(Liu，L.，等人，（2014)。此外，已经在具 有晚期癌症的患者中观察到抗体的临床活性(Goldman, JW,等人.First-in-human dose escalation study of LY2875358, a bivalent MET antibody, as monotherapy and in combination with erlotinib in patients with advanced cancer. American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting (2013); poster 115545)。目前正在 NSCLC患者中与厄洛替尼组合的2期临床研究中评估Emibetuzumab(参见， ClinicalTrials.gov NCT01900652, NCT01897480)。
[0009] 雷莫芦单抗是针对人血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2)的全人单克隆抗体。W0 2003/075840中公开了雷莫芦单抗以及制备和使用该化合物的方法(包括用于治疗肿瘤性 疾病诸如实体和非实体肿瘤）。此外，在具有几种癌症类型（包括胃癌和GEJ癌，以及HCC、 NSCLC和RCC)的患者中也已经报道了雷莫芦单抗的临床活性。在2014年4月和2014年12月16 日，美国食品和药物管理局(FDA)批准雷莫芦单抗（Cyramza? )分别用于治疗胃癌（或GEJ 癌)和NSCLC。
[0010] 本文呈现了 C8-H241 Ab，优选 C8-H241-IgG4,更优选 emibetuzumab 和抗-VEGFR2 Ab，优选雷莫芦单抗的新颖组合产品。尽管本领域中已经考虑MET抑制剂和VEGF抑制剂的组 合产品以及MET抑制剂和VEGF受体的抑制剂的组合产品（分别参见例如W0 2011/143665和 TO 2012/044577)，但本发明人在本文中还公开了通过使用C8-H241 Ab和抗-VEGFR2 Ab的 新颖组合产品作为特定治疗方案的部分而治疗癌症的方法，与任一单独药剂提供的治疗效 果相比，其在一些癌症患者中提供了来自这些治疗剂的组合活性的意料之外有利的治疗效 果。本发明人在本文中还公开了通过使用C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab和雷莫芦单抗 的新颖组合产品作为特定治疗方案的部分而治疗癌症的方法，与任一单独药剂提供的治疗 效果相比，其在一些癌症患者中提供了来自这些治疗剂的组合活性的意料之外有利的治疗 效果。优选地，所述癌症是胃癌、HCC、RCC或肺癌。更优选地，所述癌症是胃癌或GEJ癌，且任 选地，所述治疗方案包括紫杉醇和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。甚至更 优选地，所述癌症是HCC，且任选地，所述治疗方案包括5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组 合产品。甚至更优选地，所述癌症是RCC，且任选地，所述治疗方案包括依维莫司或替西罗莫 司。甚至更优选地，所述癌症是肺癌，且任选地，所述治疗方案包括多西他赛、培美曲塞、吉 西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、roci letinib、 AZD9291、ASP8273或HM61713。甚至更优选地，所述癌症是NSCLC，且任选地，所述治疗方案包 括多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法 替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273SHM61713。
[0011] 因此，本发明提供了治疗患者中的癌症的方法，其包括向需要这样的治疗的癌症 患者施用有效量的C8-H241 Ab与有效量的抗-VEGFR2 Ab的组合。本发明还提供了治疗患者 中的癌症的方法，其包括向需要这样的治疗的癌症患者施用有效量的C8-H241 -I gG4，优选 emibetuzumab与雷莫芦单抗的组合。任选地，这些方法进一步包括施用有效量的一种或多 种抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自紫杉醇、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨、依维莫司、替西罗 莫司，一种或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、 ASP8273和HM61713或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产 品。这些抗肿瘤剂的有效量通常是该药剂标签上注明的剂量。优选地，上述方法中的癌症是 胃癌，且更优选地，是胃食管连接部的癌，且任选地，这些方法还包括施用有效量的紫杉醇 和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。甚至更优选地，上述方法中的癌症是 HCC，且任选地，这些方法还包括施用有效量的5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。 甚至更优选地，上述方法中的癌症是RCC，且任选地，这些方法还包括施用有效量的依维莫 司或替西罗莫司。甚至更优选地，上述方法中的癌症是肺癌，且任选地，所述治疗方案包括 多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替 尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、HM61713或其药学上可接受的盐。甚至更优选地，上述 方法中的癌症是NSCLC，且任选地，所述治疗方案包括多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种 或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、 HM61713或其药学上可接受的盐。
[0012] 本发明进一步提供了包含C8-H241 Ab与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂 或赋形剂的药物组合物与抗-VEGFR2 Ab与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形 剂的药物组合物的组合。本发明还提供了包含C8-H241_IgG4,优选emibetuzumab与一种或 多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物与雷莫芦单抗与一种或多种药学 上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物的组合。任选地，用于治疗胃癌，优选GEJ癌 的组合产品进一步包含紫杉醇和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。任选地， 用于治疗HCC的组合产品进一步包含5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。任选地， 用于治疗RCC的组合产品进一步包含依维莫司或替西罗莫司。任选地，用于治疗肺癌和/或 NSCLC的组合产品进一步包含多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如 厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、HM61713或其药学上可接 受的盐。
[0013] 此外，本发明提供了包含C8-H241 Ab和抗-VEGFR2 Ab的试剂盒。本发明还提供了 包含C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab和雷莫芦单抗的试剂盒。本发明进一步提供了试剂 盒，其包含含有C8-H241 Ab与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组 合物和含有抗-VEGFR2 Ab与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合 物。本发明还提供了试剂盒，其包含含有C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab与一种或多种药 学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物和含有雷莫芦单抗与一种或多种药学上 可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。任选地，所述试剂盒还包括组合物，其包含 紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙 利铂或EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、 HM61713中的至少一种或其药学上可接受的盐。
[0014] 本发明进一步提供了包含C8-H241 Ab和抗-VEGFR2 Ab的组合产品，其用于同时、 分开或依次用于治疗胃癌，优选GEJ癌。本发明进一步提供了包含C8-H241-IgG4,优选 emibetuzumab和雷莫芦单抗的组合产品，其用于同时、分开或依次用于治疗胃癌，优选GEJ 癌。任选地，这些组合产品进一步包含紫杉醇，5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂，或其药学上 可接受的盐的组合产品。
[0015] 本发明进一步提供了包含C8-H241 Ab和抗-VEGFR2 Ab的组合产品，其用于同时、 分开或依次用于治疗HCC。本发明进一步提供了包含C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab和雷 莫芦单抗的组合产品，其用于同时、分开或依次用于治疗HCC。任选地，这些组合产品进一步 包含5_氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。
[0016] 本发明进一步提供了包含C8-H241 Ab和抗-VEGFR2 Ab的组合产品，其用于同时、 分开或依次用于治疗RCC。本发明进一步提供了包含C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab和雷 莫芦单抗的组合产品，其用于同时、分开或依次用于治疗RCC。任选地，这些组合产品进一步 包含依维莫司或替西罗莫司。
[0017] 本发明进一步提供了包含C8-H241 Ab和抗-VEGFR2 Ab的组合产品，其用于同时、 分开或依次用于治疗NSCLC。本发明进一步提供了包含C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab和 雷莫芦单抗的组合产品，其用于同时、分开或依次用于治疗NSCLC。任选地，这些组合产品进 一步包含多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替 尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、HM61713或其药学上可接受的盐。
[0018]本发明进一步提供了C8-H241 Ab和抗-VEGFR2 Ab的组合产品，其用于治疗。本发 明进一步提供了 C8-H241-IgG4和雷莫芦单抗的组合产品。任选地，联合疗法中还包括紫杉 醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄 洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、HM61713或其药学上可接受 的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。
[0019] 本发明进一步提供了C8-H241 Ab和抗-VEGFR2 Ab的组合产品用于制备用于治疗 胃癌，优选GEJ癌的药物的用途。本发明进一步提供了 C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab和 雷莫芦单抗的组合产品用于制备用于治疗胃癌，优选GEJ癌的药物的用途。任选地，这些组 合产品进一步包含使用紫杉醇和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。
[0020] 本发明进一步提供了C8-H241 Ab和抗-VEGFR2 Ab的组合产品用于制备用于治疗 HCC的药物的用途。本发明进一步提供了C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab和雷莫芦单抗的 组合产品用于制备用于治疗HCC的药物的用途。任选地，这些组合产品进一步包含使用5-氟 尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。
[0021] 本发明进一步提供了C8-H241 Ab和抗-VEGFR2 Ab的组合产品用于制备用于治疗 RCC的药物的用途。本发明进一步提供了C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab和雷莫芦单抗的 组合产品用于制备用于治疗RCC的药物的用途。任选地，这些组合产品进一步包含使用依维 莫司或替西罗莫司。
[0022] 本发明进一步提供了C8-H241 Ab和抗-VEGFR2 Ab的组合产品用于制备用于治疗 NSCLC的药物的用途。本发明进一步提供了C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab和雷莫芦单抗 的组合产品用于制备用于治疗NSCLC的药物的用途。任选地，这些组合产品进一步包含使用 紫杉醇、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、 阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、HM61713或其药学上可接受的盐。
[0023]本发明的另一个方面是治疗受其困扰的患者中的胃癌、GEJ癌、HCC、RCC、肺癌或 NSCLC的方法，其包括向需要治疗的癌症患者施用： a) 在28-天周期的第1天和第15天，8 mg/kg的雷莫芦单抗;和 b) 在步骤(a)的28-天周期的第1天和第15天，750 mg的C8-H241-IgG4。
[0024]本发明的另一个方面是治疗受其困扰的患者中的胃癌、GEJ癌、HCC、RCC、肺癌或 NSCLC的方法，其包括向需要治疗的癌症患者施用： a) 在28-天周期的第1天和第15天，8 mg/kg的雷莫芦单抗;和 b) 在步骤(a)的28-天周期的第1天和第15天，750 mg的emibetuzumab。
[0025] 本发明的一个进一步方面提供了： a) 雷莫芦单抗用于制备用于治疗胃癌、GE J癌、HCC、RCC、肺癌或NSCLC的药物的用途;和 b) C8-H241 -1 gG4用于制备用于治疗胃癌、GE J癌、HCC、RCC、肺癌或NSCLC的药物的用 途， 其中在28-天周期的第1天和第15天以8 mg/kg施用雷莫芦单抗，并且在相同28-天周期 的第1天和第15天以750 mg施用C8-H241-IgG4。
[0026] 本发明的一个进一步方面提供了： a) 雷莫芦单抗用于制备用于治疗胃癌、GE J癌、HCC、RCC、肺癌或NSCLC的药物的用途;和 b) emibetuzumab用于制备用于治疗胃癌、GEJ癌、HCC、RCC、肺癌或NSCLC的药物的用 途， 其中在28-天周期的第1天和第15天以8 mg/kg施用雷莫芦单抗，并且在相同28-天周期 的第1天和第15天以750 mg施用emibetuzumab。
[0027] 如本文中所使用的术语"抗VEGFR2 Ab"是指包含以下的抗体:其氨基酸序列为SEQ ID N0: 2中给出的氨基酸序列的轻链可变区（LCVR)，和其氨基酸序列为SEQ ID N0: 4中给 出的氨基酸序列的重链可变区（HCVR)，其中所述抗体特异性结合VEGFR2-ECD。在一些实施 方案中，抗-VEGFR2 Ab是包含以下的抗体:其氨基酸序列为SEQ ID N0: 6中给出的氨基酸 序列的轻链(LC)，和其氨基酸序列为SEQ ID N0: 8中给出的氨基酸序列的重链(HC)，且其 中所述抗体特异性结合VEGFR2-ECD。在本发明的其它实施方案中，所述抗-VEGFR2 Ab是雷 莫芦单抗。所选抗-VEGFR2 Ab将通常以约100 nM至约1 pM的Ko值结合VEGFR2-ECD。例如， 可以通过基于SPR的测定法(诸如PCT申请公开号W02005/012359中所述的BIAcore测定法）； 酶联免疫吸附测定法(ELISA);和竞争测定法(例如，放射标记的抗原结合测定法(RIA))来 测定抗体亲和力。
[0028]如本文中所使用的术语"AZD9291"是指口服可用的、不可逆的EGFR抑制剂（参见， 例如，CAS登记号1421373-65-0、1421373-66-1(甲磺酸盐）），其正在开发用于治疗具有转移 性EGFR突变阳性(诸如L858R，外显子19缺失和T790M) NSCLC的患者。
[0029]如本文中所使用的术语"ASP8273"是指具有潜在抗肿瘤活性的口服可用的、不可 逆的、突变体选择性、EGFR抑制剂，其正在开发用于治疗具有含有EGFR突变的NSCLC的患者。 口服施用后，ASP8273共价结合EGFR的突变体形式，包括T790M EGFR突变体，并抑制其活性 (参见，例如，Sakagami等人，AACR年会，2014年4月，摘要1728,或PCT申请公开号W0 2013108754)。
[0030]如本文中所使用的术语"HM61713"是指在几种EGFR突变体肺癌细胞系（包括具有 T790M突变的细胞系）中具有抗癌活性的口服活性、EGFR突变体选择性抑制剂，其正在开发 用于治疗先前EGFR酪氨酸激酶抑制剂疗法失败的具有含有EGFR突变的NSCLC的患者(参见， 例如，Kim D等人，J Clin Oncol 2014; 32(增刊）：摘要8011;或PCT申请公开号W0 2014140989)〇
[0031]如本文中所使用的术语"roce 1 i tinib"是指口服可用的、不可逆的EGFR抑制剂(参 见，例如，CAS登记号1374640-70-6(游离碱）、1446700-26-0(氢溴酸盐）），其正在开发用于 治疗具有转移性EGFR突变阳性(诸如T790M突变）NSCLC的患者(参见，例如，Sequist，等人， 2014 American Society of Clinical Oncology (ASC0) Annual Meeting; May 2014, 摘要#8010) Aociletinib在本领域中也被称为AVL-301和CO-1686。
[0032] 本文描述的各个实施方案在其范围内设想本文引用或描述的化合物的药学上可 接受的盐。因此，短语"或其药学上可接受的盐"在本文中的所有化合物的引用或描述中是 隐含的。
[0033] 如本文中所使用的术语"K/意指特定抗体-抗原或抗体片段-抗原相互作用的平 衡解离常数。
[0034]除非另外指明，涉及抗体或其抗原结合片段对于MET-ECD或VEGFR2-ECD的亲和力 的如本文中所使用的短语"特异性结合"意指，小于约1 X 10-8 M，优选小于约1 X 10-9 Μ的 Ko,如通过本领域中已知的常用方法(包括通过在25 °C (对于MET-ECD)或37 °C (对于VEGFR2-ECD)使用表面等离振子共振(SPR)生物传感器)所确定。
[0035] 如本文中所使用的术语"雷莫芦单抗"（也被称为Cyramza ?，IMC-1121b和/或CAS 登记号947687-13-0)是指包含以下的抗-VEGFR2 Ab:两条轻链，其氨基酸序列各自为SEQ ID N0: 6中给出的氨基酸序列，和两条重链，其氨基酸序列各自为SEQ ID N0: 8中给出的 氨基酸序列。
[0036]在某些实施方案中，抗-VEGFR2抗体，优选雷莫芦单抗，结合VEGFR2的胞外结构域 (即，VEGFR2-ECD)，其Κβ值为约1〇〇 nM至约1 pM，优选地，约10 nM至约10 pM，更优选地，约 10 nM至约100 pM，更优选地，约5.0 nM至约.5 nM，更优选地，约5.0 nM至2 nM，且最优选地 约3.5 nM，如通过在37°C进行的基于SPR的测定法(诸如PCT申请公开号W0 2005/012359中 描述的BI Acor e测定法)所确定。
[0037]如本文中所使用的术语"VEGFR2"是指其氨基酸序列为SEQ ID N0: 9中给出的氨 基酸序列的多肽。VEGFR2也被称为蛋白激酶结构域受体(KDR)。除非另有说明，如本文中所 使用的术语"VEGFR2-ECD"意指SEQ ID N0: 9的分别在氨基酸1和744开始和结束的蛋白。 [0038]如本文中所使用的术语"C8-H241 Ab"是指包含以下的抗体:其氨基酸序列为SEQ ID N0: 11中给出的氨基酸序列的LCVR，和其氨基酸序列为SEQ ID N0: 13中给出的氨基酸 序列的HCVR，其中所述C8-H241 Ab特异性结合MET-ECD。在一些实施方案中，所述C8-H241 Ab是包含以下的抗体:其氨基酸序列为SEQ ID N0: 15中给出的氨基酸序列的IX，和其氨基 酸序列为SEQ ID N0: 17中给出的氨基酸序列的HC，并且其特异性结合MET-E⑶。在本发明 的其它实施方案中，所述C8-H241 Ab是C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab。
[0039] 如本文中所使用的术语"C8-H241 -1 gG4"是指包含以下的C8-H241 Ab:两条轻链， 其氨基酸序列各自为SEQ ID N0: 15中给出的氨基酸序列，和两条重链，其氨基酸序列各自 为SEQ ID N0: 17中给出的氨基酸序列。
[0040] 如本文中所使用的术语"emibetuzumab"是指包含以下的C8-H241-IgG4:两条轻 链，其氨基酸序列各自为SEQ ID N0: 15中给出的氨基酸序列，和两条重链，其氨基酸序列 各自为SEQ ID N0: 17中给出的氨基酸序列（参见，WHO Drug Information, Pi-oposec/ International Nonproprietary Names (INN) List 111, Volume 28, No. 2, 2014年7 月）。
[0041 ] 在某些实施方案中，C8-H241 Ab，优选C8-H241-IgG4,更优选emibetuzumab，结合 MET-ECD，其值为约100 nM至约1 pM，优选地，约10 nM至约10 pM，更优选地，约10 nM至 约100 pM，更优选地，约2.5 nM至约.5 nM，且最优选地约1 nM，如通过在25°C进行的基于表 面等离振子共振(SPR)的测定法(诸如PCT申请公开号WO 2005/012359中描述的BIAcore测 定法)所确定。抗体亲和力也可以通过ELI SA;和竞争测定法(例如，RIA)(例如)确定。
[0042] 术语"MET多肽"、"MET受体"、"MET"、"HGF受体"或"HGFR"在本文中可互换使用，并 且，除非另有说明，意指人受体酪氨酸激酶，以及其结合人肝细胞生长因子的功能活性的突 变形式。MET的具体实例包括，例如，由GenBank登录号NM_000245中提供的核苷酸序列编码 的人多肽，或由GenBank登录号NP_000236中提供的多肽序列编码的人蛋白。
[0043] MET的胞外结构域具有例如SEQ ID N0: 18中显示的氨基酸序列。然而，SEQ ID NO: 18的氨基酸1-24包含信号序列。因此，除非另有说明，如本文中所使用的术语"MET-ECD"意指SEQ ID N0: 18的分别在氨基酸25和932开始和结束的蛋白（即SEQ ID N0: 19)。 SEMA结构域由MET的N-末端的约500个氨基酸残基组成，并且含有α-链(SEQ ID NO: 18的氨 基酸残基25-307(8卩，SEQ ID NO: 20))和β链的一部分（SEQ ID NO: 18的氨基酸残基308-519(即，SEQ ID NO: 21))。
[0044] 除非另有指明，术语"抗体"是指包含由二硫键互连的两条重链和两条轻链的免疫 球蛋白分子。每条链的氨基末端部分包括约100至约110个氨基酸的可变区，其主要负责经 由其中含有的互补决定区（CDR)的抗原识别。每条链的羧基末端部分定义主要负责效应功 能的恒定区。
[0045] 如本文中所使用，术语"抗原结合片段"是指保留结合其抗原的能力的任何抗体片 段。这样的"抗原结合片段"可以选自？￥、80?￥、？&13、？(313'）2、？313'、8〇?￥-?(3片段和双抗体。 抗体的抗原结合片段将通常包含至少一个可变区。优选地，抗原结合片段包含重链可变区 (HCVR)和轻链可变区（LCVR)。更优选地，如本文中所使用的抗原结合片段包含HCVR和LCVR， 其赋予针对VEGFR2-ECD( 即，"VEGFR2-ECD结合片段"）或MET-ECD (即，"MET-ECD结合片段"） 的抗原结合特异性。
[0046] 如本文中所使用的术语"轻链可变区(LCVR)"是指抗体分子的LC的一部分，其包括 互补决定区（⑶R;即，IXDRUIXDR2和IXDR3)和框架区(FR)的氨基酸序列。
[0047]如本文中所使用的术语"重链可变区(HCVR)"是指抗体分子的HC的一部分，其包括 互补决定区（CDR;即，HCDRUHCDR2和HCDR3)和框架区(FR)的氨基酸序列。
[0048]如本文中所使用的术语"互补决定区"和"CDR"是指抗体或其抗原结合片段的LC和 HC多肽的可变区内发现的非邻接的抗原组合位点。这些特定区域已经由其他人包括Kabat， 等人，d/w.經 dcac/. 190:382-93 (1971); Kabat等人，J. Biol. Chem. 252: 6609-6616 (1977); Kabat,^A,Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 ( 1991); Chothia，等人，J. Mol. Biol. 196:90卜917 (1987); MacCallum，等人，J. Mol. Biol·, 262:732-745 (1996);和 North,等人，J. Mol. Biol.，406，228-256 (2011)描述，其中当与彼此相比时，所述定义包括氨基酸残基的重 叠或子集。
[0049] CDR散布在被称为框架区（"FR"）的更保守的区域中。每个LCVR和HCVR均由三个CDR 和四个FR构成，从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、 FR4。轻链的三个⑶R被称为"IXDR1、IXDR2和IXDR3"，且重链的三个⑶R被称为"HCDR1、HCDR2 和HCDR3'CDR含有形成与抗原特异性相互作用的大部分残基。LCVR和HCVR区内的CDR氨基 酸残基的编号和定位是根据已知的惯例（例如，Kabat (1991)、Chothia (1987)和/或North (2011))。在本发明的不同实施方案中，抗体的FR可以与人种系序列相同，或可以是天然或 人工修饰的。
[0050] 如本文中所使用的术语"DC10 Γ是指针对小鼠 VEGFR2的大鼠单克隆抗体，其可作 为小鼠中抗-VEGFR2 Ab(优选雷莫芦单抗）的替代物而用于实验中（参见，例如，Witte L.， 等人 Monoclonal antibodies targeting the VEGF receptor-2 (Flkl/KDR) as an anti-angiogenic therapeutic strategy. Cancer Metastasis Rev. , 17·· 155~\&\ , 和/或Prewett M·，等人，Antivascular endothelial growth factor receptor (fetal liver kinase 1) monoclonal antibody inhibits tumor angiogenesis and growth of several mouse and human tumors. Cancer Res., 59:5209-5218，1999)〇
[0051] 在某些实施方案中，将用于本发明的方法和/或用途的抗-VEGFR2 Ab和/或C8-H241 Ab改变以提高或降低所述抗体糖基化的程度^可以通过改变氨基酸序列、使得生成或 去除一个或多个糖基化位点而方便地实现抗体的糖基化位点的添加或缺失。
[0052] 当抗-VEGFR2 Ab和/或C8-H241 Ab包含Fc区时，可以改变与之附接的碳水化合物。 由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含支链双天线型寡糖（biantennary oligosaccharide)，其通常通过N-连接附接至Fc区的CH2结构域的Asn297(参见，例如， Wright等人TIBTECH 15: 26-32 (1997))。所述寡糖可以包括各种碳水化合物，例如，甘露 糖、N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸，以及附接至双天线型寡糖结构的"莖"中的 G1 cNAc的岩藻糖。在一些实施方案中，可以进行本发明的抗体中的寡糖的修饰，以生成具有 某些改进特性的抗体变体。
[0053] 在一个实施方案中，抗-VEGFR2 Ab变体和/或C8-H241 Ab变体具有缺乏(直接或间 接地)附接至Fc区的岩藻糖的碳水化合物结构。例如，这样的抗体中的岩藻糖的量可以是1% 至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。通过相对于由MALDI-T0F质谱法所测量的附接至Asn 297的所有糖结构的总和(例如，复合、杂合和高甘露糖结构)计算Asn297处的糖链内的岩藻 糖的平均量而测定岩藻糖的量，如例如W0 2008/077546中所述。Asn297是指位于Fc区中的 约位置297(Fc区残基的Eu编号）的天冬酰胺残基；然而，由于抗体中微小的序列变化， Asn297也可位于位置297的上游或下游约± 3个氨基酸处，即，位置294和300之间。这样的 岩藻糖基化变体可具有改善的ADCC功能（参见，例如，美国专利公开号US 2003/0157108和 US 2004/0093621)。关于"去岩藻糖基化的"或"岩藻糖缺乏的"抗体变体的公开的实例包 括：US 2003/0157108; TO 2000/61739; TO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/ 0164328;和Yamane-Ohnuki等人Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)4 能够生产去岩藻糖 基化的抗体的细胞系的实例包括：蛋白岩藻糖基化缺陷的L e c 13 C Η 0细胞（R i p k a等人 Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986);美国专利申请号US 2003/0157108 Al; 和TO 2004/056312 Al)，和敲除细胞系，诸如α-l，6-岩藻糖基转移酶基因（FUT8)敲除的CH0 细胞（参见，例如，Yamane-Ohnuki等人 Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004);Kanda, Υ·等 人，Biotechnol. Bioeng·, 94(4):680-688 (2006);和W0 2003/085107)。
[0054]除非另有指明，当通过数字指抗体中的氨基酸残基时，本文中如本领域中常用地 使用EU编号系统（参见，例如，Kabat,等人，o/Proieifis 〇/ Interest，胃5片反，U. S. Department of Health and Human Services, NIHiiS片反号91 - 3242 (1991))。
[0055]如本文中所使用的术语"试剂盒"是指包含至少两个单独容器的包装，其中第一容 器含有C8-H241 Ab，且第二容器含有抗-VEGFR2 Ab。如本文中所使用的术语"试剂盒"也指 包含至少两个单独容器的包装，其中第一容器含有C8-H241-IgG4，优选emibetuzumab，且第 二容器含有雷莫芦单抗。"试剂盒"也可包括将这些第一和第二容器的所有或部分内容物施 用于癌症患者，优选HCC患者、RCC患者、胃癌患者、具有GE J癌的患者、肺癌患者或NSCLC患者 的说明书。任选地，这些试剂盒还包括含有组合物的第三容器，所述组合物包含紫杉醇、依 维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和/或 EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273SHM61713 中的至少一种。
[0056] 如本文中所使用的术语"治疗（treating、to treat或treatment)"是指抑制、减 缓、阻止、减少或逆转现有症状、病症、病况或疾病的进程或严重程度。
[0057]如本文中所使用的术语"紫杉醇"是指具有化学名称(2〇，如，50，70，1〇0，13〇)-苯 甲酸4，10-双（乙酰基氧基)-13-{[(27?，3^)-3-(苯甲酰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基] 氧基}-1，7_二羟基-9-氧代-5,20-环氧基紫杉(tax)-ll-烯-2-基酯的天然产物，其具有以 下化学结构：
[0058] 如本文中所使用的术语"5-氟尿嘧啶"是指5-氟-1艮3"_嘧啶-2,4_二酮的化学名 称，其具有以下化学结构：
[0059] 如本文中所使用的术语"亚叶酸"是指)-2-{[4-[(2_氨基-5-甲酰基-4-氧代-5,6,7,8_四氢-1"-蝶啶-6-基）甲基氨基]苯甲酰基]氨基}戊二酸的化学名称，其具有以下 化学结构：
[0060] 如本文中所使用的术语"奥沙利钼"是指[(17?，27? )_环己烷-1，2_二胺](乙二酸根 (ethanedioato)-0，f)铂（II)的化学名称，其具有以下结构：
[0061] 如本文中所使用的术语"替西罗莫司"是指具有（3&67?，1瓦97?，107?，127?，14& 15五，11 五，19五，21 & 23& 267?，277?，34a*S )-9,10，12,13,14,21，22,23,24,25,26,27， 32，33，34，34a-十六氛 -9，27-二羟基-3-[ (17? )-2-[ (137?，47? )-4-羟基甲氧基环己 基]-1-甲基乙基]-10,21 -二甲氧基-6,8，12，14,20,26-六甲基-23，27-环氧基-3"-吡啶 并[2，1 -c ][ 1，4]氧杂氮杂环三^^一碳烯-1，5，11，28,29(4艮6艮31")-五酮4'-[2,2-双(羟基甲基)丙酸酯]的化学名称的雷帕霉素的哺乳动物靶标的抑制剂;或雷帕霉素，42-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]，其具有以下化学结构：
[0062]如本文中所使用的术语"依维莫司"是指具有（1R，9S，12S，15R，16E，18R，19R，21R， 23S，24E，26E，28E，30S，32S，35R)-1，18-二羟基-12-{(11〇-2-[(15,31?，410-4-(2-羟基乙 氧基)_3_甲氧基环己基]-1-甲基乙基}_19，30-二甲氧基15，17，21，23，29，35-六甲基_11， 36-二氧杂-4-氮杂-三环[30 · 3 · 1 · 04'9]三十六碳-16，24，26，28-四烯-2，3，10，14，20 五酮的 化学名称的雷帕霉素的哺乳动物靶标的抑制剂，其具有以下化学结构：
[0063] 如本文中所使用的术语"患者"是指哺乳动物，优选人。
[0064] 如本文中所使用的术语"癌症"和"癌性的"是指或描述患者中的生理病况，其通常 特征在于不受调控的细胞增殖。该定义中包括良性和恶性癌症。"早期癌症"或"早期肿瘤" 意指非晚期或未转移的癌症，或被分类为〇、I或Π 期癌症。癌症的实例包括，但不限于，胃 癌，优选地，胃食管连接部的癌，HCC和RCC。
[0065]在本发明的一些实施方案中，基于具有其中表达或过表达MET的肿瘤选择癌症患 者用于用本文公开的联合疗法治疗。优选地，通过使用适合于检测MET的免疫组织化学 (IHC)测定法、PCR测定法、基因测序测定法和/或荧光原位杂交(FISH)测定法确定癌症患者 的肿瘤的MET表达状态。更优选地，基本上如PCT国际公开W0 2013/169532的实施例7中所述 使用本文公开的特异性结合MET-ECD的抗-MET抗体或其抗原结合片段进行用于确定癌症患 者的肿瘤是否表达或过表达MET的IHC方法，其中所述抗-MET抗体包含LC和HC，其中LC^PHC 的氨基酸序列分别是SEQ ID NO: 22和SEQ ID NO: 23中给出的氨基酸序列。在一些实施方 案中，在已经通过使用IHC测定法确定表达或过表达MET的癌症患者的肿瘤的样品之后选择 患者用于用本发明的联合疗法治疗，其中所述测定法包括将所述样品与MET抗体或其抗原 结合片段接触的步骤，其中所述抗体或其片段包含LC和HC，其中LC和HC的氨基酸序列分别 是SEQ ID N0: 22和SEQ ID N0: 23中给出的氨基酸序列。在本发明的方法的各个实施方案 中，使用患者肿瘤的福尔马林固定和石蜡包埋的样品进行患者肿瘤的上述IHC测定。
[0066] 本发明的联合治疗的意料之外的治疗效果是能够在患者中产生明显的抗癌效果 而不引起显著的毒性或不良反应，使得总体上患者得益于所述联合治疗方法。本发明的联 合治疗的效力，即治疗效果，可以通过常用于评估癌症治疗的各种终点来测量，包括但不限 于：肿瘤消退、肿瘤重量或尺寸缩小、疾病进展时间、总体存活期、无进展存活期、总体反应 率、反应持续时间和/或生活质量。本发明中使用的治疗剂可以引起转移扩散的抑制而不会 缩小原发性肿瘤，可以诱导原发性肿瘤的缩小，或者可以简单地发挥肿瘤抑制作用。因为本 发明涉及使用独特的抗肿瘤剂的组合产品，所以可以任选地采用确定本发明的任何特定联 合疗法的效力（即，治疗效果）的新方法，包括，例如，测量血管生成的血浆或尿液标志物和 通过放射成像测量响应。
[0067] 如本文中所使用的术语"完全响应"（CR)是指所有靶标病灶都消失。任何病理性淋 巴结(无论祀标还是非祀标)必须在短轴上减小至〈10 mm。
[0068] 如本文中所使用的术语"部分响应"（PR)是指靶标病灶的直径的总和降低至少 30%，将基线总和直径用作参考。
[0069]如本文中所使用的术语"病情进展"（PD)是指靶标病灶直径的总和增加至少20%， 将研究中的最小总和用作参考(这包括基线总和，如果那是研究中最小的）。除了 20%的相对 增加以外，所述总和还必须表明至少5 _的绝对增加。为了避免疑问，一处或多处新的病灶 的出现也被视为加重。
[0070] 如本文中所使用的术语"病情稳定"（SD)是指缩小既不足以符合PR、增加也不足以 符合ro(将研究中的最小总和直径用作参考）。
[0071] 如本文中所使用的术语"客观响应"（0R)是指CR加上PR的总和。
[0072] 技术人员将理解，术语CR、PR、PD、SD和OR对应于根据RECISTvl·l，Eisenhauer等 Jk，European Journal of Cancer，，45，228_2Α?饱定义。
[0073] 如本文中所使用的术语"疾病进展时间"或"ΤΤΡ"是指从最初治疗的时间直到癌症 进展或恶化的时间，通常以周或月测量。这样的进展可以由熟练的临床医生来评估。
[0074] 如本文中所使用的术语"延长ΤΤΡ"是指增加经治疗的患者相对于i)未经治疗的 患者，或相对于ii)用少于特定联合疗法中的所有抗肿瘤剂治疗的患者的疾病进展时间。
[0075] 如本文中所使用的术语"存活期"是指仍然活着的患者，并且包括总体存活期以及 无进展存活期。
[0076] 如本文中所使用的术语"总体存活期"是指从诊断或治疗间起，持续限定时间段 (诸如1年、5年等)仍然活着的患者。
[0077]如本文中所使用的术语"无进展存活期"是指仍然活着、而癌症没有进展或恶化的 患者。
[0078]如本文中所使用的术语"延长存活期"是指增加经治疗的患者相对于i)未经治疗 的患者，ii)用少于特定联合疗法中的所有抗肿瘤剂治疗的患者或iii)对照治疗方案的总 体存活期或无进展存活期。在开始治疗后或最初诊断到癌症后的至少约一个月、至少约一 个月、至少约两个月、至少约四个月、至少约六个月、至少约九个月、或至少约1年、或至少约 2年、或至少约3年、或至少约4年、或至少约5年、或至少约10年等内监测存活期。
[0079]如本文中所使用的术语"原发性肿瘤"或"原发性癌症"意指最初的癌症，而不是位 于患者体内的另一组织、器官或位置的转移病灶。
[0080] 如本文中所使用的术语"有效量"是指C8-H241 Ab的量或剂量，和抗-VEGFR2 Ab的 量或剂量，在向患者施用单个或多个剂量后，其在受诊断或治疗的患者中提供有效响应。如 本文中所使用的术语"有效量"也是指C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab的量或剂量，和雷 莫芦单抗的量或剂量，向患者施用单个或多个剂量后，其在受诊断或治疗的患者中提供有 效响应。应当理解，本发明的联合疗法通过以下实施：以任何方式施用C8-H241 Ab连同抗-VEGFR2 Ab，所述方式在体内提供有效水平的C8-H241 Ab和抗-VEGFR2 Ab。还应当理解，本 发明的联合疗法通过以下实施：以任何方式施用C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab连同雷 莫芦单抗，所述方式在体内提供有效水平的C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab和雷莫芦单 抗。
[0081] 如本文中所使用的术语患者的"有效响应"或患者对用药剂组合的治疗的"响应 性"或"治疗效果"是指，当施用i) C8-H241 Ab和-VEGFR2 Ab的组合，ii) C8-H241-IgG4和 雷莫芦单抗或iii) emibetuzumab和雷莫芦单抗后，赋予患者的临床或治疗益处。这样的益 处包括以下中的任何一种或多种:延长存活期(包括总体存活期和无进展存活期）；导致客 观响应(包括完全响应或部分响应）；肿瘤消退，肿瘤重量或尺寸缩小，更长的疾病进展时 间，增加的存活持续时间，更长的无进展存活期，改善的总体响应率，增加的响应持续时间， 和改善的生活质量和/或改善癌症的体征或症状，等。
[0082] 有效量可以由主治诊断专家，作为本领域技术人员，通过使用已知技术并通过观 察在类似情况下获得的结果而容易地确定。在确定用于患者的有效量时，主治诊断专家考 虑许多因素，包括但不限于：患者的物种;其大小、年龄和总体健康;所涉及的具体疾病或 病症;疾病或病症的程度或参与或严重程度;个体患者的响应;所施用的具体化合物;施用 模式;施用的制备物的生物利用度特征;选择的剂量方案;合并用药的使用；和其它相关情 况。
[0083] 在本发明的组合产品中，C8-H241 Ab，优选C8-H241 -I gG4，更优选emi be tuzumab通 常在宽剂量范围内是有效的。例如，剂量通常在28-天治疗周期的第一和十五天给予，并且 每个剂量落入约500 mg至约2500 mg，优选约750 mg至约2000 mg的范围内，且最优选约750 mg。此外，在本发明的组合产品中，抗-VEGFR2 Ab(优选雷莫芦单抗)通常在宽剂量范围内是 有效的。例如，每28-天周期的剂量通常落入约两个剂量(在第一天一个剂量，在第十五天一 个剂量）的6至10 mg/kg，优选约8至约10 mg/kg且最优选约8 mg/kg的范围内。在一些情况 下，C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab和雷莫芦单抗的低于所述剂量的下限的剂量水平可 能是远远不够的，而在其它情况下，可以在具有可接受的副作用的情况下利用更小或仍更 大的剂量，并且因此不意欲上述剂量范围以任何方式限制本发明的范围。当与抗-VEGFR2 Ab例如经28天周期组合给予时，在第一天和第十五天在约500 mg至约2500 mg的范围内施 用C8-H241 Ab，优选C8-H241_IgG4，更优选emibetuzumab，并且在第一天和第十五天在约6 至10 mg/kg的范围内施用抗-VEGFR2 Ab，优选雷莫芦单抗。当例如经28天周期组合给予时， 在第一天和第十五天在约750 mg至约2000 mg的范围内施用C8-H241 Ab，优选C8-H241-IgG4，更优选emi be tuzumab，并且在第一天和第十五天在约8 mg/kg的范围内施用抗-VEGFR2 Ab，优选雷莫芦单抗。当例如经28天周期组合给予时，在第一天和第十五天在约750 mg至约2000 mg的范围内施用C8-H241 Ab，优选C8-H241_IgG4,优选emibetuzumab，并且在 第一天和第十五天以约8 mg/kg施用抗-VEGFR2 Ab，优选雷莫芦单抗。
[0084]任选地，可以用在第一天用约6-10 mg/kg的范围内，更优选8 mg/kg的剂量的雷莫 芦单抗和约750 mg至约200 mg的范围内，更优选1000 mg的剂量的C8-H241_IgG4,优选 emibetuzumab给予的剂量利用21天周期。如果组合产品中包括紫杉醇、依维莫司、替西罗莫 司、厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、HM61713或其药学上可 接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品，给药应当遵循对于相应化合 物和适应症批准的剂量。然而，本领域普通技术人员将知道，在一些情况下，低于批准剂量 的下限的剂量水平可能是远远不够的，而在其它情况下，可以在具有可接受的副作用的情 况下利用更小或仍更大的剂量，并且因此批准的剂量不意欲以任何方式限制本发明的范 围。
[0085] C8-H241 Ab，优选C8-H241_IgG4,更优选emibetuzumab和抗-VEGFR2 Ab，优选雷莫 芦单抗优选配制为通过使得所述化合物生物可利用的任何途径施用的药物组合物。施用的 途径可以以受药物的物理性质以及患者和护理人员的便利性限制的任何方式改变。优选 地，抗-VEGFR2 Ab，更优选雷莫芦单抗和C8-H241 Ab，优选C8-H241-IgG4,更优选 emibetuzumab组合物是用于肠胃外施用，诸如静脉内或皮下施用。更优选地，C8-H241 Ab、 甚至更优选C8_H241_IgG4，甚至更优选，优选emibetuzumab组合物包含约10至约20 mg/ml 的C8-H241 Ab，优选C8-H241_IgG4，更优选emibetuzumab，约 10至约20 mM氨酸缓冲液（pH 5.5-6.0)，约75 mM至约150 mM氯化钠，约0.01%至约0.06%聚山梨醇酯80和任选地，约100 mM至约150 mM甘氨酸。优选地，C8_H241_IgG4，优选emibetuzumab组合物被配制用于静脉内 施用，并且包含约2〇11^/1111的08-!1241厶13，约1〇11^组氨酸缓冲液(？!15.5)，约15〇1111氯化 钠和约0.06%聚山梨醇酯80。这样的药物组合物及其制备方法是本领域中众所周知的。（参 见，例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy,编辑，第 21版，Lippincott, Williams & Wilkins, 2006)。紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司，或5-氟 尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品，优选被配制为通过使得所述化合物或组合物生物 可利用的任何途径施用的药物组合物。施用的途径可以以受药物的物理性质以及患者和护 理人员的便利性限制的任何方式改变。
[0086]在本发明的组合产品中，紫杉醇通常在宽剂量范围内是有效的。例如，每周的剂量 通常在同一天90 mg/m2的两次剂量内。
[0087] 5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品被称为F0LF0X，并且可以根据如本领 域技术人员已知的任何F0LF0X方案施用。F0LF0X方案更通常由本领域技术人员用于治疗结 肠直肠癌或胃癌，包括、但不限于，GEJ癌。
[0088] 对于依维莫司和替西罗莫司，对于每个患者推荐口服10-mg起始剂量，无论年龄、 性别、体重或肾功能。不需要预先用药。在每天同时服用每日一次剂量，并且应当与食物一 致或不与食物一致服用所述药物。应当用一杯水完整吞服片剂。
[0089] 在本发明的组合产品中，多西他赛通常在宽剂量范围内是有效的。例如，每周的剂 量通常在同一天90 mg/m2的两次剂量内。
[0090] 抗-VEGFR2 Ab，优选雷莫芦单抗和C8-H241抗体，优选C8-H241-IgG4,更优选 emibetuzumab可以同时或依次施用。
[0091] 如本文中所使用的"同时"施用意指在单一动作中将抗-VEGFR2 Ab，优选雷莫芦单 抗和C8-H241 Ab，优选C8-H241_IgG4，更优选emibetuzumab施用于患者，其需要将两种抗体 并入单一剂型，诸如用于IV施用的单一溶液。
[0092]如本文中所使用的"依次"施用意指将抗-VEGFR2 Ab，优选雷莫芦单抗和C8-H241 Ab，优选C8-H241-1 gG4,更优选emibetuzumab施用于患者是分开动作，但两个动作是连接 的。例如，通过IV输注施用包含雷莫芦单抗的第一水溶液和通过IV输注施用包含C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab的第二水溶液被认为是依次施用，即使两种溶液在相同时间被输 注入患者，或者即使所述水溶液之一在输注另一种水溶液之后立即或不久被输注入患者。 优选地，依次施用是在彼此的一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天内施用抗-VEGFR2 Ab，优选雷莫芦单抗和C8-H241 Ab，优选C8_H241_IgG4，更优选emibetuzumab。更优选地，依 次施用是在彼此的一小时、两小时、三小时、四小时、五小时、六小时、七小时、八小时、九小 时、十小时、十二小时、十四小时、十六小时、十八小时、二i 小时或二十四小时内施用抗-VEGFR2 Ab，优选雷莫芦单抗和C8-H241 Ab，优选C8-H241_IgG4,更优选emibetuzumab。
[0093]如本文中所使用的短语"与...组合"是指同时施用C8-H241 Ab，优选 emibetuzumab与抗-VEGFR2 Ab，优选雷莫芦单抗。任选地，还同时或依次施用紫杉醇、依维 莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨、厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、 仰(^16衍11丨13^209291^3?8273、腿61713或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶 酸和奥沙利铂的组合产品。
[0094]如本文中所使用的短语"与...组合"是指同时施用C8-H241_IgG4,优选 emibetuzumab与雷莫芦单抗。任选地，还同时施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他 赛、培美曲塞、吉西他滨、厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、 HM61713或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。如本文 中所使用的短语"与...组合"是指以任何顺序依次施用C8 -H2 41 -1 gG4，优选em i b e tu z umab 与雷莫芦单抗。任选地，还以任何顺序依次施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、 培美曲塞、吉西他滨、厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、 HM61713或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。如本文 中所使用的短语"与...组合"是指以其任何组合施用C8-H241 -IgG4，优选emibetuzumab与 雷莫芦单抗。任选地，还以其任何组合施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美 曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、 仰(^16衍11丨13^209291^3?8273、腿61713或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶 酸和奥沙利铂的组合产品。
[0095]可以作为相同药物组合物的部分或在分开的药物组合物中施用C8-H241 Ab和抗-VEGFR2 Ab。任选地，还可以作为相同药物组合物的部分或在分开的药物组合物中施用紫杉 醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄 洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、HM61713或其药学上可接受 的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。可以在施用抗-VEGFR2 Ab之前施 用C8-H241 Ab。任选地，还可以在施用抗-VEGFR2 Ab之前施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫 司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法 替尼、仰(^16丨丨11讣^209291^3?8273、!1161713或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、 亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。可以在施用抗-VEGFR2 Ab的同时施用C8-H241 Ab。任选地， 还可以在施用抗-VEGFR2 Ab的同时施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲 塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、roci let inib、 AZD9291、ASP8273、HM61713或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂 的组合产品。可以在施用抗-VEGFR2 Ab之后施用C8-H241 Ab。任选地，还可以在施用抗-VEGFR2 Ab之后施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种 或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、 HM61713或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。可以在 施用抗-VEGFR2 Ab之前、同时或之后或以其一些组合施用C8-H241 Ab。任选地，还可以在施 用抗-VEGFR2 Ab之前、同时或之后或以其一些组合施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多 西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、 仰(^16衍11丨13^209291^3?8273、腿61713或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶 酸和奥沙利铂的组合产品。
[0096]可以作为相同药物组合物的部分或在分开的药物组合物中施用C8-H241-IgG4,优 选emibetuzumab和雷莫芦单抗。任选地，还可以作为相同药物组合物的部分或在分开的药 物组合物中施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多 种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、 HM61713或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。可以在 施用雷莫芦单抗之前施用C8-H241_IgG4,优选emibetuzumab。任选地，还可以在施用雷莫芦 单抗之前施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种 EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、HM61713 或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。可以在施用雷 莫芦单抗的同时施用C8-H241_IgG4,优选emibetuzumab。任选地，还可以在施用雷莫芦单抗 的同时施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种 EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、HM61713 或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。可以在施用雷 莫芦单抗之后施用C8-H241_IgG4,优选emibetuzumab。任选地，还可以在施用雷莫芦单抗之 后施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑 制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、HM61713或其药 学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。可以在施用雷莫芦单 抗之前、同时或之后或以其一些组合施用C8-H241_IgG4，优选emibetuzumab。任选地，还可 以在施用雷莫芦单抗之前、同时或之后或以其一些组合施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫 司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法 替尼、仰(^16丨丨11讣^209291^3?8273、!1161713或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、 亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。
[0097]当以重复时间间隔（例如，在标准治疗进程期间）施用抗-VEGFR2 Ab时，可以在每 次施用抗-VEGFR2 Ab之前施用C8-H241 Ab。任选地，还可以在每次施用抗-VEGFR2 Ab之前 施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制 剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、HM61713或其药学 上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。当以重复时间间隔（例 如，在标准治疗进程期间）施用抗-VEGFR2 Ab时，可以在每次施用抗-VEGFR2 Ab的同时施用 C8-H241 Ab。任选地，还可以在每次施用抗-VEGFR2 Ab的同时施用紫杉醇、依维莫司、替西 罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、 阿法替尼、^〇(^16丨丨11讣）209291^3?8273、腿61713或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿 嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。当以重复时间间隔（例如，在标准治疗进程期间）施用 抗-VEGFR2 Ab时，可以在每次施用抗-VEGFR2 Ab之后施用C8-H241 Ab。任选地，还可以在每 次施用抗-VEGFR2 Ab之后施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他 滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、 ASP8273、HM61713或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产 品。当以重复时间间隔（例如，在标准治疗进程期间）施用抗-VEGFR2 Ab时，可以在每次施用 抗-VEGFR2 Ab之前、同时或之后或以其一些组合施用C8-H241 Ab。任选地，还可以在每次施 用抗-VEGFR2 Ab之前、同时或之后施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲 塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、roci let inib、 AZD9291、ASP8273、HM61713或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂 的组合产品。当以重复时间间隔（例如，在标准治疗进程期间）施用抗-VEGFR2 Ab时，可以以 相对于用抗-VEGFR2 Ab的疗法不同的时间间隔施用C8-H241 Ab。任选地，还可以以相对于 用抗-VEGFR2 Ab的疗法不同的时间间隔施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培 美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、 仰(^16衍11丨13^209291^3?8273、腿61713或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶 酸和奥沙利铂的组合产品。当以重复时间间隔（例如，在标准治疗进程期间）施用抗-VEGFR2 Ab时，可以在用抗-VEGFR2 Ab治疗的进程之前、过程中任何时间或之后以单一或系列剂量 施用C8-H241 Ab。任选地，还可以在用抗-VEGFR2 Ab治疗的进程之前、过程中任何时间或之 后以单一或系列剂量施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或 一种或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、 ASP8273、HM61713或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产 品。当以重复时间间隔（例如，在标准治疗进程期间）施用抗 _VEGFR2 Ab时，可以在用抗-VEGFR2 Ab治疗的进程之前、过程中任何时间或之后以单一剂量施用C8-H241 Ab。任选地， 还可以在用抗-VEGFR2 Ab治疗的进程之前、过程中任何时间或之后以单一剂量施用紫杉 醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄 洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、HM61713或其药学上可接受 的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。当以重复时间间隔（例如，在标准 治疗进程期间）施用抗-VEGFR2 Ab时，可以在用抗-VEGFR2 Ab治疗的进程之前以单一剂量 施用C8-H241 Ab。任选地，还可以在用抗-VEGFR2 Ab治疗的进程之前施用紫杉醇、依维莫 司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉 非替尼、阿法替尼、仰(^16丨丨11讣^209291^3?8273、圓61713或其药学上可接受的盐，和/或 5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。当以重复时间间隔（例如，在标准治疗进程期 间）施用抗-VEGFR2 Ab时，可以在用抗-VEGFR2 Ab治疗的进程期间任何时间以单一剂量施 用C8-H241 Ab。任选地，还可以在用抗-VEGFR2 Ab治疗的进程期间任何时间以单一剂量施 用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂 诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、HM61713或其药学上 可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。当以重复时间间隔（例如， 在标准治疗进程期间）施用抗-VEGFR2 Ab时，可以在用抗-VEGFR2 Ab治疗的进程之后以单 一剂量施用C8-H241 Ab。任选地，还可以在用抗-VEGFR2 Ab治疗的进程之后以单一剂量施 用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂 诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、HM61713或其药学上 可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。当以重复时间间隔（例如， 在标准治疗进程期间）施用抗-VEGFR2 Ab时，可以在用抗-VEGFR2 Ab治疗的进程之前以系 列剂量施用C8-H241 Ab。任选地，还可以在用抗-VEGFR2 Ab治疗的进程之前以系列剂量施 用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂 诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、HM61713或其药学上 可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。当以重复时间间隔（例如， 在标准治疗进程期间）施用抗-VEGFR2 Ab时，可以在用抗-VEGFR2 Ab治疗的进程之后以系 列剂量施用C8-H241 Ab。任选地，还可以在用抗-VEGFR2 Ab治疗的进程之后以系列剂量施 用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂 诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、HM61713或其药学上 可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。
[0098]当以重复时间间隔（例如，在标准治疗进程期间）施用雷莫芦单抗时，可以在每次 施用雷莫芦单抗之前施用C8-H241_IgG4,优选emibetuzumab。任选地，还可以在每次施用雷 莫芦单抗之前施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或 多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、 HM61713或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。当以重 复时间间隔（例如，在标准治疗进程期间）施用雷莫芦单抗时，可以在每次施用雷莫芦单抗 的同时施用C8-H241_IgG4,优选emibetuzumab。任选地，还可以在每次施用雷莫芦单抗的同 时施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑 制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、HM61713或其药 学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。当以重复时间间隔（例 如，在标准治疗进程期间）施用雷莫芦单抗时，可以在每次施用雷莫芦单抗之后施用C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab。任选地，还可以在每次施用雷莫芦单抗之后施用紫杉醇、依 维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替 尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、HM61713或其药学上可接受的盐， 和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。当以重复时间间隔(例如，在标准治疗进 程期间）施用雷莫芦单抗时，可以在每次施用雷莫芦单抗之前、同时或之后或以其一些组合 施用C8-H241_IgG4,优选emibetuzumab。任选地，还可以在每次施用雷莫芦单抗之前、同时 或之后施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种 EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、HM61713 或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。当以重复时间 间隔（例如，在标准治疗进程期间）施用雷莫芦单抗时，可以以相对于用雷莫芦单抗的疗法 不同的时间间隔施用C8-H241_IgG4,优选emibetuzumab。任选地，还可以以相对于用雷莫芦 单抗的疗法不同的时间间隔施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西 他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、 ASP8273、HM61713或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产 品。当以重复时间间隔(例如，在标准治疗进程期间)施用雷莫芦单抗时，可以在用雷莫芦单 抗治疗的进程之前、过程中任何时间或之后以单一或系列剂量施用C8-H241-IgG4,优选 emibetuzumab。任选地，还可以在用雷莫芦单抗治疗的进程之前、过程中任何时间或之后以 单一或系列剂量施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种 或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、 HM61713或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。当以重 复时间间隔（例如，在标准治疗进程期间）施用雷莫芦单抗时，可以在用雷莫芦单抗治疗的 进程之前、过程中任何时间或之后以单一剂量施用C8-H241_IgG4,优选emibetuzumab。任选 地，还可以在用雷莫芦单抗治疗的进程之前、过程中任何时间或之后以单一剂量施用紫杉 醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄 洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、HM61713或其药学上可接受 的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。当以重复时间间隔（例如，在标准 治疗进程期间）施用雷莫芦单抗时，可以在用雷莫芦单抗治疗的进程之后以单一剂量施用 C8-H241-IgG4。任选地，还可以在用雷莫芦单抗治疗的进程之前施用紫杉醇、依维莫司、替 西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替 尼、阿法替尼、仰(^16丨丨11讣^209291^3?8273、腿61713或其药学上可接受的盐，和/或5-氟 尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。当以重复时间间隔(例如，在标准治疗进程期间)施 用雷莫芦单抗时，可以在用雷莫芦单抗治疗的进程期间任何时间以单一剂量施用C8-H241-IgG4，优选emibe tuzumab。任选地，还可以在用雷莫芦单抗治疗的进程期间任何时间以单一 剂量施用紫杉醇，5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品，依维莫司或替西罗莫司、多 西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、 rociletinib、AZD9291、ASP8273、HM61713或其药学上可接受的盐。当以重复时间间隔（例 如，在标准治疗进程期间）施用雷莫芦单抗时，可以在用雷莫芦单抗治疗的进程之后以单一 剂量施用C8-H241_IgG4,优选emibetuzumab。任选地，还可以在用雷莫芦单抗治疗的进程之 后以单一剂量施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或 多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、 HM61713或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的组合产品。当以重 复时间间隔（例如，在标准治疗进程期间）施用雷莫芦单抗时，可以在用雷莫芦单抗治疗的 进程之前以系列剂量施用C8-H241_IgG4,优选emibetuzumab。任选地，还可以在用雷莫芦单 抗治疗的进程之前以系列剂量施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉 西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、roci letinib、 AZD9291、ASP8273、HM61713或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂 的组合产品。当以重复时间间隔(例如，在标准治疗进程期间)施用雷莫芦单抗时，可以在用 雷莫芦单抗治疗的进程之后以系列剂量施用C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab。任选地，还 可以在用雷莫芦单抗治疗的进程之后以系列剂量施用紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西 他赛、培美曲塞、吉西他滨或一种或多种EGFR抑制剂诸如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、 仰(^16衍11丨13^209291^3?8273、腿61713或其药学上可接受的盐，和/或5-氟尿嘧啶、亚叶 酸和奥沙利铂的组合产品。
[0099] 以下实施例举例说明本组合产品的意料之外的益处。
[0100] 实施例1 具有晚期癌症的患者中的与C8-H241-IgG4或Emibetuzumab组合的雷莫芦单抗的研究 研究设计 本lb/2期研究是确定C8-H241-IgG4或优选emibetuzumab的推荐时间表和剂量范围的 多中心、非随机、开放标签、剂量递增研究，所述C8-H241-1 gG4或优选emibetuzumab可以与 固定方案的雷莫芦单抗组合安全地施用于具有晚期和/或转移性癌症的患者(部分A)，随后 为胃或GEJ腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌或非小细胞肺癌患者的肿瘤特异性扩增组群，用于剂 量确认和探索临床活动(部分B)。在第一周期(28天)过程中，将评价剂量限制性毒性，并且 将评估整个治疗期的潜在慢性毒性。
[0101] 研究靶标 本研究的主要靶标是确定C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab的推荐时间表和剂量范 围，所述C8-H24l-IgG4，优选emibetuzumab可以与固定方案的雷莫芦单抗组合安全地施用 于具有晚期和/或转移性癌症的患者。作为部分B的共同主要靶标，本研究将在总体响应率 (ORR)方面在肿瘤特异性扩散组群中评估用与固定方案的雷莫芦单抗组合的C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab观察到的初步抗肿瘤活性。
[0102] 本研究的第二个靶标是记录当与雷莫芦单抗组合给予时C8-H241-IgG4的抗肿瘤 活性;表征与固定方案的雷莫芦单抗组合的C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab的安全性和 毒性概况;评估当组合给予时雷莫芦单抗和C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab的药代动力 学(PK);记录用与固定方案的雷莫芦单抗组合的C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab观察到 的任何抗肿瘤活性；和评估当组合给予时针对雷莫芦单抗和C8-H241-IgG4,优选 em i b e t u z umab的抗治疗性抗体的发生率和水平。
[0103] 本研究的探索性靶标是评估肿瘤组织和血液的与本研究中登记的各肿瘤类型的 VEGF和MET信号传导途径和肿瘤生物学相关的生物标记物，其可以包括，但不必限于，肿瘤 表达（例如，MET和VEGFR-2)和循环生物标记物（例如VEGF-A、HGF、MET的细胞外切割的结构 域)及其与研究靶标的潜在关联(包括PK/药效动力学[PD]生物标记物关系）；评估抗肿瘤活 性，其基于功能肿瘤成像检查，包括但不限于2-脱氧-2[F-18]氟-D-葡萄糖正电子发射断层 扫描(FDG-PET)或其它相关方式。
[0104] 试验药物 雷莫芦单抗，由Lilly提供，是以10 mg/mL (500 mg/50 mL小瓶)的浓度配制于水溶液 中的用于输注的无菌、不含防腐剂的溶液。缓冲液含有10 mM组氨酸、75 mM氯化钠、133 mM 甘氨酸和0.01%聚山梨醇酯80。雷莫芦单抗是澄清或轻微乳白色且无色或浅黄色液体，且 无可见颗粒。pH为6.0。重量摩尔渗透压浓度为285 mmol/kg。
[0105] 推荐在输注雷莫芦单抗之前预先用药。推荐的预先用药药剂包括组胺HI拮抗剂， 诸如盐酸苯海拉明50 mg(或等效物）。可以根据研究者的判断来提供额外的预先用药。必 须在先前1-2级输注相关反应的设置中提供预先用药。
[0106] 在本研究的部分A和B中的28-天周期的第1天和第15天施用C8-H241-IgG4之前，雷 莫芦单抗将以8 mg/kg给药且作为1-小时IV输注进行施用。雷莫芦单抗的输注速率不应超 过25 mg/min〇
[0107] 用于注射的C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab是玻璃小瓶中提供的含有75 mg C8-H241_IgG4,优选emibetuzumab的冻干产品。用3.2 mL无菌注射用水重构该产品，导致产 生25 mg/mL C8_H241_IgG4，优选emibetuzumab。重构的制剂在室温稳定长达6小时。
[0108] 在28-天周期的第1天和第15天作为90-分钟IV输注的雷莫芦单抗输注结束之后的 最少60-分钟观察期(在周期2中最少30-分钟观察期及更长)之后，将施用C8-H241-IgG4,优 选emibetuzumab 〇
[0109] 将遵循以下提出的剂量递增方案施用先前作为单一疗法耐受且与埃罗替尼组合 的C8-H241_IgG4,优选 emibetuzumab 的剂量水平： 剂量水平1:在28-天周期的第1天和第15天的雷莫芦单抗8-mg/kg输注结束之后的最 少60-分钟观察期(在周期2中最少30-分钟观察期及更长)之后，作为90-分钟IV输注的08_ H241_IgG4,优选emibetuzumab，750-mg平直剂量。
[0110] 剂量水平2:在28-天周期的第1天和第15天的雷莫芦单抗8-mg/kg输注结束之后 的最少60-分钟观察期(在周期2中最少30-分钟观察期及更长)之后，作为90-分钟IV输注的 C8-H241_IgG4，优选emibetuzumab，2000-mg平直剂量。
[0111] 在周期1中，将允许无剂量调整，或雷莫芦单抗和/或C8-H241-IgG4,优选 emibetuzumab的延迟(即，DLT评价期），除了在任何剂量限制性毒性(DLT)的情况下。
[0112] 在周期2或以上，如果证明给药延迟的患者经历毒性，则将雷莫芦单抗和/或C8-H241-IgG4，优选emibetuzumab的给药保持最长达2个连续剂量（约28天），以允许时间足够 用于从毒性恢复。
[0113] 这近似28-天时间段在下一剂量的研究治疗应当已经施用、但由于毒性而停止的 当天开始。如果两个研究药物由于毒性而中止，则毒性一解决就将重新开始用两种研究药 物的研究治疗，条件是患者不符合任何停药标准。
[0114] 在研究者的观点中毒性具体可归于雷莫芦单抗或C8-H241-IgG4(例如，雷莫芦单 抗相关的高血压）的情况下患者在定期安排的Q2W治疗时间点之后可继续获得其它研究药 物(例如，C8-H241_IgG4,优选emibetuzumab)。在该环境中，在解决引起中止的事件之后，在 继续的研究药物(例如，C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab)的下一定期安排的Q2W治疗时间 点重新开始其它研究药物(例如，雷莫芦单抗)的治疗。
[0115]相对于定期安排的Q2W治疗时间点的时机窗口内施用的研究药物输注将被认为是 可接受的。此外，在周期3或以上，雷莫芦单抗和C8-H241_IgG4,优选emibetuzumab给药可以 延迟最长达约14天。这近似最长达14-天时间段在下一剂量的研究治疗应当已经施用的当 天开始。为了使两种研究药物的施用保持同步，在同一研究日施用下一剂量的雷莫芦单抗 和C8-H241-IgG4，优选emibetuzumab，以继续定期安排的Q2W治疗时间点。
[0116] 在给药延迟或错过剂量的情况下，根据原始研究时间表进行疾病评价和成像研 究，而无论接受的研究中治疗的实际数目。
[0117] 实施例2 人胃癌的MKN-45异种移植小鼠模型中的DC101 + /- C8-H241-IgG4的效力研究 为了确定人胃癌的MKN-45异种移植小鼠模型中DC101以及C8-H241-IgG4,优选 emibetuzumab的效力且比较联合效果与单一疗法的效果，可以进行基本上如下所述进行的 研究。
[0118] 研究设计和方法： 从Japanese Health Resources Bank获得MKN-45细胞，并在37°C在5% C〇2中维持于具 有10% FBS的RPMI 1640。在培养物中扩增细胞，收获，并在HBSS中洗涤。以1 X 107个细胞/ 0.2ml Hank氏平衡盐溶液(HBSS)的浓度将亚汇合的MKN45细胞皮下植入60只雌性小 鼠的动物的侧腹。当肿瘤的肿瘤体积达到200 mm3的平均体积时，将动物随机化为四个治疗 组(/3 = 10): 1) 人IgG4,以 10 mg/kg，IP，每周一次（qw) 2) DC101，以20 mg/kg，IP，2qw 3) C8-H241_IgG4,优选emibetuzumab，以 10 mg/kg，IP，qw 4) DC101，以20 mg/kg，IP，2qw + C8-H241_IgG4,以10 mg/kg，IP，qw 抗体制剂(在TOS缓冲液中）： IgG4 -对照人IgG4 (PAA) (10.4 mg/mL) DC101 - (11.05 mg/mL) C8-H241_IgG4,优选emibetuzumab - (14.75 mg/mL)〇
[0119] 在肿瘤细胞植入后第12天当200 mm3的平均肿瘤体积时开始，且在第33天结束，通 过腹膜内注射(IP)施用所有治疗。以10 mL/kg的给药体积IP注射动物。首先用DC101，随后 在30 - 45分钟后用C8-H241-IgG4,优选emibetuzumab，给药于治疗组4中的动物。
[0120] 每周至少两次记录肿瘤生长和体重改变。在研究进程期间的体重测量是耐受性的 一般指标。
[0121] 用卡尺测量肿瘤生长并每周两次记录体重。通过公式体皿= Z Z F 幻 计算肿瘤体积，其中Z代表较大直径，且代表较小直径。使用公式= 7如Z Zl Γ/Ζ1 C 计算T/C%。其中J Γ=研究的最后一天的药物治疗组的平均肿瘤体积-给药的第一天的 药物处理组的平均肿瘤体积，且Zl C=研究的最后一天的对照组的平均肿瘤体积-给药 的第一天的对照组的平均肿瘤体积。通过公式(观蔡沒游体重-第^天游体重)/第^天游 体重川外十算体重变化。通过滞AV0K使用JMP (v.9.0.3)统计软件包(SAS Institute Inc.，Cary, NC, USA)计算治疗组之间检验的显著性差异。
[0122] 结果： 用DC101或emibetuzumab作为单一疗法治疗显著抑制MKN-45肿瘤的生长（P〈 0 · 0001)，T/C%值分别为33 % 和44 %。
[0123] DC101和emibetuzumab的组合导致肿瘤停滞。效果显著大于任一单一疗法（P〈 0.0006)，其中T/C%为7 %。
[0124] 所有动物在给药和观察期存活。平均体重显著变化的唯一组是emibetuzumab单一 疗法组(P〈0.0001 )，其具有4.1%的平均减重。
[0125] DC101 (20 mg/kg, 2qw)或emibetuzumab (10 mg/kg, qw)分别实现33%和44%的 T/C%，对于媒介物对照组是统计学显著的(P〈 0.0001) AClOl和emibetuzumab两者的组合 实现7%的T/C%，这与任一单一药剂相比是统计学显著的（组合与DC101相比，0.0006,组 合与emibetuzumab相比，P〈 0.0001)。媒介物对照组中的所有小鼠都具有疾病进展。两个 单一疗法组(DC 101或emi be tuzumab)每个中10只小鼠中的两只小鼠具有稳定的疾病，并且 这两个组中的剩余小鼠具有疾病进展。组合DC 101 + emibetuzumab组中的10只小鼠中的七 只具有稳定的疾病，8只小鼠中的2只具有疾病进展，并且10只中的1只具有部分响应。
[0126] 为了评价DC101和emibetuzumab的组合的效果，使用SAS软件（9.3版，Cary, NC) 中的混合程序对对数转换的肿瘤体积拟合重复度量AN0VA模型，随后2x2相互作用检验以检 验两种单一药剂的组合的统计学显著性。所述组合在第33天的观察到的百分比减少为 83.1%。所述组合在第33天的预期的百分比减少为81.5%。第33天的来自2x2相互作用检验 的P值不显著，P=〇.654。第33天的组合组和各单一药剂组之间的所有成对比较也是统计学 显著的。通过检查平均值，这些结果表明，组合组统计学小于各单一药剂组。全部考虑所有 这些结果，在MKN-45异种移植模型中组合DC101与emibetuzumab的效果是累加的。
[0127] 序列表
【主权项】
1. 治疗患者中的胃癌的方法，其包括向需要这样的治疗的胃癌患者施用有效量的第一 抗体与有效量的第二抗体的组合，所述第一抗体包含轻链可变区（LCVR)，其氨基酸序列是 SEQ ID NO: 11中给出的氨基酸序列，和重链可变区（HCVR)，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 13中给出的氨基酸序列，其中所述抗体特异性结合MET-ECD，所述第二抗体包含轻链可变区 (LCVR)，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列，和重链可变区(HCVR)，其氨基 酸序列是SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，其中所述第二抗体特异性结合VEGFR2。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述第一抗体包含轻链(IX)，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 15中给出的氨基酸序列，和重链(HC)，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 17中给出的氨 基酸序列，且所述第一抗体特异性结合MET-E⑶。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中所述第一抗体是C8-H241-IgG4。4. 根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述第二抗体包含IX，其氨基酸序列是 SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，和HC，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸 序列，且所述第二抗体特异性结合VEGFR2。5. 根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述第二抗体是雷莫芦单抗。6. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中还施用紫杉醇，5 -氟尿啼啶、亚叶酸和 奥沙利铂，或其药学上可接受的盐的组合产品。7. 治疗患者中的肝细胞癌(HC C)的方法，其包括向需要这样的治疗的肝细胞癌患者施 用有效量的第一抗体与有效量的第二抗体的组合，所述第一抗体包含LCVR，其氨基酸序列 是SEQ ID NO: 11中给出的氨基酸序列，和HCVR，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 13中给出的 氨基酸序列，其中所述抗体特异性结合MET-ECD，所述第二抗体包含LCVR，其氨基酸序列是 SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列，和HCVR，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 4中给出的氨基 酸序列，其中所述第二抗体特异性结合VEGFR2。8. 根据权利要求7所述的方法，其中所述第一抗体包含IX，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 15中给出的氨基酸序列，和HC，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 17中给出的氨基酸序列，且所 述第一抗体特异性结合MET-E⑶。9. 根据权利要求7或8所述的方法，其中所述第一抗体是C8-H241-IgG4。10. 根据权利要求7-9中任一项所述的方法，其中所述第二抗体包含IX，其氨基酸序列 是SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，和HC，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 8中给出的氨基 酸序列，且所述第二抗体特异性结合VEGFR2。11. 根据权利要求7-10中任一项所述的方法，其中所述第二抗体是雷莫芦单抗。12. 根据权利要求7-11中任一项所述的方法，其中还施用5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利 铂，或其药学上可接受的盐的组合产品。13. 治疗患者中的肾细胞癌的方法，其包括向需要这样的治疗的肾细胞癌患者施用有 效量的第一抗体与有效量的第二抗体的组合，所述第一抗体包含LCVR，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 11中给出的氨基酸序列，和HCVR，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 13中给出的氨基酸 序列，其中所述第一抗体特异性结合MET-ECD，所述第二抗体包含LCVR，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列，和HCVR，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序 列，其中所述第二抗体特异性结合VEGFR2。14. 根据权利要求13所述的方法，其中所述第一抗体包含IX，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 15中给出的氨基酸序列，和HC，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 17中给出的氨基酸序列， 且所述第一抗体特异性结合MET-E⑶。15. 根据权利要求13或14所述的方法，其中所述第一抗体是C8-H241-IgG4。16. 根据权利要求13-15中任一项所述的方法，其中所述第二抗体包含IX，其氨基酸序 列是SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，和HC，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 8中给出的氨 基酸序列，且所述第二抗体特异性结合VEGFR2。17. 根据权利要求13-16中任一项所述的方法，其中所述第二抗体是雷莫芦单抗。18. 根据权利要求13-17中任一项所述的方法，其中还施用依维莫司，替西罗莫司，或其 药学上可接受的盐。19. 根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中以约500 mg至约2500 mg的剂量每两 周一次施用所述第一抗体，且以约6 mg/kg至约10 mg/kg的剂量每两周一次施用所述第二 抗体。20. 根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述第一抗体是emibetuzumab。21. 根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述胃癌是GEJ癌。22. 试剂盒，其包含第一抗体和第二抗体，所述第一抗体包含LCVR，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 11中给出的氨基酸序列，和HCVR，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 13中给出的氨基酸 序列，其中所述第一抗体特异性结合MET-ECD，所述第二抗体包含LCVR，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列，和HCVR，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序 列，其中所述第二抗体特异性结合VEGFR2。23. 根据权利要求22所述的试剂盒，其中所述第一抗体包含LC，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 15中给出的氨基酸序列，和HC，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 17中给出的氨基酸序列， 且所述第一抗体特异性结合MET-E⑶。24. 根据权利要求22或23所述的试剂盒，其中所述第一抗体是C8-H241-IgG4。25. 根据权利要求22-24中任一项所述的试剂盒，其中所述第一抗体是emibetuzumab。26. 根据权利要求22-25中任一项所述的试剂盒，其中所述第二抗体包含IX，其氨基酸 序列是SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，和HC，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 8中给出的 氨基酸序列，且所述第二抗体特异性结合VEGFR2。27. 根据权利要求22-26中任一项所述的试剂盒，其中所述抗体是雷莫芦单抗。28. 根据权利要求22-27中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒进一步包含组合物， 所述组合物包含紫杉醇、依维莫司、替西罗莫司、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨、5-氟尿嘧 啶、亚叶酸、奥沙利铂、厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、 HM61713中的至少一种，或其药学上可接受的盐。29. 试剂盒，其包含含有C8-H241-IgG4与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋 形剂的药物组合物和含有雷莫芦单抗与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂 的药物组合物。30. 试剂盒，其包含含有emibetuzumab与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋 形剂的药物组合物和含有雷莫芦单抗与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂 的药物组合物。31. 包含emibetuzumab和雷莫芦单抗的组合产品，其用于同时、分开或依次用于疗法 中。32. 包含emibetuzumab和雷莫芦单抗的组合产品，其用于同时、分开或依次用于治疗胃 癌。33. 根据权利要求32所述的组合产品，其中所述胃癌是胃食管连接部的癌。34. 包含emibetuzumab和雷莫芦单抗的组合产品，其用于同时、分开或依次用于治疗肝 细胞癌。35. 包含emibetuzumab和雷莫芦单抗的组合产品，其用于同时、分开或依次用于治疗肾 细胞癌。36. 根据权利要求32或33所述的组合产品，其进一步包含紫杉醇，5-氟尿嘧啶、亚叶酸 和奥沙利铂，或其药学上可接受的盐的组合产品。37. 根据权利要求34所述的组合产品，其进一步包含5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂， 或其药学上可接受的盐的组合产品。38. 根据权利要求35所述的组合产品，其进一步包含依维莫司，替西罗莫司，或其药学 上可接受的盐。39. 根据权利要求1-21和44-51中任一项所述的方法，其中已经通过使用IHC测定法确 定表达或过表达MET的患者肿瘤的样品，其中所述测定法包括将所述患者肿瘤的样品与MET 抗体或其抗原结合片段接触的步骤，其中所述抗体或其片段包含LC和HC，其中LC和HC的氨 基酸序列分别是SEQ ID NO: 22和SEQ ID NO: 23中给出的氨基酸序列。40. 药物组合物，其包含C8-H241 Ab与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形 剂，其与抗-VEGFR2 Ab与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物 组合。41. 权利要求39的药物组合物，其中所述C8-H241 Ab是C8-H241-IgG4。42. 权利要求40的药物组合物，其中所述C8-H241 Ab是emibetuzumab。43. 权利要求39-41中任一项的药物组合物，其中所述抗-VEGFR2 Ab是雷莫芦单抗。44. 治疗患者中的NSCLC的方法，其包括向需要这样的治疗的NSCLC患者施用有效量的 第一抗体与有效量的第二抗体的组合，所述第一抗体包含轻链可变区（LCVR)，其氨基酸序 列是SEQ ID NO: 11中给出的氨基酸序列，和重链可变区（HCVR)，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 13中给出的氨基酸序列，其中所述抗体特异性结合MET-ECD，所述第二抗体包含轻链可 变区（LCVR)，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列，和重链可变区(HCVR)，其 氨基酸序列是SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，其中所述第二抗体特异性结合VEGFR2。45. 根据权利要求44所述的方法，其中所述第一抗体包含IX，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 15中给出的氨基酸序列，和HC，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 17中给出的氨基酸序列， 且所述第一抗体特异性结合MET-E⑶。46. 根据权利要求44或45所述的方法，其中所述第一抗体是C8-H241-IgG4。47. 根据权利要求44-46中任一项所述的方法，其中所述第一抗体是emibetuzumab。48. 根据权利要求44-47中任一项所述的方法，其中所述第二抗体包含IX，其氨基酸序 列是SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，和HC，其氨基酸序列是SEQ ID NO: 8中给出的氨 基酸序列，且所述第二抗体特异性结合VEGFR2。49. 根据权利要求44-48中任一项所述的方法，其中所述第二抗体是雷莫芦单抗。50. 根据权利要求44-49中任一项所述的方法，其中还施用多西他赛、培美曲塞、吉西他 滨、厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、HM61713,或其药学上 可接受的盐。51. 根据权利要求47所述的方法，其中以约500 mg至约2500 mg的剂量每两周一次施用 emibetuzumab，且以约6 mg/kg至约10 mg/kg的剂量每两周一次施用雷莫芦单抗。52. 包含C8-H241-IgG4和雷莫芦单抗的组合产品，其用于同时、分开或依次用于治疗 NSCLC〇53. 包含emibetuzumab和雷莫芦单抗的组合产品，其用于同时、分开或依次用于治疗 NSCLC〇54. 根据权利要求52或53所述的组合产品，其进一步包含多西他赛、培美曲塞、吉西他 滨、厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、rociletinib、AZD9291、ASP8273、HM61713,或其药学上 可接受的盐。
【文档编号】A61K31/337GK106068126SQ201580011551
【公开日】2016年11月2日
【申请日】2015年2月25日 公开号201580011551.0, CN 106068126 A, CN 106068126A, CN 201580011551, CN-A-106068126, CN106068126 A, CN106068126A, CN201580011551, CN201580011551.0, PCT/2015/17424, PCT/US/15/017424, PCT/US/15/17424, PCT/US/2015/017424, PCT/US/2015/17424, PCT/US15/017424, PCT/US15/17424, PCT/US15017424, PCT/US1517424, PCT/US2015/017424, PCT/US2015/17424, PCT/US2015017424, PCT/US201517424
【发明人】B.皮托夫斯基, J.D.施瓦茨, V.瓦彻克, S-C.B.颜
【申请人】伊莱利利公司