专利名称：癌症的治疗的制作方法
技术领域：
本发明主要涉及用于治疗肿瘤的方法和组合物。
背景技术：
紫杉醇和多西他赛为广泛用作化学治疗剂的抗有丝分裂药物的紫杉烷家族的成员。紫杉烷类可促进微管的聚合和稳定。它们的抗有丝分裂特性是源于它们能够结合微管蛋白并干扰微管动力学，从而导致对有丝分裂的抑制和细胞死亡。
紫杉醇具有对抗广谱肿瘤类型的活性，所述肿瘤类型包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌和头颈癌。紫杉醇对于常规化学疗法不显效的其他恶性肿瘤也具有活性，所述其他恶性肿瘤包括曾治疗过的淋巴瘤和小细胞肺癌和食管肿瘤、胃肿瘤、子宫内膜肿瘤、膀胱肿瘤和生殖细胞瘤(Mekhailand Markman，2002；Yamazaki et al.，1998)。它是目前在临床上用于癌症治疗的最独特和最成功的化学治疗剂之一。然而紫杉醇疗法相关的较大的问题还是存在。其中之一就是毒性。紫杉醇的常见毒性包括完全脱发、超敏反应、骨髓抑制(主要是嗜中性粒细胞减少症)、关节痛、肌痛和周围神经病变(Markman，2003)。肿瘤细胞产生的对紫杉醇的耐受性或抗药性也是阻碍紫杉醇疗法持续发挥疗效的重要因素。为了克服这种抗性，通常会增加给予的紫杉醇的剂量，而这样就会导致副作用的产生。
因此就明确需要有可以替代基于紫杉烷的癌症疗法的改进方法。
另一类靶向微管的药剂为苯并咪唑氨基甲酸酯类，它的作用方式与紫杉烷类相反，因为它是通过抑制微管聚合而不是使微管聚合来起作用的(Lacey，1990；Lacey and Gill，1994)。苯并咪唑氨基甲酸酯类包括阿苯达唑——一种临床上用于治疗多种寄生虫感染的广谱驱肠虫药(Horton，2000)。本发明的发明人先前已发现，阿苯达唑对体外多种癌细胞系以及对动物模型和临床研究中的癌症均具有抗增殖作用(WO 02/076454，其公开内容通过引用的方式纳入本文)。
如本文所述，本发明人现在意外地发现对紫杉醇具有高度抗性、对长春新碱和秋水仙碱具有部分抗性的癌细胞，实际上对阿苯达唑的抗增殖作用高度敏感。此外，在人类癌细胞包括紫杉醇敏感细胞和紫杉醇抗性细胞中，阿苯达唑可增强紫杉醇的效力，因此与这些药物联合使用对抑制癌细胞增殖具有累加作用或协同作用。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种治疗受试者肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的至少一种紫杉烷和有效量的至少一种式I的苯并咪唑氨基甲酸酯化合物或其代谢物、衍生物或类似物
其中R1选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B’(CH2)nBR10、-C(O)-R11或-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、异硫氰基或-CN，其中R7至R13b各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基，B和B’独立地选自O、S、S(O)或SO2，n为1至4； R2选自H或取代的或未取代的烷基； R3选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、其杂原子选自O、S和/或N的一种或多种的五元或六元杂环、-SR14、-OR15、-SOR16、-SO2R17、-SCN、-C(O)-R18、-OR19、NR20COOR21，其中R15至R21各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳基烷基。
R1的取代可发生在5位或6位。
苯并咪唑氨基甲酸酯化合物可以是式II的化合物
其中R1选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B’(CH2)nBR10、-C(O)-R11或-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、异硫氰基或-CN，其中R7至R13b各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基，B和B’独立地选自O、S、S(O)或SO2，n为1至4； R21为H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳基烷基。
苯并咪唑氨基甲酸酯化合物可为式III的化合物
其中R1选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B’(CH2)nBR10、-C(O)-R11或-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、异硫氰基或-CN，其中R7至R13b各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基，B和B’独立地选自O、S、S(O)或SO2，n为1至4。
苯并咪唑氨基甲酸酯化合物可选自阿苯达唑、阿苯达唑亚砜(albendazole sulphoxide)、甲苯达唑、氟苯达唑、三氯苯达唑、oxfenbendazole、鲁苯达唑、坎苯达唑、奥苯达唑、帕苯达唑、噻苯达唑、环苯达唑、屈苯达唑、依苯达唑和芬苯达唑。
在一个实施方案中，苯并咪唑氨基甲酸酯化合物为阿苯达唑或其代谢物、衍生物或类似物。
所述紫杉烷可以是紫杉醇、多西他赛，或它们的代谢物、衍生物或类似物。
所述肿瘤可为肝、卵巢、结肠直肠、肺、小细胞肺、乳腺、前列腺、胰腺、肾、胃、子宫内膜、食管、头或颈的肿瘤，腹膜癌病，白血病，淋巴瘤，肉瘤，或它们的继发转移。
肿瘤可对一种或多种抗有丝分裂药物的治疗不敏感。所述一种或多种抗有丝分裂药物可选自紫杉烷、长春花生物碱和colchicinoid。在一个实施方案中，肿瘤为对紫杉烷不敏感的肿瘤。根据该实施方案，紫杉烷的给药量可以是在单独给药时对治疗肿瘤无效的量。
紫杉烷和苯并咪唑氨基甲酸酯化合物可同时或序贯给药。因此，紫杉烷和苯并咪唑氨基甲酸酯化合物可以以单一的药物组合物形式或以分别的组合物形式存在。紫杉烷和苯并咪唑氨基甲酸酯化合物可用于全身性给药。
根据本发明的第二方面，提供了一种治疗受试者肿瘤的方法，所述方法包括向受试者给予有效量的紫杉醇和有效量的阿苯达唑。
紫杉醇和阿苯达唑可同时给药或序贯给药。因此，紫杉醇和阿苯达唑可以以单一的药物组合物形式或以分别的组合物形式存在。紫杉烷和苯并咪唑氨基甲酸酯化合物可用于全身性给药。
根据本发明的第三方面，提供了一种治疗受试者中对紫杉烷不敏感的肿瘤的方法，所述方法包括向受试者全身给予紫杉醇和有效量的阿苯达唑。紫杉醇的给药量可以是在其单独给药时对治疗肿瘤无效的量。
根据本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有至少一种紫杉烷和至少一种式I的苯并咪唑氨基甲酸酯化合物或其代谢物、衍生物或类似物
其中R1选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B’(CH2)nBR10、-C(O)-R11或-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、异硫氰基或-CN，其中R7至R13b各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基，B和B’独立地选自O、S、S(O)或SO2，n为1至4； R2选自H或取代的或未取代的烷基； R3选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、其杂原子选自O、S和/或N的一种或多种的五元或六元杂环、-SR14、-OR15、-SOR16、-SO2R17、-SCN、-C(O)-R18、-OR19、NR20COOR21，其中R15至R21各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳基烷基。
R1的取代可发生在5位或6位。
苯并咪唑氨基甲酸酯化合物可以是式II的化合物
其中R1选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B’(CH2)nBR10、-C(O)-R11或-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、异硫氰基或-CN，其中R7至R13b各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基，B和B’独立地选自O、S、S(O)或SO2，n为1至4； R21为H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳基烷基。
苯并咪唑氨基甲酸酯化合物可为式III的化合物
其中R1选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B’(CH2)nBR10、-C(O)-R11或-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、异硫氰基或-CN，其中R7至R13b各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基，B和B’独立地选自O、S、S(O)或SO2，n为1至4。
苯并咪唑氨基甲酸酯化合物可选自阿苯达唑、阿苯达唑亚砜、甲苯达唑、氟苯达唑、三氯苯达唑、oxfenbendazole、鲁苯达唑、坎苯达唑、奥苯达唑、帕苯达唑、噻苯达唑、环苯达唑、屈苯达唑、依苯达唑和芬苯达唑。
在一个实施方案中，苯并咪唑氨基甲酸酯化合物为阿苯达唑或其代谢物、衍生物或类似物。
所述紫杉烷可以是紫杉醇、多西他赛，或它们的代谢物、衍生物或类似物。
所述组合物还可含有一种或多种可药用载体、辅料或稀释剂。
根据本发明的第五方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有紫杉醇和阿苯达唑。
所述组合物可含一种或多种可药用载体、辅料或稀释剂。
根据本发明的第六方面，提供了一种用于治疗受试者的肿瘤的组合物，所述组合物含有至少一种紫杉烷和至少一种式I的苯并咪唑氨基甲酸酯化合物。
所述肿瘤可为肝、卵巢、结肠直肠、肺、小细胞肺、乳腺、前列腺、胰腺、肾、胃、子宫内膜、食管、头或颈的肿瘤，腹膜癌病，白血病，淋巴瘤，肉瘤，或它们的继发转移。
肿瘤可对一种或多种抗有丝分裂药物的治疗不敏感。所述一种或多种抗有丝分裂药物可选自紫杉烷、长春花生物碱和colchicinoid。在一个实施方案中，肿瘤为对紫杉烷不敏感的肿瘤。
根据本发明的第七方面，提供了一种用于治疗受试者中对紫杉烷不敏感的肿瘤的组合物，所述组合物含有紫杉醇和阿苯达唑。
根据本发明的第八方面，提供了一种用于治疗受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向受试者给予有效量的第三、四或五方面的组合物。
根据本发明的第九方面，提供了至少一种紫杉烷和至少一种式I的苯并咪唑氨基甲酸酯化合物在用于制备治疗受试者的肿瘤的药物中的用途。
根据本发明的第十方面，提供了一种治疗受试者的肿瘤的方法，其中所述肿瘤对一种或多种抗有丝分裂药物不敏感，所述方法包括向受试者给予有效量的至少一种式I的苯并咪唑氨基甲酸酯化合物或其代谢物、衍生物或类似物
其中R1选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B’(CH2)nBR10、-C(O)-R11或-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、异硫氰基或-CN，其中R7至R13b各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基，B和B’独立地选自O、S、S(O)或SO2，n为1至4； R2选自H或取代的或未取代的烷基； R3选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、其杂原子选自O、S和/或N的一种或多种的五元或六元杂环、-SR14、-OR15、-SOR16、-SO2R17、-SCN、-C(O)-R18、-OR19、NR20COOR21，其中R15至R21各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳基烷基。
肿瘤可对紫杉烷、长春花生物碱和colchicinoid的一种或多种不敏感。所述紫杉烷可为紫杉醇。所述长春花生物碱可为长春新碱。所述colchicinoid可为秋水仙碱。在一个实施方案中，肿瘤至少对紫杉醇不敏感。
根据本发明的第十一方面，提供了至少一种式I的苯并咪唑氨基甲酸酯化合物在用于制备治疗对至少一种抗有丝分裂药物不敏感的肿瘤的药物中的用途。
在本发明上述各方面和实施方案中，所述受试者通常为人。
式I、II和III的化合物的异构体，包括立体异构体和几何异构体及其互变异构形式也均在上述各方面和实施方案的考虑范围内。
定义 在本说明书的上下文中，术语“含有”意为“主要含有，但不必单纯含有”。此外，词语“含有”的变化形式，例如“包含”和“包括”具有相同的含义。
本文所使用的术语“治疗”和“疗法”是指治疗病患或症状、预防病患或症状的形成或者以任意其他方式预防、阻止、延缓或逆转病患或疾病或其他不良症状的进程的任一和所有方法。
本文所使用的术语“有效量”在其含义范围内包括无毒但足以提供所需疗效的药剂或化合物的量。所需的确切量依受试者的不同而不同，它取决于诸如所治疗的物种、受试者的年龄和总体状况、待治疗的病患的严重程度，进行给药的具体药剂和给药方式等因素。因此不能具体指明确切的“有效量”。然而，对于任一给定病例，本领域普通技术人员仅通过常规试验即可确定合适的“有效量”。
本文所使用的术语“不敏感”是指在某种程度上用具体治疗剂难以治疗的肿瘤或其部分。因此，术语“不敏感”被用来描述被称为具有抗性例如对紫杉醇具有抗性的肿瘤。然而该术语不限于对研究的治疗剂表现出完全或者甚至是显著的抗性水平的肿瘤，而是在其范围内还包括保留有对药剂的敏感性、但与敏感肿瘤相比呈现出对药剂的反应性降低的肿瘤。
本文所使用的术语“烷基”在其含义范围内包括单价的、饱和的、直链和支链烃基。
本文所使用的术语“烯基”在其含义范围内包括单价的、至少具有一个双键的直链和支链烃基。
本文所使用的术语“芳基”在其含义范围内包括单价的、单个的、多核的、轭合的和稠合的芳香烃基。
参照以下附图，仅通过示例的方式描述本发明 图1阿苯达唑和紫杉醇在体外抑制OVCAR-3细胞增殖的细胞毒性活性。(A)单用阿苯达唑时对细胞增殖的剂量-反应抑制作用。(B)紫杉醇对增殖的剂量相关抑制作用和当细胞与0.25μM阿苯达唑共培养时该作用的增强。通过磺酰罗丹明B(sulforhodamine B)分析来测定细胞增殖。结果以对照(载体处理细胞)的百分比表示。
图2阿苯达唑和紫杉醇在体外抑制SKOV-3细胞增殖的细胞毒性活性。(A)单用阿苯达唑时对细胞增殖的剂量-反应抑制作用。(B)紫杉醇对增殖的剂量相关抑制作用和当细胞与0.25μM阿苯达唑共培养时该作用的增强。通过磺酰罗丹明B分析来测定细胞增殖。结果以对照(载体处理细胞)的百分比表示。
图3阿苯达唑和紫杉醇在体外抑制1A9细胞增殖的细胞毒性活性。(A)单用阿苯达唑时对细胞增殖的剂量-反应抑制作用。(B)单用紫杉醇时对增殖的剂量相关抑制作用。(C)不同剂量的紫杉醇和0.1μM阿苯达唑与1A9细胞共培养时的联合作用。通过磺酰罗丹明B分析来测定细胞增殖。结果以对照(载体处理细胞)的百分比表示。
图4阿苯达唑和紫杉醇在体外抑制1A9PTX22细胞增殖的细胞毒性活性。(A)单用阿苯达唑时对细胞增殖的剂量-反应抑制作用。(B)单用紫杉醇时对增殖的剂量相关抑制作用。(C)不同剂量的紫杉醇和0.1μM阿苯达唑与1A9细胞共培养时的联合作用。通过磺酰罗丹明B分析来测定细胞增殖。结果以对照(载体处理细胞)的百分比表示。
图5长春新碱(A)和秋水仙碱(B)在体外抑制1A9和1A9PTX22细胞增殖的细胞毒性活性。所示长春新碱(A)的浓度为0.1nM、0.5nM、1nM、5nM、10nM、50nM和100nM。所示秋水仙碱(B)的浓度为0.1nM、0.5nM、1nM、5nM、10nM、50nM、100nM、500nM和1000nM。通过磺酰罗丹明B分析来测定细胞增殖——通过将未处理细胞(对照)的光密度定义为100％来计算细胞成活(细胞生长)的百分比。数值以8次平行实验(每次平行实验至少重复两次)的平均值±SD表示。
具体实施例方式 剂量相关毒性和抗性是局限使用抗有丝分裂药物例如紫杉醇等对癌症患者进行治疗这一应用及其疗效的重要因素。通过增加紫杉醇的剂量来克服抗性的方法只能加剧紫杉醇毒性和发生副作用的问题，并且还可能促进发生药物抗性增强。明确需要有一种方法将紫杉醇和其他紫杉烷的肿瘤治疗的益处最大化，以使得药效增加而不需提高剂量。
如本文所述，本发明人现已发现阿苯达唑可增强紫杉醇抑制人类癌细胞增殖的作用。在对紫杉醇敏感人癌细胞和紫杉醇抗性人癌细胞中均观察到该作用。发明人还证实紫杉醇抗性肿瘤细胞对阿苯达唑高度敏感，阿苯达唑是不同的抗微管蛋白剂类别的成员。这个发现尤其意外，因为本领域技术人员可能会预计对一类抗微管蛋白剂具有抗性的细胞应该同样对另一类也具有抗性。发明人已证实这种情况并不是一定的。
因此，在临床使用情况中，在紫杉醇中加入阿苯达唑可能使得产生抗肿瘤作用所需的紫杉醇剂量减少。此外，对于紫杉醇抗性肿瘤，在存在或不存在紫杉醇治疗方案时使用阿苯达唑均可引起肿瘤的反应性，并由此产生以前无法获得的有益治疗效果。如本文所示例的，通常在紫杉醇抗性细胞系中，紫杉醇的浓度需要增加大约50倍才能出现类似于紫杉醇敏感细胞中所观察到的反应。然而，发明人在此证实，存在阿苯达唑时，该紫杉醇的浓度降低约25-50倍就可出现类似于紫杉醇敏感细胞中所观察到的反应。这也就是说，向无效剂量的紫杉醇中加入阿苯达唑可产生有益反应。
因此，本发明的一方面提供一种用于治疗受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向受试者给予有效量的至少一种紫杉烷和有效量的至少一种式I的苯并咪唑氨基甲酸酯化合物或其类似物、代谢物或衍生物
其中R1选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B’(CH2)nBR10、-C(O)-R11或-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、异硫氰基或-CN，其中R7至R13b各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基，B和B’独立地选自O、S、S(O)或SO2，n为1至4； R2选自H或取代的或未取代的烷基； R3选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、其杂原子选自O、S和/或N的一种或多种的五元或六元杂环、-SR14、-OR15、-SOR16、-SCN、-SO2R17、-C(O)-R18、-OR19、NR20COOR21，其中R15至R21各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳基烷基。
通常苯并咪唑氨基甲酸酯化合物为式II的化合物，
其中R1选自H、取代的或未取代、的直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B’(CH2)nBR10、-C(O)-R11或-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、异硫氰基或-CN，其中R7至R13b各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基，B和B’独立地选自O、S、S(O)或SO2，n为1至4； R21为H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳基烷基， 或者为式III的化合物，
其中R1选自H、取代的或未取代、的直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B’(CH2)nBR10、-C(O)-R11或-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、异硫氰基或-CN，其中R7至R13b各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基，B和B’独立地选自O、S、S(O)或SO2，n为1至4。
本领域技术人员应容易理解，可以存在上述苯并咪唑氨基甲酸酯化合物的异构体，包括立体异构体和几何异构体，并且这些异构体的用途应包括在本发明的范围内。并且，上述化合物的互变异构形式的用途也在考虑范围内。例如，取代的苯并咪唑基团可存在多种互变异构形式，包括其中R1取代基位于4至7任一位置的互变异构形式。
如本文所述，发明人还发现，对紫杉醇具有高度抗性并对长春新碱和秋水仙碱具有部分抗性的肿瘤细胞对阿苯达唑的抗增殖作用高度敏感。这一发现为对具有抗有丝分裂药物抗性或对其不敏感的肿瘤进行治疗开辟了曾经未能实现的途径，所述治疗利用了苯并咪唑氨基甲酸酯例如阿苯达唑。目前是通过增加产生抗性的药剂的剂量来对抗抗性的，而这样会增加例如毒性等副作用危险，并导致产生更强的抗性和治疗的失败。苯并咪唑氨基甲酸酯治疗对药物例如紫杉醇具有抗性的肿瘤的临床应用克服了现有技术中的固有缺陷。
因此本发明的一个方面提供了一种用于治疗受试者的肿瘤的方法，其中所述肿瘤对一种或多种抗有丝分裂药物不敏感，所述方法包括向受试者给予有效量的至少一种上文定义的式I、II或III的苯并咪唑氨基甲酸酯化合物。例如，所述肿瘤可显示出对以下一种或多种物质的完全或部分抗性紫杉烷、长春花生物碱和colchicinoid，或它们的衍生物或类似物。
阿苯达唑或其代谢物、衍生物或类似物(例如阿苯达唑亚砜或阿苯达唑砜(albendazole sulfone))是一种在本发明的方法和组合物中特别有用的苯并咪唑氨基甲酸酯。然而，本领域技术人员应容易理解，也可以使用其他苯并咪唑氨基甲酸酯。例如，其他合适的苯并咪唑氨基甲酸酯包括但不限于甲苯达唑、氟苯达唑、三氯苯达唑、oxfenbendazole、鲁苯达唑、坎苯达唑、奥苯达唑、帕苯达唑、噻苯达唑、环苯达唑、屈苯达唑、依苯达唑和芬苯达唑。
通常在使用紫杉烷的本发明方法和组合物中，紫杉烷为紫杉醇或其代谢物、衍生物或类似物，或者为多西他赛或其代谢物、衍生物或类似物。然而，本领域技术人员应容易理解，也可使用其他紫杉烷。例如，许多紫杉醇和多西他赛的衍生物现正处于实验阶段或临床试验中。本领域技术人员应理解，这些衍生物包括在本发明的方法和组合物的范围之内。
本发明还提供药物组合物，所述药物组合物含有至少一种紫杉烷和至少一种式I的苯并咪唑氨基甲酸酯化合物。通常根据本发明的方法使用这些组合物。
本领域技术人员应容易理解，根据本发明的方法，组合物的各种组分可进行同时给药或以任一顺序或在不同的时间序贯给药，从而提供所需治疗效果。当进行分别给药时，优选地将组分通过相同的给药途径进行给药，但不一定非要如此。或者，组分可以以单剂量单位形式配制在一起作为组合产品。
本发明的方法还包括，例如作为预治疗，给予一种或多种皮质类固醇和/或抗组胺药(例如苯海拉明(diphenydramine))来消除患者对紫杉烷产生不良反应的风险。类似地，本发明的方法还包括给予一种或多种增强紫杉烷和/或苯并咪唑氨基甲酸酯化合物对所治疗的肿瘤的作用的增效剂。在进行这种给药的同时还可给予紫杉烷和苯并咪唑氨基甲酸酯化合物或其中之一。例如，苯并咪唑氨基甲酸酯的合适增效剂为异喹啉例如吡喹酮。
肿瘤 本领域技术人员应容易理解，本发明的方法和组合物可应用于治疗任一肿瘤类型，所述肿瘤类型在分别用紫杉烷和苯并咪唑氨基甲酸酯时易得到治疗。例如，可通过本发明的方法和组合物治疗的肿瘤包括肝、卵巢、结肠直肠、肺、小细胞肺、乳腺、前列腺、胰腺、肾、胃、子宫内膜、食管、头或颈的肿瘤，腹膜癌病，白血病，淋巴瘤，肉瘤，或它们的继发转移。
本领域技术人员应理解本发明可特别用于治疗对紫杉烷具有抗性的肿瘤，例如对紫杉醇具有抗性的肿瘤，以及对长春花生物碱或colchicinoid治疗具有抗性的肿瘤。
组合物和给药途径 根据本发明的方法，化合物和组合物可通过任一合适途径进行全身性、区域性或局部性给药。特定的情况下采用的具体给药途径取决于多个因素，包括待治疗的肿瘤的性质、肿瘤的严重性程度和范围、待送递的具体化合物的所需剂量和该化合物的潜在副作用。
例如，在需要将合适浓度的所需化合物直接送递至待治疗的体内部位的情况下，可进行区域性给药而非全身性给药。区域性给药能向要求给药的部位送递局部浓度很高的所需化合物，因此适于达到所需治疗性或预防性效果，而避免了该化合物与体内其他器官接触，从而可能减少副作用。
举例而言，可通过任何标准途径实现本发明实施方案的给药，包括腔内、膀胱内、肌内、动脉内、静脉内、皮下、局部或口服给药。腔内给药可以是腹膜内或胸膜内给药。在具体的实施方案中，可通过静脉内输注或腹膜内给药的方式进行给药。
通常，可根据本领域普通技术人员已知的方法来制备合适的组合物，所述组合物可含有可药用稀释剂、辅料和/或赋形剂。所述稀释剂、辅料和赋形剂必须是“可接受的”，换言之，与该组合物的其它成分相容，并且不会对其接受者有害。
可药用的稀释剂的实例为脱矿质水或蒸馏水；盐水溶液；植物油例如花生油(peanut oil)、红花油、橄榄油、棉籽油、玉米油、麻油例如花生油、红花油、橄榄油、棉籽油、玉米油、麻油、花生油(arachisoil)或椰子油；硅油包括聚硅氧烷，例如聚甲基硅氧烷、聚苯基硅氧烷(phenyl polysiloxane)和聚甲基苯基硅氧烷(methylphenylpolysolpoxane)；挥发性硅酮；矿物油例如液体石蜡、软石蜡或角鲨烷；纤维素衍生物例如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙甲基纤维素；低级链烷醇例如乙醇或异丙醇；低级芳烷醇(aralkanol)；低级聚二醇或低级烷撑二醇例如聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇或丙三醇；脂肪酸酯例如棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯或油酸乙酯；聚乙烯吡咯烷酮；琼脂；角叉菜胶；西黄蓍胶或阿拉伯胶和石油凝胶。该一种或多种载体通常占组合物重量的1％-99.9％。
对于以可注射的溶液或悬液形式的给药，无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或载体可包括林格氏液(Ringer’s solution)、中链甘油三酯(MCT)、等渗盐水、磷酸盐缓冲盐溶液、乙醇和1，2丙二醇。例如，紫杉醇的常用载体或赋形剂为Cremaphor EL。通常在50％Cremaphor EL和50％乙醇中配制紫杉醇。
口服使用的合适的载体、稀释剂、赋形剂和辅料的一些实例包括花生油、液体石蜡、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄耆胶、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、明胶和卵磷脂。此外，这些口服制剂可含有合适的调味剂和着色剂。当以胶囊形式使用时，胶囊可包被有延迟崩解的化合物例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
辅料通常包括润滑药、乳化剂、增稠剂、防腐剂、杀菌剂和缓冲剂。
口服给药的固体形式可含有人和兽医药用实践中可接受的黏合剂、甜味剂、崩解剂、稀释剂、调味剂、包衣剂、防腐剂、润滑剂和/或延时物质。合适的黏合剂包括阿拉伯胶、明胶、玉米淀粉、西黄耆胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或聚乙二醇。合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿司帕坦或糖精。合适的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔胶、黄原胶、膨润土、海藻酸或琼脂。合适的稀释剂包括乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、高岭土、纤维素、碳酸钙、硅酸钙或磷酸二钙。合适的调味剂包括薄荷油、冬青油、樱桃味、橙味或红莓味调味剂。合适的包衣剂包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯的聚合物或共聚物、蜡、脂肪醇、玉米醇溶蛋白、紫胶或谷蛋白。合适的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯或亚硫酸氢钠。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石粉。合适的延时物质包括单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服给药的液体形式，除上述物质以外还可含有液体载体。合适的液体载体可包括水，油例如橄榄油、花生油(peanut oil)、麻油、葵花籽油、红花油、花生油(arachis oil)、椰子油，液体石蜡、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙三醇、脂肪醇、甘油三酯，或它们的混合物。
口服给药的悬液还可含有分散剂和/或助悬剂。合适的助悬剂包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠或乙酰基醇(acetyl alcohol)。合适的分散剂包括卵磷脂；脂肪酸例如硬脂酸的聚氧乙烯酯、聚氧乙烯山梨糖醇的单油酸酯或二油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇的硬脂酸酯或月桂酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖的单油酸酯或二油酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖的硬脂酸酯或月硅酸酯等。
口服乳剂还可含有一种或多种乳化剂。合适的乳化剂含有如上述列举的分散剂或天然树胶例如瓜尔胶、阿拉伯胶或西黄耆胶。
制备可肠胃外给药的组合物的方法，对于本领域技术人员而言是显而易见的，在例如Remington’s Pharmaceutical Science，15th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.中得到了更详细的描述，该文献通过引用的方式纳入本说明书。
组合物可含任何合适的表面活性剂例如阴离子、阳离子或非离子型表面活性剂，例如山梨坦酯或其聚氧乙烯衍生物。还可含助悬剂例如天然树胶、纤维素衍生物或无机物如silicaceous silicas和其他成分如羊毛脂。
组合物还可以脂质体的形式给药。脂质体通常来源于磷脂或其他脂质物质，它常通过分散于水性介质中的单层或多层水合液晶形成。可使用任何能形成脂质体的无毒的、生理上可接受的和可代谢的脂质。脂质体形式的组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为天然的和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法在本领域是已知的，关于该方法可具体参照Prescott，Ed.，Methodsin Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33 et seq.，其内容通过引用的方式纳入本说明书。
对任一具体受试者给予的化合物的有效剂量水平根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的肿瘤类型和肿瘤的阶段，所使用的化合物的活性，使用的组合物，患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食，给药时间，给药途径，化合物的螯合率，治疗的时间，与治疗联合使用或与之并行使用的药物以及医学中已知的其他相关因素。
本领域技术人员可通过常规实验确定用来治疗适用疾病所需的有效无毒剂量。这些通常是基于不同的病例而确定的。
对于本发明的组合物，组合物中存在的紫杉烷的浓度可至少为约1pM。组合物中的紫杉烷浓度可为约1pM至约50nM、约0.01nM至约10nM、约0.05nM至约5nM或约0.1nM至约1nM。
组合物中存在的苯并咪唑氨基甲酸酯的浓度可至少为约0.005μM。组合物中的苯并咪唑氨基甲酸酯的浓度可为约0.005μM至约10μM，约0.01μM至约1μM，约0.1μM至约0.5μM，或约0.1μM至约0.25μM。
向患者给药的组合物的有效剂量一般应在约0.01mg至约150mg/kg体重/24小时的范围内，通常为约0.1mg至约150mg/kg体重/24小时、约0.1mg至约100mg/kg体重/24小时、约0.5mg至约100mg/kg体重/24小时或约1.0mg至约100mg/kg体重/24小时。更通常地，有效剂量范围应在约5mg至约50mg/kg体重/24小时。
或者，有效剂量可最高至约5000mg/m2。有效剂量范围一般应在约10至约5000mg/m2，通常为约10至约2500mg/m2、约25至约2000mg/m2、约50至约1500mg/m2、约50至约1000mg/m2或约75至约600mg/m2。
此外，对于本领域普通技术人员显而易见的是，可通过所治疗病症的性质和程度、给药的形式、途径和部位和治疗的具体个体的特性来确定个体剂量的最佳用量和间隔。这些最佳条件还可通过常规技术确定。
对于本领域普通技术人员显而易见的是，通过常规的确定疗程的试验，本领域技术人员可确定最佳疗程，例如确定天数内每天所给组合物剂量的数目。
通过参照以下具体实施例，现将进一步更具体地描述本发明，这些具体实施例不应以任何方式解释为对本发明范围的限制。
实施例 实施例1——向人卵巢癌细胞给予紫杉醇和阿苯达唑 使用人卵巢癌细胞系OVCAR-3、SKOV-3、1A9和1A9PTX22。OVCAR-3和SKOV-3细胞获自美国典型培养物保藏中心(ATCC)，并根据ATCC说明书分别在RPMI培养基和McCoy5A培养基中培养。1A9为人卵巢癌细胞系A2780的克隆(Sackett et al.，1997)。1A9PTX22是1A9细胞的紫杉醇抗性亚克隆，它是通过在5μg/ml维拉帕米(Pgp拮抗剂)存在下，将1A9细胞暴露于5ng/ml紫杉醇从而在一步筛选中分离得到的单个克隆(Giannakakou et al，1997)。在15ng/ml紫杉醇和5μg/ml维拉帕米条件下连续培养细胞。
采用磺酰罗丹明B(SRB)比色分析，研究阿苯达唑、紫杉醇或其组合对肿瘤细胞的体外细胞毒性作用。
通过胰蛋白酶消化从指数生长期培养物收获细胞，计数，并接种于96孔板。确定每种细胞系的最佳接种密度以确保在5天分析时间内处于指数生长期。对于OVCAR-3、SKOV-3、1A9和1A9PTX22细胞，接种密度分别为每孔5000、1000、400和3500个细胞。接种于96孔组织培养板中的细胞用100μl含不同浓度的阿苯达唑、紫杉醇或两者的组合物的细胞培养基处理。阿苯达唑和紫杉醇开始是在纯乙醇中配制，随后用细胞培养基稀释，以得到所需药物浓度，且乙醇终浓度为1％。隔日更换处理培养基。处理期(5天)末，分析各孔的细胞蛋白质含量。根据Skehan et al，(1990)和Papazisis et al.(1997)描述的方法进行SRB分析，并作些微改动。吸出培养基，然后加入100μl10％的冷的三氯乙酸以固定细胞。细胞在4℃培养1小时，然后用水洗涤5次。之后用200μl溶于1％乙酸的0.4％SRB对细胞进行染色至少15分钟，随后用1％乙酸洗涤4次以除去未结合的染料。平板于室温下晾干，用100μl10mM的未经缓冲的Tris碱[三羟甲基氨基甲烷]溶解结合蛋白质的染料，然后在570nm处读取光密度(OD)。
对于本研究中使用的四种细胞系中的每一种，最初通过将细胞与各种浓度的阿苯达唑或紫杉醇一起培养5天，来测定每种细胞系的敏感性。在处理期结束时进行SRB分析，以测定细胞对药物处理的反应。
来自OVCAR-3细胞的数据示于图1，其中对各剂量的阿苯达唑的反应示于图1A，对单用紫杉醇或紫杉醇与阿苯达唑(0.25μM)联用的各种剂量的反应示于图1B。从图1B可见，向含有紫杉醇的培养基中加入0.25μM的阿苯达唑，导致了细胞增殖的完全停止。
SKOV-3细胞(图2A和2B)对阿苯达唑、紫杉醇或其组合的反应方式类似。紫杉醇对细胞增殖的剂量-反应性抑制作用在与阿苯达唑共培养后得到显著增强。单用0.01nM紫杉醇处理这些细胞产生了14.5％的细胞增殖抑制作用，单用0.25μM阿苯达唑产生48.4％的减少。用紫杉醇(0.01nM)和阿苯达唑(0.25μM)共培养后，细胞增殖有69.4％的降低(与单用紫杉醇相比，p＜0.001)。
对于1A9细胞这种抑制作用更强(图3)，其中单用0.1μM的低浓度阿苯达唑处理(图3A)或者单用0.1nm的紫杉醇处理(图3B)，分别产生11.8％和21.8％的抑制作用。将该浓度的这两种药物与细胞共培养则产生了87.7％的抑制增殖作用(p＜0.001)(图3C)。
用各种浓度的阿苯达唑处理1A9的紫杉醇抗性亚系1A9PTX22，一方面揭示了这些细胞对阿苯达唑特别敏感(图4A)，另一方面证实了细胞对紫杉醇具有抗性的特性(图4B)。从这些结果可见，与亲代细胞系(1A9)相比，紫杉醇抗性亚系1A9PTX22对阿苯达唑甚至更敏感。向含不同浓度紫杉醇的培养基加入低浓度(0.1μM)的阿苯达唑对细胞增殖具有显著性影响(图4C)。单独加入1.0nM或5.0nM紫杉醇时细胞增殖不受影响，但以同一紫杉醇浓度与阿苯达唑(0.1μM)共培养时则导致了79.1％的细胞增殖抑制作用(1.0nM紫杉醇时)和99.1％的细胞增殖抑制作用(5.0nM紫杉醇时)。单用0.1μM阿苯达唑处理时对这些细胞增殖的抑制作用为53％。
实施例2——紫杉醇抗性细胞系的交叉抗性 紫杉烷例如紫杉醇，是一类靶向微管蛋白的抗有丝分裂药物。另一类被充分表征的微管结合药物为长春花生物碱，例如长春新碱、长春碱和长春瑞滨。长春花生物碱可通过阻止微管的正常聚合来干扰细胞正确形成有丝分裂纺锤体的能力。它们在对白血病、淋巴瘤、小细胞肺癌和其他恶性肿瘤的治疗中非常重要。第三类抗微管蛋白药物例如秋水仙碱，包括一类结构多样的小分子，这些分子通过这样一个事实相互关联，即它们均与微管蛋白上的已知为秋水仙碱位点的共同位点结合，并阻止微管正常聚合。
如以上实施例1所述，本发明人已表明，与紫杉醇敏感性亲代系1A9相比，紫杉醇抗性细胞系1A9PTX22显示出对阿苯达唑的抗增殖作用的敏感性增强。为了研究1A9PTX22细胞的特性，发明人进一步研究了这些细胞对其他两类抗有丝分裂药物的代表即长春新碱和秋水仙碱的敏感性水平。
将1A9和1A9PTX22细胞接种于96孔组织培养板中，用100μl含有各种浓度的长春新碱和秋水仙碱的细胞培养基处理72小时，如上所述进行SRB分析。参照紫杉醇(见实施例1)，起初用纯乙醇配制长春新碱和秋水仙碱，然后用细胞培养基稀释以得到所需的药物浓度，且乙醇终浓度为1％。结果如图5A(长春新碱)和5B(秋水仙碱)所示。与亲代细胞系1A9相比，1A9PTX22细胞对长春新碱和秋水仙碱的敏感程度均显著降低。1A9PTX22的部分抗性在长春新碱浓度为5nM及5nM以上时，以及在秋水仙碱浓度为100nM及100nM以上时较明显(p＜0.001)。
实施例3——用于治疗的组合物 根据在此提供的本发明的最佳实施方式，下文将概述具体优选的组合物。以下内容应仅解释为组合物的示例性实例而不应是以任何方式对本发明范围的限制。
实施例3(A)——用于肠胃外给药的组合物 可在10ml至2L0.1-10％羧甲基纤维素中配制含0.05mg至5g阿苯达唑和0.05mg至5g紫杉醇的肠胃外注射组合物。
类似地，静脉内输注组合物可含250ml无菌林格氏液和0.05mg至5g阿苯达唑和0.05mg至5g紫杉醇。
实施例3(B)——用于口服给药的组合物 通过将粉末形式的500mg阿苯达唑、500mg紫杉醇、100mg乳糖、35mg滑石粉和10mg硬脂酸镁装入标准的两部分硬明胶胶囊中可制备合适药剂的胶囊形式组合物。
参考文献
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Skehan，P.，Storeng，R.，Scudiero，D.，Monks，A.，McMahon，J.，Vistica，D.，Warren，J.T.，Bokesch，H.，Kenney，S.，and Boyd，M.R.New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drugscreening.Journal of the National Cancer Institute，821107-1112，1990.
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权利要求
1.一种用于治疗受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的至少一种紫杉烷和有效量的至少一种式I的苯并咪唑氨基甲酸酯化合物或其代谢物、衍生物或类似物
其中R1选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B’(CH2)nBR10、-C(O)-R11或-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、异硫氰基或-CN，其中R7至R13b各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基，B和B’独立地选自O、S、S(O)或SO2，n为1至4；
R2选自H或取代的或未取代的烷基；
R3选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、其杂原子选自O、S和/或N的一种或多种的五元或六元杂环、-SR14、-OR15、-SOR16、-SO2R17、-SCN、-C(O)-R18、-OR19、NR20COOR21，其中R15至R21各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳基烷基。
2.权利要求1的方法，其中R1的取代发生在5位或6位。
3.权利要求1或2的方法，其中所述苯并咪唑氨基甲酸酯化合物为式II的化合物
其中R1选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B’(CH2)nBR10、-C(O)-R11或-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、异硫氰基或-CN，其中R7至R13b各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基，B和B’独立地选自O、S、S(O)或SO2，n为1至4；
R21为H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳基烷基。
4.权利要求1-3的任一项的方法，其中所述苯并咪唑氨基甲酸酯化合物为式III的化合物
其中R1选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B’(CH2)nBR10、-C(O)-R11或-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、异硫氰基或-CN，其中R7至R13b各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基，B和B’独立地选自O、S、S(O)或SO2，n为1至4。
5.权利要求1-4的任一项的方法，其中，所述苯并咪唑氨基甲酸酯化合物选自阿苯达唑、阿苯达唑亚砜、甲苯达唑、氟苯达唑、三氯苯达唑、oxfenbendazole、鲁苯达唑、坎苯达唑、奥苯达唑、帕苯达唑、噻苯达唑、环苯达唑、屈苯达唑、依苯达唑和芬苯达唑。
6.权利要求5的方法，其中所述苯并咪唑氨基甲酸酯化合物为阿苯达唑或其代谢物、衍生物或类似物。
7.权利要求1-6的任一项的方法，其中所述紫杉烷为紫杉醇、多西他赛，或它们的代谢物、衍生物或类似物。
8.权利要求1-7的任一项的方法，其中所述肿瘤为肝、卵巢、结肠直肠、肺、小细胞肺、乳腺、前列腺、胰腺、肾、胃、子宫内膜、食管、头或颈的肿瘤，腹膜癌病，白血病，淋巴瘤，肉瘤，或它们的继发转移。
9.权利要求1-8的任一项的方法，其中所述肿瘤对一种或多种抗有丝分裂药物的治疗不敏感。
10.权利要求9的方法，其中所述一种或多种抗有丝分裂药物选自紫杉烷、长春花生物碱和colchicinoid。
11.权利要求9或10的方法，其中所述肿瘤为对紫杉烷不敏感的肿瘤。
12.权利要求1-11的任一项的方法，其中所述紫杉烷和苯并咪唑氨基甲酸酯化合物为同时给药。
13.权利要求1-12的任一项的方法，其中所述紫杉烷和苯并咪唑氨基甲酸酯化合物为序贯给药。
14.权利要求1-13的任一项的方法，其中所述紫杉烷和苯并咪唑氨基甲酸酯化合物为全身性给药。
15.一种治疗受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的紫杉醇和有效量的阿苯达唑。
16.一种治疗受试者中对紫杉烷不敏感的肿瘤的方法，所述方法包括全身性地向所述受试者给予紫杉醇和有效量的阿苯达唑。
17.权利要求16的方法，其中所述紫杉醇的给药量是在将其单独给药时对治疗所述肿瘤无效的量。
18.一种药物组合物，所述药物组合物含有至少一种紫杉烷和至少一种式I的苯并咪唑氨基甲酸酯化合物或其代谢物、衍生物或类似物
其中R1选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B’(CH2)nBR10、-C(O)-R11或-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOO13b、异硫氰基或-CN，其中R7至R13b各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基，B和B’独立地选自O、S、S(O)或SO2，n为1至4；
R2选自H或取代的或未取代的烷基；
R3选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、其杂原子选自O、S和/或N的一种或多种的五元或六元杂环、-SR14、-OR15、-SOR16、-SO2R17、-SCN、-C(O)-R18、-OR19、NR20COOR21，其中R15至R21各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳基烷基。
19.权利要求18的组合物，其中R1的取代发生在5位或6位。
20.权利要求18或19的组合物，其中所述苯并咪唑氨基甲酸酯化合物为式II的化合物
其中R1选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B’(CH2)nBR10、-C(O)-R11或-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、异硫氰基或-CN，其中R7至R13b各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基，B和B’独立地选自O、S、S(O)或SO2，n为1至4；
R21为H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳基烷基。
21.权利要求18-20的任一项的组合物，其中所述苯并咪唑氨基甲酸酯化合物为式III的化合物
其中R1选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B’(CH2)nBR10、-C(O)-R11或-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、异硫氰基或-CN，其中R7至R13b各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基，B和B’独立地选自O、S、S(O)或SO2，n为1至4。
22.权利要求18-21的任一项的组合物，其中所述苯并咪唑氨基甲酸酯化合物选自阿苯达唑、阿苯达唑亚砜、甲苯达唑、氟苯达唑、三氯苯达唑、oxfenbendazole、鲁苯达唑、坎苯达唑、奥苯达唑、帕苯达唑、噻苯达唑、环苯达唑、屈苯达唑、依苯达唑和芬苯达唑。
23.权利要求22的组合物，其中所述苯并咪唑氨基甲酸酯化合物为阿苯达唑或其代谢物、衍生物或类似物。
24.权利要求18-23的任一项的组合物，其中所述紫杉烷为紫杉醇、多西他赛，或它们的代谢物、衍生物或类似物。
25.一种药物组合物，所述药物组合物含有紫杉醇和阿苯达唑。
26.权利要求18-25的任一项的组合物，还含有一种或多种可药用载体、辅料或稀释剂。
27.一种用于治疗受试者的肿瘤的组合物，所述组合物含有至少一种紫杉烷和至少一种式I的苯并咪唑氨基甲酸酯化合物。
28.权利要求27的组合物，其中所述苯并咪唑氨基甲酸酯化合物为阿苯达唑或其代谢物、衍生物或类似物。
29.权利要求27或28的组合物，其中所述紫杉烷为紫杉醇、多西他赛，或它们的代谢物、衍生物或类似物。
30.权利要求27-29的任一项的组合物，其中所述肿瘤为肝、卵巢、结肠直肠、肺、小细胞肺、乳腺、前列腺、胰腺、肾、胃、子宫内膜、食管、头或颈的肿瘤，腹膜癌病，白血病，淋巴瘤，肉瘤，或它们的继发转移。
31.权利要求27-30的任一项的组合物，其中所述肿瘤对一种或多种抗有丝分裂药物的治疗不敏感。
32.权利要求31的组合物，其中所述一种或多种抗有丝分裂药物选自紫杉烷、长春花生物碱和秋水仙碱。
33.权利要求31或32的组合物，其中所述肿瘤为对紫杉烷不敏感的肿瘤。
34.一种用于治疗受试者中对紫杉烷不敏感的肿瘤的组合物，所述组合物含有紫杉醇和阿苯达唑。
35.一种用于治疗受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的权利要求18-34的任一项的组合物。
36.至少一种紫杉烷和至少一种式I的苯并咪唑氨基甲酸酯化合物在用于制备治疗受试者的肿瘤的药物中的用途。
37.一种治疗受试者的肿瘤的方法，其中所述肿瘤对一种或多种抗有丝分裂药物不敏感，所述方法包括向所述受试者给予有效量的至少一种式I的苯并咪唑氨基甲酸酯化合物或其代谢物、衍生物或类似物
其中R1选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B’(CH2)nBR10、-C(O)-R11或-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、异硫氰基或-CN，其中R7至R13b各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基，B和B’独立地选自O、S、S(O)或SO2，n为1至4；
R2选自H或取代的或未取代的烷基；
R3选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、其杂原子选自O、S和/或N的一种或多种的五元或六元杂环、-SR14、-OR15、-SOR16、-SO2R17、-SCN、-C(O)-R18、-OR19、NR20COOR21，其中R15至R21各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳基烷基。
38.权利要求37的方法，其中R1的取代发生在5位或6位。
39.权利要求37或38的方法，其中所述苯并咪唑氨基甲酸酯化合物为式II的化合物
其中R1选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B’(CH2)nBR10、-C(O)-R11或-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、异硫氰基或-CN，其中R7至R13b各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基，B和B’独立地选自O、S、S(O)或SO2，n为1至4；
R21为H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳基烷基。
40.权利要求37-39的任一项的方法，其中所述苯并咪唑氨基甲酸酯化合物为式III的化合物
其中R1选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、-SR7、-SOR8、-SO2R9、-SCN、B’(CH2)nBR10、-C(O)-R11或-OR12、COOR13、-NO2、NR13aCOOR13b、异硫氰基或-CN，其中R7至R13b各自独立地选自H、取代的或未取代的、直链或支链的烷基、烯基、烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基，B和B’独立地选自O、S、S(O)或SO2，n为1至4。
41.权利要求37-40的任一项的方法，其中所述苯并咪唑氨基甲酸酯化合物选自阿苯达唑、阿苯达唑亚砜、甲苯达唑、氟苯达唑、三氯苯达唑、oxfenbendazole、鲁苯达唑、坎苯达唑、奥苯达唑、帕苯达唑、噻苯达唑、环苯达唑、屈苯达唑、依苯达唑和芬苯达唑。
42.权利要求41的方法，其中所述苯并咪唑氨基甲酸酯化合物为阿苯达唑或其代谢物、衍生物或类似物。
43.权利要求37-42的任一项的方法，其中所述肿瘤对紫杉烷、长春花生物碱和colchicinoid的一种或多种不敏感。
44.权利要求43的方法，其中所述肿瘤对紫杉醇不敏感。
45.权利要求43的方法，其中所述肿瘤对长春新碱不敏感。
46.权利要求43的方法，其中所述肿瘤对秋水仙碱不敏感。
47.权利要求37-46的任一项的方法，其中所述肿瘤为肝、卵巢、结肠直肠、肺、小细胞肺、乳腺、前列腺、胰腺、肾、胃、子宫内膜、食管、头或颈的肿瘤，腹膜癌病，白血病，淋巴瘤，肉瘤，或它们的继发转移。
48.至少一种式I的苯并咪唑氨基甲酸酯化合物在用于制备治疗对至少一种抗有丝分裂药物不敏感的肿瘤的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了治疗肿瘤的方法，包括给予有效量的至少一种紫杉烷和有效量的至少一种式(I)的苯并咪唑氨基甲酸酯化合物。本发明还提供了一种肿瘤治疗方法，所述肿瘤对一种或多种抗有丝分裂药物不敏感，所述方法包括给予有效量的至少一种式(I)的苯并咪唑氨基甲酸酯化合物。还提供了用于实施本发明方法的组合物。
文档编号A61K31/4164GK101111248SQ200580047446
公开日2008年1月23日 申请日期2005年12月6日 优先权日2004年12月6日
发明者D·L·莫里斯, M·H·波霍艾米 申请人:新南部创新有限公司